Полиморфизм генов MTHFR, GP1BA, FGA при тромбоэмболии легочной артерии | Крючкова Н.М., Федорова Т.Е., Чернова А.А., Никулина С.Ю.

Введение

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — 3-я по распространенности после ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта сердечно-сосудистая патология, которая является причиной смерти огромного числа как стационарных, так и амбулаторных пациентов. ВТЭ реализуется в двух основных патологиях: тромбозе глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1]. В популяции ТГВ регистрируется у 160, ТЭЛА — у 60 человек на 100 000 населения еже-
годно [2, 3]. В развитии ВТЭ играют роль как генетические факторы, так и приобретенные (второе подтверждается увеличением числа случаев ВТЭ с увеличением возраста пациентов). Генетическая предрасположенность обусловлена полиморфизмами генов, которые путем синтеза белковых структур реализуют свои эффекты через систему гемостаза. Даже небольшие изменения в генной структуре ведут к формированию измененного белка, будь это фермент или составная часть рецептора на мембране тромбоцита, который может повлиять на гемостаз. Наследственные патологии гемостаза называют тромбофилией. По определению З.С. Баркагана и А.П. Момот тромбофилия — это нарушение гемостаза и реологии крови с последующим развитием венозных и артериальных тромбозов, ведущих к ишемизации органов и тканей [4].

Проведено огромное количество исследований генетической детерминированности ТЭЛА, исследованы различные полиморфизмы генов. Наиболее изучены полиморфизмы гена фактора Лейдена (V), гена протромбина (II)
и множество других, но до сих пор остаются неясности в вопросах генетической природы ТЭЛА. Проанализировав данные мировой литературы, мы выяснили, что нет достаточных сведений о таких полиморфизмах, как: -5Т/С гена гликопротеина Ib альфа (GP1BA), Thr312Ala — гена α-фибриногена (FGA) и 677С/T — гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), что и явилось предметом нашего научного интереса.

Полиморфизм -5Т/С гена GP1BA

Ген GP1BA расположен на коротком плече 17-й хромосомы, локус 13.2. Он кодирует гликопротеин Ib альфа, который находится на поверхности мембраны тромбоцита и выполняет роль рецептора фактора Виллебранда. Главная часть рецептора является гетеродимером, состоящим из двух цепочек полипептида: альфа- и бета-цепи, которые связаны дисульфидными связями [5]. Гликопротеин Ib альфа с фактором Виллебранда инициируют прикрепление тромбоцитов к поврежденному участку сосудистой стенки, а также вызывают внутриклеточный каскад реакций, который приводит к скоплению тромбоцитов и формированию тромба [6]. Полиморфизм -5Т/C гена GP1BA был изучен во взаимосвязи с различными сосудистыми заболеваниями.

Так, H. Douglas et al. в 2002 г. изучали роль данного полиморфизма при коронарном тромбозе и развитии инфаркта миокарда (ИМ). Исследование проведено с участием 256 пациентов в возрасте от 33 до 80 лет. По результатам исследования выявлено, что генотип ТТ может быть значимым фактором риска развития ИМ, в то время как гетерозиготный генотип ТС, наоборот, обладает протективным действием в отношении развития ИМ [7].

В исследовании R.I. Baker et al. изучалась роль данного полиморфизма в отношении развития первого эпизода ишемического инсульта. Обнаружено, что полиморфизм -5Т/C встречался чаще в группе больных с инсультом (32,2%), чем в контрольной группе (22,8%); на основании этого исследователи пришли к заключению, что полиморфизм -5Т/C является независимым фактором риска возникновения первого эпизода ишемического инсульта [8].

В 2009 г. A. Soylu et al. провели исследование по изучению роли полиморфизма -5Т/C в развитии массивной и сегментарной ТЭЛА. В исследовании приняли участие 42 пациента с массивной (одна группа) и сегментарной (другая группа) ТЭЛА. У каждого пациента определено наличие или отсутствие -5Т/C. По результатам исследования установлено, что большинство пациентов с полиморфизмом -5Т/C относились к группе с массивной ТЭЛА [9].

Таким образом, данный полиморфизм не только предрасполагает к сосудистым событиям, но и является предиктором более тяжелого течения заболевания.

Полиморфизм Thr312Ala гена FGA

Ген FGA расположен на длинном плече 4-й хромосомы, локус 31.3. Фибриноген — это растворимый предшественник фибрина, плазменный гликопротеин, синтезируемый в печени. Его молекула является димером, каждая субъединица которого состоит из трех типов полипептидных цепей: альфа (FGA), бета (FGB) и гамма (FGG). Тромбин служит причиной ограниченного расщепления белка молекулы фибриногена, он способствует последовательному отщеплению фибринопептидов А и B от альфа- и бета-цепей, превращая фибриноген тем самым в фибрин-мономер, который, полимеризуясь, составляет основу фибринового тромба [10].

Ранее был обнаружен полиморфизм гена FGA, при котором происходит замена аминокислоты тимина на аминокислоту аланин в положении 312 (Thr312Ala) [11]. Участок гена, в котором расположен данный полиморфизм, кодирует часть фибриногена, ответственную за взаимодействие с фактором XIIIа свертывания, также в этой части белка расположен центр взаимодействия α2-антиплазмина и фибрина [12]. Это приводит к локализации α2-антиплазмина в сгустке фибрина и помогает защитить фибриновый сгусток от распада под действием плазмина [13]. Помимо этого, участок фибриногена, охватывающего α-фибриноген, улучшает активацию фактора XIII путем снижения концентрации Ca²⁺, необходимого для разобщения субъ-единиц A и B фактора XIII свертывания [14]. Таким образом, полиморфизм Thr312Ala может влиять на прочность сгустка и его эластичность путем вмешательства в XIIIa-зависимые процессы перекрестных связей.

А.М. Carter et al. в своем исследовании изучали влияние полиморфизма Thr312Ala гена FGA на смертность от инсульта у лиц с синусовым ритмом и наличием фибрилляции предсердий. Также была рассмотрена взаимосвязь между видами инсульта. В исследование были включены пациенты с ишемическим инсультом и здоровые добровольцы. Не было выявлено достоверного различия в распределении генотипа у здоровых людей и больных, перенесших ишемический инсульт, как и корреляции между видами инсульта и наличием полиморфизма. Но показана связь между генотипом пациентов, перенесших инсульт, и сердечным ритмом: частота встречаемости полиморфизма достоверно выше у пациентов с фибрилляцией предсердий в сравнении с таковой у пациентов с синусовым ритмом. Таким образом, наличие полиморфизма Thr312Ala может приводить к повышенному риску эмболизации расположенным в предсердии сгустком [15].

Целью другого исследования А.М. Carter et al. было выявление связи между наличием полиморфизма Thr312Ala, ТГВ и ТЭЛА. В исследовании участвовали 122 пациента с ТГВ, 99 пациентов с ТЭЛА и 254 здоровых добровольца (контрольная группа). По результатам исследования наблюдалось следующее распределение генотипа в группах: у пациентов с ТЭЛА — TT 49%, TA 36%, AA 15%, с ТГВ —
TT 50%, TA 42%, AA 8%, что достоверно отличалось от данных контрольной группы: TT 60%, TA 34%, AA 6%. Эти результаты поддерживают гипотезу о том, что полиморфизм Thr312Ala изменяет XIII-зависимое перекрестное сшивание, делая сформированный сгусток фибрина более восприимчивым к дефрагментации, а значит, эмболизации [16].

В другом исследовании выявлен повышенный риск ВТЭ у пациентов с полиморфизмом Thr312Ala и генотипом AA в сравнении с пациентами, имеющими генотип TT. Эти результаты предполагают, что альфа-фибриноген Thr312Ala вовлечен в патогенез ВТЭ [17].

Полиморфизм 677С/T гена MTHFR

Ген, кодирующий MTHFR, расположен на коротком плече 1-й хромосомы, локус 36.22. MTHFR катализирует превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилентетрагидрофолат, необходимый для повторного метилирования гомоцистеина в метионин. Замена цитозина на тимин в положении 677 приводит к снижению ферментативной активности MTHFR на 30% по сравнению с исходной [18].

В 1997 г. Н. Morita et al. изучили 362 японских пациентов-мужчин с ангиографически подтвержденным атеросклеротическим поражением коронарных артерий
и 778 пациентов контрольной группы и сделали вывод, что полиморфизм может являться фактором риска заболевания коронарных артерий [19]. М. Klerk et al. подтвердили данную гипотезу, проанализировав риск ИБС у пациентов с полиморфизмом 677C/T. Они пришли к заключению, что у людей с генотипом MTHFR 677TT значительно более высокий риск ИБС, особенно в сочетании с низким уровнем фолата. Эти результаты поддержали гипотезу о том, что неправильный метаболизм фолата приводит к повышенному уровню гомоцистеина, который является причиной увеличения риска ИБС [20].

В 2002 г. проведено исследование по изучению связи между риском развития инсульта и гипергомоцистеинемией с полиморфизмом 677C/T. Исследователи пришли к выводу, что данный полиморфизм незначительно влияет на предрасположенность к ишемическому инсульту [21].

В другом исследовании принимали участие 4475 пациентов, из них с ТГВ — 2519, с ТЭЛА — 1315 пациентов, с ТГВ в сочетании с ТЭЛА — 541 пациент, в контрольной группе — 4856 пациентов. Генотип MTHFR 677TT присутствовал у 440 пациентов (10%) с той или иной патологией и у 517 пациентов (11%) в контрольной группе, а генотип 677СС — у 1891 пациента (43%) с той или иной патологией и у 2094 пациентов (43%) в контрольной группе. Так как по распределению генотипов исследуемые группы не имели существенных отличий от контроля, то повышенный риск, связанный с аллелью T, не был выявлен [22].

В исследовании A. Karimi et al. также не доказана роль полиморфизма в развитии тромбоэмболии, т. к. по частоте полиморфизма 677C/T группа пациентов с ТЭЛА достоверно не отличалась от контрольной группы. Распространенность носителей гомозигот данного полиморфизма значительно выше в группе ТГВ, но не ТЭЛА по сравнению с контрольной группой [23].

В метаанализе 24 исследований было изучено влияние полиморфизма 677C/T на частоту возникновения тромбоэмболических венозных осложнений в популяции китайского населения. Было проанализировано 11 статей на английском языке и 13 — на китайском. Эти исследования включали 2339 пациентов с тромбоэмболическими осложнениями и 4048 человек контрольной группы. Метаанализ показал, что у представителей китайского населения частота венозных тромбоэмболий достоверно коррелирует с наличием полиморфизма 677С/T [24].

Заключение

Противоречивые результаты разных работ подтверждают необходимость дальнейшего изучения вопроса о влиянии генетических факторов на возникновение ВТЭ, в т. ч. ТЭЛА. Таким образом, несмотря на многолетнее изучение генов предрасположенности к ТЭЛА, вопрос об их роли в развитии этого заболевания остается открытым. Изучение роли полиморфизмов в развитии ТЭЛА в настоящее время актуален ввиду ежегодного увеличения заболеваемости и смертности от данной патологии.