Применение Кокарнита у пациенток с ишемической болезнью плаценты в послеродовом периоде | Доброхотова Ю.Э., Джохадзе Л.С.

Актуальность

Ишемическая болезнь плаценты часто является причиной преждевременного родоразрешения, что делает ее актуальной медико-биологической проблемой, имеющей тенденцию повторяться в последующих беременностях. Ишемическая болезнь плаценты включает в себя такие нозологические единицы, как преэклампсия, задержка роста плода (ЗРП) и отслойка плаценты [1, 2]. Несмотря на то, что эти осложнения беременности имеют различные фенотипические проявления, они схожи по этиологии, факторам риска, а в их основе лежат единые патофизиологические механизмы.

Точная патофизиология плацентарно опосредованных осложнений беременности остается неизвестной, вероятно, неадекватное ремоделирование спиральных артерий на ранних сроках беременности, приводящее к патологической плацентации и ишемии плаценты, лежит в основе развития материнских и перинатальных осложнений, наблюдающихся во второй половине беременности [3]. Генерализованный вазоспазм, нарушение ангиогенеза и микроциркуляции, патологическая коагуляция, увеличение провоспалительного потенциала — все это приводит к развитию эндотелиоза и является признаками ишемической болезни плаценты.

Как преэклампсия, так и ЗРП имеют тенденцию рецидивировать в следующую беременность и часто сочетаются, увеличивая риски материнских и перинатальных осложнений. Отслойка плаценты, ЗРП даже без артериальной гипертонии в анамнезе были связаны с развитием гипертонических расстройств и ЗРП в последующих беременностях [4]. Самыми частыми осложнениями считаются преждевременные роды, выраженное маловодие, дистресс и антенатальная гибель плода [5–7]. На сегодняшний день ишемическая болезнь плаценты рассматривается в качестве предопределяющего фактора неинфекционных неблагоприятных отдаленных осложнений как у матери, так и у ее потомства, увеличивающего риски сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа и коморбидных состояний, что в итоге сокращает продолжительность жизни [1, 3, 4].

В послеродовом периоде пациенткам с ишемической болезнью плаценты обычно проводится симптоматическая терапия, включающая антигипертензивные препараты, и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений. С целью снижения рисков осложнений при следующей беременности рекомендуется проводить тщательную прегравидарную подготовку и профилактический прием аспирина, однако клинический результат такого подхода сильно варьирует и часто бывает неэффективным [8].

Для повышения эффективности профилактических мероприятий при ишемической болезни плаценты перспективным представляется метаболическая терапия, подразумевающая непосредственное воздействие на обменные процессы на тканевом и клеточном уровнях, оптимизацию использования кислорода клетками в условиях ишемии. Для метаболической терапии применяются препараты, действующие на внутриклеточный метаболизм и обладающие цитопротективными свойствами. Антиоксидантный эффект, свойственный большинству представителей этого класса, позволяет уменьшить образование в крови и тканях активных форм кислорода и перекисных радикалов, предотвратить повреждение клеточных структур. Одним из лекарственных средств высокой метаболической активности является Кокарнит^®, который активизирует процессы окисления глюкозы, а также оказывает регулирующее влияние на процессы окисления жирных кислот.

В последние годы опубликованы результаты нескольких исследований, посвященных применению препарата Кокарнит^® в комплексной терапии диабетической полинейропатии, артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца, глазного ишемического синдрома, хронической фетоплацентарной недостаточности. Эти исследования продемонстрировали положительные метаболические эффекты, цитокинмодулирующую способность препарата Кокарнит^® и его эффективность в активации противовоспалительных агентов, улучшении тканевого дыхания и микроциркуляции ишемизированных органов и тканей, улучшении плацентарного кровотока и трофической функции плаценты, а также достоверное антиастеническое действие [9–21].

Кокарнит^® — это лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения («Уорлд Медицин Илач Сан. Ве Тидж. А.Ш.», Турция), представляет собой рационально подобранный комплекс метаболических веществ и витаминов, благодаря чему препарат оказывает комплексное системное воздействие [9–21]¹.

В состав препарата входят:

1. Трифосаденин (производное аденозина). После парентерального введения трифосаденина динатрия тригидрат проникает в клетки органов, где расщепляется на аденозин и неорганический фосфат с высвобождением энергии. В дальнейшем продукты распада включаются в ресинтез аденозинтрифосфата (АТФ). Основными фармакологическими эффектами АТФ являются стимуляция метаболических процессов, улучшение энергообеспечения тканей, расслабление гладкой мускулатуры, улучшение проведения нервных импульсов, вазодилатации в ишемизированных участках ткани, гипотензивное и антиаритмическое действие. Под влиянием АТФ происходит снижение артериального давления, расслабление гладкой мускулатуры, усиление коронарного и мозгового кровообращения. АТФ участвует в передаче нервного возбуждения в адренергических и холинергических синапсах, улучшает проведение нервных импульсов, облегчает проведение возбуждения в вегетативных узлах.

2. Кокарбоксилаза — кофермент, образующийся в организме из поступающего извне тиамина (витамин В₁), который опосредованно способствует синтезу нуклеиновых кислот, белков и липидов. Снижает в организме концентрацию молочной и пировиноградной кислот, способствует усвоению глюкозы и улучшению трофики нервной ткани вследствие улучшения ее энергетического баланса. Участвует в переносе кислорода и стимулирует энергетические процессы за счет увеличения его накопления. Модулирует передачу нервного импульса, регулирует перенос натрия через нейрональную мембрану.

3. Цианокобаламин (витамин В₁₂), который является регулятором реакций образования карнитина из метионина, предотвращает накопление недоокисленных жирных кислот, обеспечивая, таким образом, уменьшение удельного веса процессов β-окисления жирных кислот в условиях гипоксии. Кроме того, цианокобаламин активирует процессы нормобластного кроветворения в костном мозге, повышает способность тканей к регенерации, предупреждает гемолиз эритроцитов, участвует в метаболизме гомоцистеина, пиримидиновых и пуриновых оснований, в углеводном, липидном и аминокислотном обмене, кроветворении, биосинтезе ацетилхолина, а также в миелинизации нервных волокон.

4. Никотинамид (одна из форм витамина РР — никотиновой кислоты), который участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, улучшает углеводный и азотистый обмен, регулирует тканевое дыхание, участвует в обмене липидов, является жизненно важным для синтеза половых гормонов (эстрогенов, прогестерона, тестостерона), а также гормонов, вырабатываемых корой надпочечников (кортизон), щитовидной железой (тироксин), и инсулина. Никотинамид восстанавливает трофику нервной и других ишемизированных тканей, обладая сосудорасширяющим действием на уровне мелких сосудов и капилляров, но в отличие от никотиновой кислоты не оказывает выраженного сосудорасширяющего действия, по-этому при его применении не возникает покраснения кожных покровов и чувства прилива к голове. Никотинамид оказывает мягкое седативное действие, применяется при лечении эмоциональных и нервно-психических расстройств, таких как тревожность, депрессия, снижение внимания.

Учитывая вышесказанное, нами проведена оценка эффективности применения препарата Кокарнит^® в составе комплексной терапии в позднем послеродовом периоде у пациенток с ишемической болезнью плаценты.

Собственный опыт применения препарата Кокарнит®

Исследование проводилось на базе Перинатального центра ГБУЗ «ГКБ № 24 ДЗМ» с 2020 по 2021 г. Было обследовано 26 беременных с ишемической болезнью плаценты с антенатальной или интранатальной гибелью плода в сроках 26–32 нед. гестации. Пациентки подписали информированное согласие, препарат Кокарнит^® назначался по решению консилиума.

Методом простой рандомизации беременные были распределены в 2 группы: 1-ю группу составили 14 (53,8%) родильниц, в позднем послеродовом периоде получавших стандартную комплексную терапию, включающую Кокарнит^®; 2-ю группу составили 12 (46,2%) родильниц, получавших только стандартную комплексную терапию в течение 42 дней послеродового периода.

Кокарнит^® применялся в 1-й группе пациенток после подписания ими информированного согласия по следующей схеме: по 1 ампуле, начиная с 5-го дня послеродового периода, в ягодичную мышцу по 2 инъекции в неделю с общим курсом 10 инъекций.

Критериями включения в исследование были: диагностированная ишемическая болезнь плаценты (пре-эклампсия, ЗРП, отслойка плаценты) с антенатальной или интранатальной гибелью плода.

У всех родильниц была подавлена лактация с применением бромокриптина или каберголина. Всем пациенткам было рекомендовано обследование по окончании послеродового периода, включающее диагностику антифосфолипидного синдрома, в случае артериальной гипертензии было проведено суточное мониторирование артериального давления и консультация кардиолога, женщинам с нарушением углеводного обмена был проведен пер-оральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) и консультация эндокринолога.

Все пациентки, включенные в исследование, консультированы перинатальным психологом и прошли курс психологической реабилитации. Всем родильницам была рекомендована нормализация индекса массы тела, коррекция дефицита витамина D и железа, контроль артериального давления, антигипертензивная терапия и профилактика венозных тромбоэмболических осложнений по показаниям, дообследование по окончании послеродового периода.

Было проведено гистологическое исследование плацент от 26 родильниц, патологоанатомическое вскрытие плодов, проанализировано течение беременности, родов и послеродового периода.

Психологический статус пациенток оценивали с помощью шкалы (опросника) депрессии Бека, выраженность астении — по шкале MFI-20.

Обработку данных осуществляли с применением современных пакетов прикладных программ математико-статистического анализа Statistica 10. Характер распределения количественных признаков оценивали по критерию Колмогорова — Смирнова. Если показатель имел нормальное распределение, то данные представляли в виде средней арифметической (М) и ее стандартного отклонения (Sd). Проводили расчет показателей структуры (в процентах). Определение значимости различий между категориальными переменными проводили с помощью критерия χ², для малых групп — χ² с поправкой Йейтса, точного критерия Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Характеристики пациенток

Пациентки обеих групп, включенных в исследование, были сопоставимы по возрасту, социальному положению, соматическому и гинекологическому статусу, а также по акушерскому анамнезу.

Возраст пациенток обеих групп достоверно не отличался и в среднем составил в 1-й группе 28,24±1,08 года (от 20 до 36 лет) и во 2-й группе — 27,53±1,22 года (от 20 до 35 лет). Социальный статус достоверно не отличался. Большинство обследуемых вели малоподвижный образ жизни.

В обследованных группах большинство пациенток не имели вредных привычек (курение). В основной группе курили 4 (28%) пациентки, а в группе сравнения — 3 (25%). Достоверных отличий выявлено не было.

При анализе наследственных заболеваний гипертоническая болезнь у близких родственников одинаково часто встречалась в 1-й и во 2-й группе: у 6 (42,8%) и 5 (41,6%) пациенток соответственно. Отягощенный анамнез по сахарному диабету регистрировался у 4 (28,5%) пациенток 1-й группы и 4 (33,3%) пациенток 2-й группы.

Из 26 обследованных у 18 (69,2%) была выявлена экстрагенитальная патология: до наступления беременности у 8 (30,7%) пациенток диагностирована гипертоническая болезнь, у 16 (61,5%) — ожирение 1-й и 2-й степени, у 5 (19,2%) — хронический пиелонефрит, у 5 (19,2%) — хронический цистит, у 2 (7,7%) — мочекаменная болезнь, у 6 (23%) — гипотиреоз, а у 3 (11,5%) — железодефицитная анемия 1-й степени. Существенных отличий в распространенности экстрагенитальной патологии среди пациенток обеих групп выявлено не было. Сахарного диабета, диагностированного до беременности, антифосфолипидного синдрома, системной красной волчанки у пациенток обследованных групп не выявлено.

В большинстве своем пациентки обследованных групп были первородящими: в 1-й группе таких было 11 (78,5%), во 2-й — 10 (83,3%). При этом данная беременность была первой у 8 (57,1%) пациенток 1-й группы и 7 (58,3%) пациенток 2-й группы.

При сравнении исходов предыдущих беременностей выявлено, что частота самопроизвольных выкидышей, неразвивающихся беременностей, фармакологических абортов достоверно не отличалась у обследуемых пациенток. По 2 пациентки в обеих группах имели в анамнезе своевременные роды. Преждевременные роды в анамнезе в 34 нед. с экстренным родоразрешением путем операции кесарево сечение по поводу дистресса плода были у 1 пациентки 2-й группы. Мертворождения, преэклампсии, ЗРП и отслойки плаценты в анамнезе не было ни у одной пациентки, включенной в исследование.

Все пациентки обеих групп встали на учет в женскую консультацию до 12 нед. беременности и были обследованы в рамках действующих протоколов. Комбинированный скрининг I триместра проведен 25 пациенткам (1 пациентка 2-й группы отказалась от проведения скрининга). Высокий риск преэклампсии и ЗРП был выявлен у 20 (78%) пациенток: у 9 в 1-й и у 11 во 2-й группе. С профилактической целью 13 пациенток с высоким риском преэклампсии и ЗРП принимали 150 мг ацетилсалициловой кислоты перед сном с 12 нед. беременности, 4 пациентки принимали 75 мг ацетилсалициловой кислоты. Остальные пациентки отказались от профилактики.

У 20 (76,9%) пациенток, включенных в исследование, развилась преэклампсия (у 8 из них преэклампсия сочеталась с ЗРП, а у 2 — с отслойкой плаценты), у 6 (23,1%) пациенток диагностирована ЗРП без преэклампсии. У 3 пациенток диагностирован HELLP-cиндром. У 9 (34,6%) женщин беременность осложнилась гестационным сахарным диабетом: 8 пациенток были на диетотерапии и лишь 1 — на инсулинотерапии, которая была отменена сразу после родоразрешения.

В обеих группах все роды были преждевременными в сроках 26–32 нед. У 22 (84,6%) пациенток диагностирована антенатальная, а у 4 (15,4%) — интранатальная гибель плода. Путем операции кесарево сечение в срочном и экстренном порядке были родоразрешены 20 (76,9%) пациенток. Показаниями к абдоминальному родоразрешению послужили тяжелая преэклампсия и отслойка плаценты. Родоразрешены естественным путем были 6 (23,1%) пациенток.

Послеродовый период у большинства родильниц протекал на фоне анемии: у 14 (53,8%) пациенток диагностирована анемия 1-й степени, у 7 (26,9%) — анемия 2-й степени. У 2 родильниц диагностирована гематометра и у 1 — серома послеоперационного шва. Достоверных отличий между 1-й и 2-й группами не выявлено.

Все пациентки с преэклампсией получали антигипертензивную, симптоматическую и магнезиальную терапию. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений проводилась всем пациенткам группы высокого риска. Пациентки с анемией получали терапию препаратами железа под контролем клинического анализа крови и сывороточного ферритина.

При гистологическом исследовании плацент от 26 родильниц плацентарно-плодовый коэффициент (ППК) был меньше нормы и существенно не различался у родильниц 1-й и 2-й групп: в среднем ППК у родильниц 1-й группы составил 0,18±0,01, у родильниц 2-й группы — 0,17±0,02. Склеротические изменения, инфаркты плаценты, признаки децидуита, патологическая незрелость и диссоциация хориональных ворсин, признаки гипоплазии плаценты одинаково часто встречались у родильниц обеих групп.

При патологоанатомическом вскрытии пороков развития у плодов не обнаружено.

Все пациентки были выписаны домой в удовлетворительном состоянии под наблюдение врача женской консультации. Длительность лечения в послеродовом периоде у беременных с преэклампсией составила 9,74±0,46 койко-дня, а у пациенток с изолированной ЗРП — 4,57±0,22.

Результаты применения препарата Кокарнит® и их обсуждение

У пациенток 1-й группы, получавших Кокарнит^®, быстрее удалось достичь целевых (ниже 135 мм рт. ст. систолическое АД, ниже 85 мм рт. ст. диастолическое АД) цифр артериального давления (в среднем через 8±2 дня в 1-й группе и 14±3 дня во 2-й группе), а потребность в антигипертензивной терапии и ее длительность были ниже, чем у пациенток 2-й группы. У 3 (25%) пациенток 1-й группы по данным ПГТТ через 42 дня после родов диагностирован сахарный диабет 2 типа, в 1-й группе нарушений углеводного обмена выявлено не было. Анемия после окончания послеродового периода и проведенной антианемической терапии зарегистрирована статистически значимо реже в 1-й группе (у 2 (14,3%) пациенток), чем во 2-й (у 5 (41,6%) пациенток) (р<0,05).

Важно отметить, что в 1-й группе 12 (85,7%) пациенток отмечали улучшение общего самочувствия, в том числе психологического, что существенно чаще, чем во 2-й группе, где улучшение общего самочувствия отметили 5 (41,6%) пациенток (анализ проводился с учетом данных шкалы (опросника) депрессии Бека).

Авторы предшествующих работ на фоне лечения Кокарнитом также наблюдали улучшение эмоционального cостояния, повышение повседневной активности, улучшение качества жизни. У пациенток повышались мотивация к изменению образа жизни и приверженность выполнению медицинских рекомендаций, что способствовало существенному снижению всех показателей астении по шкале MFI-20.

Заключение

Ишемическая болезнь плаценты, особенно пре-эклампсия, — одна из самых значительных и нерешенных проблем в структуре акушерских осложнений. На протяжении многих лет преэклампсия и ЗРП являются предметом исследований многих ведущих зарубежных и отечественных ученых. До последнего времени не установлены этиология и точный патофизиологический механизм их развития. Огромное количество гипотез, касающихся механизмов развития, возможностей профилактики и лечения, лишь подтверждает отсутствие однозначного мнения и единого подхода к ведению пациенток с преэклампсией и ЗРП, и их реабилитации в послеродовом периоде.

Для научного сообщества выявление этиологических факторов и патогенетических механизмов развития ишемической болезни плаценты представляет огромный интерес, в то время как для практического акушерства наибольшую ценность имеют оптимизация ведения пациенток этой группы и снижение рисков рецидива в следующую беременность.

Применение препарата Кокарнит^®, в состав которого входят трифосаденин, кокарбоксилаза, цианокобаламин и никотинамид, у пациенток с ишемической болезнью плаценты в послеродовом периоде улучшает контроль гемодинамических показателей, нормализует углеводный обмен, в комплексе с препаратами железа способствует быстрому восстановлению уровня гемоглобина и в целом ускоряет реабилитацию пациенток данной группы, повышая вероятность благоприятного исхода будущей беременности. Следует отметить, что полученные нами предварительные результаты требуют проведения дальнейших рандомизированных сравнительных клинических исследований с большими выборками с целью получения более достоверных результатов с оценкой функции эндотелия и анализом исходов последующих беременностей.

¹Кокарнит®, лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения (Электронный ресурс). URL:https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=%D0%BA%D0%BE%D0%BA%D0%B0%D1%80%D0%BD%D0%B8%D1%82&m=TradeName (дата обращения: 17.09.2023).

Сведения об авторах:

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117513, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Джохадзе Лела Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Контактная информация: Доброхотова Юлия Эдуардовна, e-mail: pr.dobrohotova@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 20.09.2023.

Поступила после рецензирования 11.10.2023.

Принята в печать 09.11.2023.

About the authors:

Yulia E. Dobrokhotova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7830-2290.

Lela S. Dzhokhadze — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5389-7817.

Contact information: Yulia E. Dobrokhotova, e-mail: pr.dobrohotova@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 20.09.2023.

Revised 11.10.2023.

Accepted 09.11.2023.