Введение
Современная кардиология располагает достаточным арсеналом фармакотерапии в борьбе с медико-социальными потерями, вызываемыми болезнями системы кровообращения [1]. Неоспоримым является приоритет назначения пациентам, перенесшим острый коронарный синдром (ОКС), 4 групп лекарственных препаратов (антитромбоцитарных, гиполипидемических, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов), применение которых в рандомизированных клинических испытаниях ассоциировалось с улучшением прогноза заболевания [2].
Особое место в профилактике повторных ишемических событий принадлежит антиагрегантам, основная задача которых — предотвращение формирования тромбоцитарных тромбов на поверхности нестабильных атеросклеротических бляшек [3]. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке в России и мире широко представлены антитромбоцитарные лекарственные препараты, реализующие свое действие у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) через различные патогенетические механизмы, такие как: ингибирование циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота (АСК)), блокада рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) и Р2Y12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, празугрел, тикагрелор, тиклопидин), угнетение фосфодиэстеразы (дипиридамол, цилостазол) и антагонистическое взаимодействие с рецепторами гликопротеина IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4].
В реальной клинической практике врачу необходимо из имеющегося множества выбрать идеальный антитромбоцитарный препарат, который характеризуется мощным дезагрегантным эффектом, не требующим лабораторного контроля; при этом препарат не должен повышать риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий, будучи удобным в применении [5]. Зачастую врачу приходится проводить сознательное «ослабление» — деэскалацию мощности антитромбоцитарной терапии за счет применения менее интенсивных ингибиторов P2Y12-рецепторов при наличии у пациентов подтвержденного высокого риска кровотечений. С одной стороны, практикующему врачу нужно помнить, что, несмотря на высокий, но потенциально обратимый риск большинства геморрагических исходов, развитие ишемических событий зачастую имеет несопоставимые по тяжести для здоровья последствия [6]. С другой стороны, развитие жизнеугрожающего кровотечения у пациента с ОКС во время нахождения в стационаре значимо повышает риск смерти в силу совокупности многих причин [7, 8].
В каждом конкретном случае врачу необходимо принимать персонализированное решение в отношении агрессивности антитромботической терапии у пациента с ОКС на основании совокупности клинико-анамнестической информации. Недопустимо при отсутствии у пациентов объективизированного высокого риска кровотечений или наличия уже состоявшегося кровотечения проводить деэскалацию высокоэффективной антитромбоцитарной терапии. В то же время наличие уже состоявшегося кровотечения у пациента — это несомненный повод для деэскалации двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ). Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества при выявлении уже состоявшегося кровотечения необходимо рассмотреть возможность укорочения продолжительности ДАТТ или смены ингибитора P2Y12-рецепторов на менее сильный (например, с тикагрелора/празугрела на клопидогрел) [9]. Кроме того, активное кровотечение является очевидным противопоказанием к мощным ингибиторам P2Y12-рецепторов. В то же время неоспоримо, что предпочтительными препаратами для назначения пациентам с ОКС в составе ДАТТ в случае отсутствия высокого геморрагического риска являются так называемые «новые» дезагреганты — тикагрелор или празугрел [10]. При невозможности их назначения и при наличии у пациентов противопоказаний к назначению высокоинтенсивной антитромбоцитарной терапии вариантом рационального выбора является клопидогрел.
Клинические исследования
Параметры эффективности и безопасности клопидогрела были доказаны более чем у 100 тыс. пациентов с различными формами атеросклероза [11]. Фармакологически клопидогрел принадлежит к группе тиенопиридиновых дезагрегантов и обладает отличительным антитромбоцитарным действием: его активный метаболит необратимо модифицирует АДФ рецептор (P2Y12) на тромбоцитах и одновременно вызывает блокаду тромбоксана A2, что в итоге приводит к усиленному ингибированию агрегации тромбоцитов [12].
Высокая эффективность монотерапии клопидогрелом по сравнению с эффектом применения АСК была впервые подтверждена в проведенном у 19 185 больных исследовании CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) и характеризовалась снижением на 8,7% риска первичной конечной точки (ишемического события или смерти от него, р=0,043). При этом максимальный эффект достигался в подгруппах очень высокого риска (пациенты с коронарным шунтированием в анамнезе, сахарным диабетом 2 типа и/или гиперхолестеринемией), без повышения риска тяжелых кровотечений (р<0,05) [13]. В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) у 12 562 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, получавших сочетание АСК и клопидогрела, было показано снижение риска тромботических событий на протяжении 12 мес. по сравнению с пациентами на монотерапии АСК (р<0,001), при сопоставимой частоте жизнеугрожающих кровотечений (р=0,130) [14]. При этом субанализ PCI-CURE (n=2 568) продемонстрировал аналогичные по эффективности результаты на выборке пациентов с ОКС после экстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), без различий по числу больших кровотечений между группами монотерапии АСК и двойной терапии АСК + клопидогрел (р>0,05) [15]. Именно после исследования CURE концепция ДАТТ после ОКС стала доминирующей опцией в ведении этой группы больных.
В настоящее время для профилактики ранних тромбозов стентов при ЧКВ по поводу инфаркта миокарда (ИМ) и снижения риска смерти рекомендовано применять нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг [9]. Следует отметить, что согласно инструкции к оригинальному клопидогрелу в России зарегистрирована дозировка 300 мг [16].
Многоцентровое исследование CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), включавшее 2116 больных со стабильной ИБС и ЧКВ, позволило решить вопрос о необходимости дополнительного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг за 6 ч до процедуры коронарного стентирования с последующим переходом на поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг/сут (р=0,051), а также показало высокую эффективность препарата в отношении риска инсультов, ИМ в течение 1 года (снижение риска на 26,9%, р=0,02) [17].
Исследование CLARITY (CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) стало основополагающим в определении преимуществ клопидогрела у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. В исследование включили 491 больного. Частота первичной конечной точки (повторный ИМ) составила в группе плацебо + АСК 21,7% и 15% в группе клопидогрела + АСК при абсолютном снижении риска на 6,7% и относительном — на 36% (р<0,001), без выявления различий по геморрагическим исходам [18, 19].
Данные исследования COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) (n=45 852) также убедительно показали, что при ИМ прием ДАТТ в первые 24 ч в составе АСК и клопидогрела максимально позволяет снизить госпитальную летальность [20].
После проведения клинических исследований ДАТТ с участием клопидогрела протоколы PLATO и TRITON TIMI 38 исходили из априорной необходимости приема двойной терапии при ОКС и убедительно доказали более высокую эффективность применения ДАТТ в составе АСК и «новых» дезагрегантов при сравнении со схемой использования АСК и клопидогрела, при этом, однако, наблюдалось увеличение риска развития кровотечений [21, 22].
До настоящего времени дискуссионным остается вопрос о длительности ДАТТ у пациентов после ОКС [23]. Попытки персонифицированного обоснования ее сроков были предприняты в исследовании DAPT, оценившем у 9961 пациента с ИМ после ЧКВ соотношение рисков крупных кровотечений и ишемических событий при стандартной длительности двойной терапии и при ее продлении. Частота тромбозов стентов при продлении терапии уменьшалась на 71%, ишемических событий — на 53% (р=0,001), при этом пролонгация двойной терапии ассоциировалась с увеличением частоты больших кровотечений на 2,5% (р=0,001) [24]. Это исследование позволило разработать специальную шкалу для комплексной оценки баланса рисков ишемических и геморрагических событий PRECISE-DAPT [24]. Уменьшение сроков ДАТТ до 6 мес. рассматривалось при выявлении высокого риска кровотечений у пациента с ОКС при наборе 25 и более баллов по шкале PRECISE-DAPT, оцененной при выписке пациента из стационара на амбулаторный этап. Следует отметить, что значимым фактором, повышающим риск кровотечений на фоне назначения ДАТТ, является указание на любое перенесенное кровотечение, что необходимо учитывать практикующему врачу для рационализации выбора сроков и состава двойной терапии [25].
Далее рассмотрено клиническое наблюдение, демонстрирующее необходимость четкого обоснования деэскалации ДАТТ у пациента с ОКС с возникшим кровотечением при использовании стандартных интенсивных схем антитромботической терапии.
Клиническое наблюдение
Пациент Н., 69 лет (вес — 75 кг, рост — 174 см, индекс массы тела — 24,8 кг/м2), пенсионер, неработающий, проживающий в г. Кемерово. Поступил в клинику Кемеровского кардиологического диспансера 27 декабря 2019 г. по каналу скорой медицинской помощи с жалобами на интенсивные давящие боли за грудиной, возникшие в утренние часы, длительностью более получаса, без иррадиации и эффекта от приема 4 доз нитропрепарата.
В анамнезе пациента в течение 20 лет артериальная гипертензия. Максимальное артериальное давление (АД) — 220/100 мм рт. ст., адаптирован к АД 140/90 мм рт. ст. Диагноз гипертонической болезни установлен. Постоянно принимал: бисопролол 2,5 мг/сут, АСК 100 мг/сут. С 2001 г. появилась клиника стенокардии в пределах II функционального класса (ФК). ИМ и инсульты в анамнезе отрицает. Коронароангиография (КАГ) ранее не проводилась. В течение 1 нед. до настоящего ухудшения стал хуже переносить привычную физическую активность за счет появления дискомфорта за грудиной.
Из анамнеза жизни известно, что наследственность по болезням системы кровообращения у пациента не отягощена, не курит. Наличие хронической некардиальной патологии в прошлом отрицает. Гемотрансфузий и аллергических реакций не было.
По электрокардиограмме (ЭКГ), снятой врачом скорой медицинской помощи на дому, у пациента регистрировалась депрессия сегмента ST 1 см по задней стенке левого желудочка (ЛЖ). В ходе транспортировки пациенту дана нагрузочная доза АСК 250 мг, проведено внутривенное введение нефракционированного гепарина 5000 ЕД, морфина 1% 1 мл в разведении.
При доставке больного в приемное отделение стационара патологических физикальных изменений не выявлено, гемодинамически пациент был стабилен (АД 135/80 мм рт. ст., пульс 60 ударов в минуту). Исходные расчетные риски при ОКС составили по шкале госпитальной летальности GRACE 144 балла (высокий риск), по шкале оценки риска кровотечений CRUSADE — 24 балла (низкий риск). Лабораторно отмечено повышение значений тропонина I до 1,2 нг/мл. Гемоглобин при поступлении составлял 160 г/л, эритроциты — 5,17×1012/л.
На ЭКГ при поступлении в стационар выявлена синусовая брадикардия с частотой 55 ударов в минуту, субэндокардиальная ишемия по задней стенке ЛЖ сохранялась. Ультразвуковое исследование сердца выявило отсутствие нарушений локальной сократительной способности миокарда ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ, равную 63%, признаки гипертрофии ЛЖ, склеротические изменения аорты, аортального и митрального клапанов.
Пациент был квалифицирован как больной с ОКС без подъема сегмента ST высокого риска и из приемного отделения экстренно направлен в операционную для проведения КАГ. В ходе исследования выявлен изолированный субтотальный (95%) стеноз правой коронарной артерии (ПКА). Больному в операционной назначена нагрузочная доза тикагрелора 180 мг с последующим выполнением эффективной ангиопластики со стентированием субтотального стеноза ПКА. Для реваскуляризации интервенционным хирургом был выбран стент с лекарственным покрытием. Дополнительно пациенту проводилась инфузия нефракционированного гепарина до достижения значений активированного частичного тромбопластинового времени более 300 с.
После выполнения оперативного вмешательства пациент переведен в блок интенсивной терапии инфарктного отделения. Назначены тикагрелор 90 мг 2 р./сут и АСК 75 мг в обед, бисопролол 2,5 мг утром, периндоприла аргинат 2,5 мг утром, розувастатин 40 мг на ночь.
Через 2,5 ч после выполнения ЧКВ у пациента развилось правостороннее носовое кровотечение в объеме до 250 мл. В течение получаса на фоне прикладывания пузыря со льдом, в силу сохранения кровянистых выделений из носа, был выполнен дополнительный гемостаз гемостатической губкой без выраженного эффекта, после чего экстренно проведена передняя тампонада с позитивным результатом — остановкой кровотечения.
На протяжении последующих нескольких часов наблюдалось двукратное рецидивирование носового кровотечения: повторная тампонада проведена с раствором аминокапроновой кислоты, затем адреналина, что привело к полной остановке кровотечения. Проводился мониторинг гемодинамики, параметров общего анализа крови и коагулограммы, однократно была выполнена агрегатограмма. Было зафиксировано снижение уровня гемоглобина до 112 г/л, эритроцитов — до 4,5×1012/л, признаков гипокоагуляции не выявлено, по агрегатограмме крови регистрировалась гипоагрегация тромбоцитов со всеми индукторами.
Пациент был консультирован ЛОР-врачом, данных за органическую патологию, новообразования в полости носоглотки не выявлено. Проведена обработка носоглотки, дополнительных манипуляций не потребовалось.
В течение 24 ч после остановки кровотечения пациент получал монотерапию АСК. Проведена оценка риска кровотечений по шкале PRESICE-DAPT. С учетом факта свершившегося у пациента кровотечения у пациента определено 25 баллов, что обусловило в перспективе необходимость сокращения сроков ДАТТ. Коллегиально было принято решение о деэскалации ДАТТ с дальнейшим назначением клопидогрела 75 мг/сут. На следующий день после достижения стойкого гемостаза пациенту была назначена нагрузочная доза клопидогрела 300 мг.
После 1 сут нахождения в блоке интенсивной терапии больной продолжил лечение в общей палате, без проявлений коронарной, сердечной, хронотропной недостаточности, нарушений ритма сердца и рецидивирования кровотечений на протяжении 7 дней. ЭКГ-динамика выявила течение Q-необразующего задненижнего, заднебазального ИМ. На 8-е сут госпитализации пациент выписан на амбулаторную реабилитацию по месту жительства с клиническим диагнозом: ИБС. Инфаркт миокарда от 22.12.2019, Q-необразующий, задненижний, заднебазальный, неосложненный, Killip I. Ангиопластика со стентированием ПКА от 22.12.2019 (1 DES). ХСН 1 ФК 1. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Дислипидемия. Эпистаксис от 22.12.2019 (передняя тампонада).
На постоянной основе для лечения назначен прием следующих препаратов:
АСК 75 мг в обед после еды;
клопидогрел 75 мг утром в течение 6 мес.;
бисопролол 2,5 мг утром;
периндоприла аргинат 5 мг 2 р./сут (утро, вечер);
амлодипин 5 мг на ночь;
розувастатин 40 мг на ночь.
Обсуждение
В настоящее время пациент находится на диспансерном наблюдении кардиологом, жалоб не предъявляет, рецидивов кровотечения не зарегистрировано. Терапию регулярно принимает, стабилизирован по уровню АД, пульса и показателям липидного спектра, повторно геморрагических событий с момента выписки не отмечал. Осматривался повторно оториноларингологом, данных за органическую патологию не выявлено, хирургическая коагуляция сосудов носа не рекомендована.
Безусловно, авторы далеки от мнения, что состоявшееся носовое кровотечение стало результатом использования высокоэффективного «нового» дезагреганта. Скорее, речь идет о наличии у пациента исходного субклинического высокого риска кровотечений, который реализовался при развитии ОКС и использовании агрессивной схемы антитромботической терапии с применением АСК, второго антиагреганта и нефракционированного гепарина. Это клиническое событие определило необходимость рациональной деэскалации первоначально выбранной терапии и сокращения сроков ДАТТ до 6 мес. Такие случаи не являются частыми, однако могут встречаться в практике врачей, оказывающих помощь пациентам с ОКС на разных этапах лечения, что требует коллегиального обсуждения дальнейших медикаментозных схем ведения пациента.
Заключение
Таким образом, при определенных клинических ситуациях, которые встречаются в практике врача, оказывающего помощь пациенту с ОКС, и требуют коллегиального обсуждения, рациональным выбором схемы ДАТТ при ОКС может быть использование АСК 75–100 мг/сут вместе с клопидогрелом 75 мг/сут. Обоснованным и объективным инструментом для оценки риска кровотечений у пациента с ОКС и возможной деэскалации и сокращения стандартных сроков ДАТТ является шкала PRESICE-DAPT.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
