Содержание статьи
Введение
Инсулинорезистентность (ИР) является одним из ключевых механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования сахарного диабета (СД) 2 типа. Важно отметить, что ИР может быть обнаружена у пациентов с предиабетом и даже у людей без существующих нарушений углеводного обмена [1]. Наличие ИР патогенетически связано с гипергликемией, гиперинсулинемией, дислипидемией, артериальной гипертензией, эндотелиальной дисфункцией, гиперкоагуляцией, хроническим воспалением и повышенной реактивностью тромбоцитов, что в совокупности значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [1].
На сегодняшний день наши возможности повлиять на ИР достаточно ограничены, поэтому данный обзор мы бы хотели посвятить препарату, повышающему чувствительность тканей к инсулину, — пиоглитазону.
Механизм действия и фармакологические эффекты
Пиоглитазон относится к классу тиазолидиндионов (ТЗД) и действует как агонист рецепторов, активирующих пролиферацию пероксисом-γ (Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ). После связывания PPARγ со своим лигандом (молекулой ТЗД) формируется гетеродимер с рецептором 9-цис-ретиноевой кислоты (Retinoid X receptor, RXR), изменяющий транскрипцию многих генов-мишеней [2]. Этот механизм лежит в основе плейотропного действия пиоглитазона. Основными фармакологическими эффектами ТЗД являются повышение чувствительности тканей к инсулину с одновременным действием на липидный обмен [2]. Пиоглитазон снижает уровень глюкозы в плазме натощак и после приема пищи за счет снижения ИР как в печеночной, так и в мышечной ткани [3]. Данный препарат также снижает уровень циркулирующих в кровотоке свободных жирных кислот (СЖК) и триглицеридов (ТГ) и повышает содержание антиатерогенных липопротеидов высокой плотности [2].
ТЗД способны оказывать влияние на уровни как систолического, так и диастолического артериального давления, снижая оба показателя на 3–5 мм рт. ст. [2, 3]. Кроме того, активация PPARγ обеспечивает антипролиферативное и противовоспалительное действие, подавляет ангиогенез, индуцированный фактором роста эндотелия сосудов (Vascular endothelial growth factor, VEGF) [2]. Эти потенциальные положительные свойства дают пиоглитазону дополнительные преимущества.
Улучшение гликемического контроля
Все препараты из класса ТЗД, в т. ч. пиоглитазон, обладают хорошим гипогликемическим эффектом — снижают уровень HbA1c на 0,5–1,5% [2]. Согласно данным клинических исследований (КИ) глитазоны обеспечивают стабильный контроль уровня глюкозы в крови в течение более чем 2 лет. Это улучшение гликемии может быть обусловлено не только действием ТЗД на звено ИР, но и их потенциальным протективным эффектом в отношении β-клеток. Предполагается, что глитазоны снижают «липотоксическое» воздействие повышенных уровней СЖК на поджелудочную железу и таким образом способствуют улучшению секреторной функции β-клеток и увеличению их массы [2]. Роль ТЗД в лечении СД 2 типа еще предстоит определить в крупномасштабных клинических испытаниях. Однако существующие на сегодняшний день данные поддерживают использование глитазонов у пациентов с выраженной ИР в составе комбинированной терапии [2].
Профилактика развития СД 2 типа
Согласно современным представлениям предиабет сегодня оценивается не только как состояние с высокой вероятностью развития СД 2 типа, но и как фактор риска многих осложнений этого заболевания: диабетической ретинопатии, нейропатии, нефропатии и ССЗ [4]. За 3–5 лет предиабет прогрессирует до СД 2 типа примерно у 25% пациентов, а в течение всей жизни — у 70%. Хроническая гипергликемия становится причиной развития множественных осложнений. Однако предотвратить этот процесс можно с помощью интенсивного изменения образа жизни и фармакотерапии [4]. Из лекарственных средств пациентам с предиабетом и ИР могут быть назначены метформин или ТЗД [2]. Результаты плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ) показали, что использование пиоглитазона у людей с предиабетом и/или ИР значительно снижает количество случаев развития СД 2 типа (относительный риск (ОР) 0,40, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,25–0,65;
p для гетерогенности = 0,11) [5].
Влияние на риски возникновения ССЗ
ИР является мощным независимым предиктором развития ССЗ, инфаркта миокарда (ИМ), инсульта и хронической сердечной недостаточности. Поэтому применение препарата, оказывающего выраженное действие на чувствительность тканей к инсулину (пиоглитазона), крайне обосновано у пациентов с выраженной ИР для профилактики сердечно-сосудистых событий (ССС) [3]. Ряд КИ доказали, что пиоглитазон снижает риск макрососудистых осложнений (ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти) у пациентов с СД 2 типа, особенно эффективен при вторичной профилактике инсульта. За последние годы было проведено несколько РКИ с целью оценки протективного влияния пиоглитазона на развитие ССС у других групп пациентов, кроме СД, например у лиц с ИР, нарушением гликемии натощак и/или нарушением толерантности к глюкозе. H.-W. Liao et al. обобщили результаты этих испытаний в своем недавно опубликованном метаанализе (9 КИ, n=12 026) [5]. Согласно полученным данным прием пиоглитазона связан с более низким риском развития главных нежелательных сердечно-сосудистых исходов (Major adverse cardiovascular events (MACE) — нефатального ИМ, нефатального инсульта и сердечно-сосудистой смерти) как у пациентов с СД 2 типа (ОР 0,83, 95% ДИ 0,72–0,97; p для гетерогенности = 0,87, I2=0%), так и у лиц с предиабетом или ИР (ОР 0,77 95% ДИ 0,64–0,93; p для гетерогенности = 0,44, I2=0%). Таким образом, добавление пиоглитазона к стандартной терапии способно снизить риск MACE на 23% при наличии у пациента предиабета или только ИР и на 17%, если уже был диагностирован СД 2 типа [5]. Приведенные данные указывают на высокую потребность в более ранней коррекции ИР, особенно это доказано у лиц с предиабетом и ассоциировано с ранней профилактикой ССЗ.
Так, данный метаанализ не выявил существенных различий в отношении риска развития ИМ (ОР 0,80; 95% ДИ 0,62–1,03; p для гетерогенности = 0,78, I2=0%) или инсульта (ОР 0,78; 95% ДИ 0,60–1,02; p для гетерогенности = 0,90, I2=0%) у пациентов с СД 2 типа, принимавших пиоглитазон или препараты сравнения. В то же время среди пациентов с предиабетом или ИР, получавших пиоглитазон, был отмечен более низкий риск ИМ (ОР 0,68; 95% ДИ 0,49–0,96; p для гетерогенности = 0,38, I2=0%) по сравнению с таковым в группе плацебо [5]. В данной группе пациентов прием пиоглитазона также был связан с тенденцией к снижению риска повторного инсульта (ОР 0,81; 95% ДИ 0,65–1,01; p для гетерогенности = 0,45, I2=0%) [5]. Эти результаты имеют особенно важное значение по двум причинам. С одной стороны, пациенты с ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе подвержены повышенному риску любых ССС в будущем. А с другой стороны, наличие ИР само по себе является фактором риска острых нарушений мозгового кровообращения и ИМ. Поэтому W.N. Kernan et al. считают, что пиоглитазон, улучшающий чувствительность к инсулину, может принести значительную пользу пациентам с цереброваскулярными заболеваниями [1].
Точный механизм, лежащий в основе позитивного влияния пиоглитазона на риск ССЗ, пока до конца не изучен. Но уже сегодня становится понятно, что полезный эффект пиоглитазона обусловлен его плейотропным действием, описанным выше. Стоит отметить, что кардиопротекция не является «класс-эффектом» препаратов из группы ТЗД, т. к., в отличие от пиоглитазона, росиглитазон, наоборот, повышал риск развития ССС [4].
Профиль безопасности
К назначению препаратов из группы ТЗД относятся с большой осторожностью из-за нежелательных явлений (НЯ), которые развиваются при их приеме. В первую очередь речь идет о задержке жидкости и развитии периферических отеков, прибавке массы тела, прогрессировании сердечной недостаточности и увеличении риска переломов трубчатых костей у женщин [2, 5]. Кроме того, высказывались опасения в отношении повышенного риска развития рака мочевого пузыря среди пациентов, получающих пиоглитазон [2, 5].
Согласно данным метаанализа H.-W. Liao прием пиоглитазона действительно связан с повышением риска сердечной недостаточности (ОР 1,32; 95% ДИ 1,14–1,54; p=0,43, I2=0%), переломов трубчатых костей (ОР 1,52; 95% ДИ 1,17–1,99; p=0,18, I2=39%), развитием отеков (ОР 1,63; 95% ДИ 1,52–1,75; p=0,001, I2=0%) и увеличением массы тела на 3–4 кг (ОР 1,60; 95% ДИ 1,50–1,72; p=0,04, I2=64%). Поэтому перед назначением пиоглитазона необходимо исключить у пациента наличие сердечной недостаточности в настоящее время или в анамнезе, а при развитии выраженных периферических отеков или существенном увеличении веса суточная доза препарата должны быть уменьшена. Соблюдение этих правил может помочь предотвратить развитие сердечной недостаточности у пациентов, получающих пиоглитазон, и таким образом получить максимальную пользу от данного препарата без развития значимых НЯ [5].
Лечение пиоглитазоном может ассоциироваться с умеренной потерей костной массы и таким образом повышать риск низкоэнергетических переломов костей не только у пациентов с СД 2 типа, но и у лиц без диабета [6]. Например, результаты КИ С.М. Viscoli et al. (n=3876) продемонстрировали увеличение риска низкоэнергетических переломов, потребовавших оперативного лечения и/или госпитализации, на 1,6% у пациентов без СД при приеме пиоглитазона по сравнению с плацебо. Влияние терапии пиоглитазоном на костную ткань может проявляться в среднем после 2 лет непрерывной терапии (по данным исследования IRIS) [6]. C целью снижения риска переломов у пациентов, получающих пиоглитазон, рекомендовано исключение дополнительных факторов риска, влияющих на качество костной ткани, лечение имеющегося остеопороза и профилактика падений [6].
В отношении риска канцерогенеза в метаанализе РКИ были получены следующие данные. При оценке результатов испытаний пиоглитазона увеличение риска развития любого вида рака (4 КИ; ОР 0,91; 95% ДИ 0,77–1,08; p для гетерогенности = 0,44, I2=0%), в т. ч. рака мочевого пузыря (2 КИ; ОР 1,87; 95% ДИ 0,98–3,57; p для гетерогенности = 0,50, I2=0%), выявлено не было. Эти позитивные результаты подтверждают безопасность применения пиоглитазона у пациентов с СД, требуют дальнейшего мониторинга в реальной клинической практике, как и любые другие классы сахароснижающих препаратов.
Прием пиоглитазона в целом считается безопасным и не сопровождается повышением риска развития гипо-гликемических реакций, однако в сочетании с инсулинотерапией может несколько повышать риск развития гипогликемии (ОР 1,24; 95% ДИ 1,13–1,35; р для гетерогенности <0,00001, I2=93%) [5], в связи с чем его назначение в комбинации с инсулином не рекомендуется (за исключением подтвержденных случаев выраженной ИР).
Преимущества комбинированной терапии
СД 2 типа является многофакторным заболеванием, поэтому комбинированная терапия, действующая на разные звенья патогенеза, — наиболее рациональный выбор для большинства пациентов. Из известных сегодня 11 механизмов, влияющих на развитие и прогрессирование СД 2 типа, ведущими являются ИР, дисфункция β-клеток поджелудочной железы и снижение эффектов инкретинов. В связи с этим комбинированный подход, основанный на одновременном назначении инкретин-направленной терапии (ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (аГПП-1)) и препаратов, влияющих на ИР (метформин, ТЗД), наиболее обоснован. С целью поддержания длительного эффективного гликемического контроля данная терапия должна также оказывать протективное действие в отношении β-клеток [7].
Положительные эффекты комбинированной терапии и ДПП-4 (алоглиптин) с препаратом из группы ТЗД (пиоглитазон) были выявлены в исследовании на лабораторных животных. В исследовании Н. Yin et al. одновременное применение пиоглитазона и алоглиптина способствовало усиленной регенерации и частичному восстановлению массы β-клеток у крыс на фоне иммуносупрессии [8].
А Y. Moritoh et al. продемонстрировали, что у мышей ob/ob с ожирением комбинированная терапия приводила к значимому повышению уровня инсулина в плазме (в 3,2 раза) и в поджелудочной железе (в 2,2 раза). Кроме того, в исследовании на комбинированной терапии была отмечена более значимая динамика снижения уровня HbA1c (на 2,3%), уровня ТГ (на 67%) и СЖК (на 25%) в плазме крови [9].
Результаты, полученные в исследованиях на животных моделях, были в дальнейшем подтверждены и в РКИ. В двойном слепом плацебо-контролируемом КИ D.H. van Raalte et al. (n=71) было продемонстрировано, что комбинированная терапия алоглиптином с пиоглитазоном приводит к значимому повышению чувствительности β-клеток к глюкозе (p<0,001 в сравнении с плацебо), а также к повышению уровня секреции инсулина натощак (р=0,001 в сравнении с плацебо). В то же время на фоне монотерапии алоглиптином отмечалось только умеренное улучшение функции β-клеток. За 16 нед. наблюдения комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном привела к снижению уровня HbA1c на 0,9% по сравнению с исходным уровнем, а на монотерапии алоглиптином — на 0,4% (р<0,001). Динамика снижения уровня глюкозы в плазме натощак также была более значимой в группе комбинированной терапии (р<0,001). В данном КИ была продемонстрирована хорошая переносимость комбинированной терапии. Авторы отмечают, что большинство НЯ пиоглитазона возникает при его длительном применении в высоких дозах, а назначение его в рациональной комбинации с иДПП-4 позволит снизить дозировку препарата без потери гликемического контроля [7].
Таким образом, комбинированная терапия алоглиптином и пиоглитазоном, влияя на разные патогенетические дефекты при СД 2 типа, может быть эффективным подходом к терапии данного заболевания. Идея сочетания иДПП-4 не только с метформином, но и с пиоглитазоном открывает новые возможности в лечении пациентов с СД 2 типа, которые имеют выраженную ИР или плохо переносят терапию метформином.
Новые возможности
Известно, что PPAR, играющие важную роль в углеводном и липидном обмене, имеют 3 субтипа: α, δ и γ. Каждый из них в настоящее время рассматривается как возможная мишень в лечении СД 2 типа [10]. Результаты исследований эффективности и безопасности одного из селективных агонистов PPARγ (пиоглитазона) мы обсудили выше. Однако за последние несколько лет были опубликованы статьи, посвященные разработке и изучению новых двойных агонистов — PPARα/γ и PPARα/δ, которые некоторыми авторами рассматриваются как потенциальные терапевтические средства для лечения СД 2 типа и метаболического синдрома.
Например, алеглитазар является одним из последних двойных агонистов PPARα/γ, который в КИ II фазы оказывал значимое влияние на углеводный (за счет активации PPARγ) и липидный обмен (благодаря действию на PPARα). Улучшение гликемического контроля и показателей липидного профиля при приеме алеглитазара было аналогичным действию пиоглитазона, но при этом сопровождалось меньшей частотой развития периферических отеков. Влияние алеглитазара на риск развития ССС изучалось в КИ III фазы AleCardio, которое, однако, было приостановлено из-за отсутствия эффективности в отношении профилактики ССЗ и наличия большого количества НЯ [11].
В дальнейшем были проведены масштабные доклинические исследования безопасности алеглитазара и его основного метаболита М6 на лабораторных животных. Было показано, что алеглитазар и М6 могут оказывать негативное влияние на сердце (увеличение массы миокарда, развитие кардиомиопатии, микрокровоизлияния в сердечную ткань) только в дозах, значительно превышающих обычную экспозицию препарата у человека. Поражение почек было отмечено на животных моделях также только при применении дозировок, в несколько раз превышающих дозы препарата, необходимые для лечения человека. В исследовании канцерогенности препарата на крысах не было статистически значимого увеличения опухолей, а в исследовании на мышах было зарегистрировано повышение частоты ангиоматозных опухолей и аденом желчного пузыря. НЯ со стороны репродуктивной системы были аналогичны эффектам, которые характерны для других агонистов PPARγ. В целом профиль безопасности алеглитазара и М6 был оценен как достаточный для проведения исследования фазы III [11].
Кроме того, сейчас продолжается поиск соединений, влияющих на PPARα/γ, которые могут стать основой новых эффективных пероральных сахароснижающих препаратов. Некоторые из исследованных соединений уже продемонстрировали значительно большее снижение уровней глюкозы крови и общего холестерина на животных моделях по сравнению с таковым на фоне приема пиоглитазона [12]. Поэтому дальнейшие исследования в данном направлении являются весьма перспективными.
Так как большинство НЯ ТЗД и двойных агонистов PPARα/γ опосредовано активацией именно рецепторов γ-субтипа, большое значение могут иметь разработки препаратов, оказывающих действие на PPARα/δ. Например, в начале 2020 г. были опубликованы сведения о создании так называемого соединения 6, которое, прочно связываясь с рецепторами PPARα и δ, оказывает минимальное действие на γ-рецепторы. В исследованиях на мышах ob/ob при проведении орального глюкозотолерантного теста было выявлено дозозависимое антидиабетическое действие соединения 6. На этом основании соединение 6 было идентифицировано как перспективный кандидат для дальнейших исследований его эффективности и безопасности [10].
Заключение
Пиоглитазон является эффективным антидиабетическим препаратом, обладающим уникальным действием — повышением чувствительности периферических тканей к инсулину. Его применение в терапии СД 2 типа позволяет поддерживать хороший гликемический контроль, а также снижает риск развития ССС. Возможность применения пиоглитазона с другими сахароснижающими препаратами, например с алоглиптином, может иметь особое значение в ведении пациентов с СД 2 типа. Такая комбинированная терапия может обеспечить не только снижение ИР и поддержание целевых значений HbA1c, но и оказать протективное воздействие в отношении β-клеток поджелудочной железы.
Полезное действие пиоглитазона было показано и у пациентов с предиабетом или ИР. Были отмечены его кардио-протективный эффект в данной группе пациентов, а также снижение риска прогрессирования нарушений углеводного обмена до СД 2 типа. Кроме того, прием пиоглитазона оказывает свое положительное воздействие у пациентов с сопутствующей артериальной гипертензией, дислипидемией и микроальбуминурией.
Нельзя недооценивать уникальные возможности пио-глитазона в лечении и профилактике СД 2 типа и его особый механизм коррекции ИР, несмотря на то, что клиническое применение пиоглитазона в настоящее время несколько ограничено, сегодня в основном обсуждаются преимущества назначения инновационных классов препаратов (иДПП-4, аГПП-1 и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГЛТ2)). Следует признать, что ни один из вышеназванных классов лекарственных средств не оказывает влияния на ИР, в этом смысле пиоглитазон является действительно уникальным инструментом в руках эндокринолога.
Для пациентов с СД 2 типа пиоглитазон может представлять большой интерес на различных этапах интенсификации лечения в рамках комбинированной терапии, особенно в сочетании с иДПП-4 или иНГЛТ2. Современные приоритеты рационального выбора противодиабетической терапии у больных СД 2 типа диктуют необходимость персонификации лечения, коррекции патогенетических механизмов заболевания, воздействия на факторы риска и коморбидные состояния. С этих позиций множественные эффекты пиоглитазона могут иметь решающее значение в принятии решения при отборе пациентов.
Сведения об авторах:
Демидова Татьяна Юльевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.
Плахотняя Виктория Михайловна — ординатор кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО
РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-3826-0935.
Грицкевич Елена Юрьевна — ассистент кафедры эндокринологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ
им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-0086-869X.
Контактная информация: Плахотняя Виктория Михайловна, e-mail: vplahotnyaya@gmail.com. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 13.08.2020, поступила после рецензирования 27.08.2020, принята в печать 12.09.2020.
About the authors:
Tat’yana Yu. Demidova — Doct. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Endocrinology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6385-540X.
Viktoriya M. Plakhotnyaya — resident of the Department of Endocrinology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3826-0935.
Elena Yu. Gritskevich — assistant of the Department
of Endocrinology of Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0086-869X.
Contact information: Viktoriya M. Plakhotnyaya, e-mail: vplahotnyaya@gmail.com. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 13.08.2020, revised 27.08.2020, accepted 12.09.2020.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
