Острые респираторные инфекции в амбулаторной практике в эпоху COVID-19: роль и место антибактериальной терапии | Хамитов Р.Ф.

Актуальность

Последние 15 лет в структуре общей заболеваемости в РФ болезни органов дыхания стабильно занимают первое место (24–25%) [1]. При этом острые респираторные инфекции дыхательных путей являются самой частой причиной случаев и большой длительности временной нетрудоспособности в России в сравнении с другой острой патологией (в 2018 г. 7 868 528 случаев и 69 098 470 дней) [2].

Ежегодно в мире (вне периодов пандемий) имеют место более 200 млн случаев инфекций дыхательных путей. Лишь менее трети из них проходят через медработников, в первую очередь амбулаторно-поликлинической сети, что составляет более 10% всех визитов в офис врача первичного звена. На лечение респираторных инфекций в целом расходуется половина амбулаторного и треть стационарного объема применения антибиотиков. Прямые медицинские расходы на лечение респираторных инфекций в США ежегодно достигают около 15 млрд долларов, косвенные затраты — еще 9 млрд долларов [3].

Наиболее часто встречающимися острыми инфекциями дыхательных путей являются ОРВИ и грипп, фарингит, синусит, отит, бронхит и пневмония. Острый бронхит и пневмония относят к респираторным инфекциям нижних отделов дыхательных путей, а остальные — верхних дыхательных путей. Проблема высокой заболеваемости и значимых экономических потерь существенно возрастает из-за осложнений, которые нередко могут завершиться летальным исходом. Пневмония и грипп вместе являются четвертой по значимости причиной смерти у лиц в возрасте
65 лет и старше.

В декабре 2019 г. несколько медицинских центров в г. Ухане провинции Хубэй Китая сообщили о группе пациентов с пневмонией неясной этиологии. В последующем верифицированный возбудитель, новая разновидность острой респираторной коронавирусной инфекции SARS-CoV-2, широко распространился по всему миру, с миллионами подтвержденных случаев в 210 странах и территориях, с развитием пандемии COVID-19 и тысячами ежедневных летальных исходов.

Клинические проявления респираторных инфекций, вирусное коинфицирование

Клинические проявления COVID-19 в целом могут быть схожими с симптомами гриппа и наиболее часто проявляются лихорадкой (75,3%), непродуктивным кашлем (62,6%), одышкой (52,7%) и болью в горле (43,9%). Несколько реже (20–38%) регистрировались рвота/тошнота, диарея, миалгия, утомляемость, заложенность глотки, головная боль, выделение мокроты и потеря аппетита. Менее распространенными (<20%) были боли в животе, потеря вкуса/обоняния, головокружение и боль в груди [4]. Тяжесть клинических проявлений COVID-19 сильно сопряжена с фоновыми заболеваниями, особенно с ожирением, а также с возрастом. При этом довольно большая часть пациентов могут переносить заболевание практически бессимптомно или субклинически.

С учетом схожести симптоматики респираторных инфекций весьма важным для адекватной терапии является своевременное разделение COVID-19 и сезонных ОРВИ и гриппа, а также бактериальной патологии. Значимость данного аспекта усиливается тем, что обычные противовирусные препараты, показавшие свою эффективность в практике лечения сезонных ОРВИ и гриппа, в подавляющем большинстве оказались практически малополезными при COVID-19.

Является важным вопрос, как соотносится инфицированность COVID-19 с другими респираторными вирусами, т. к. это будет определять и необходимый спектр терапии и влиять на ресурсы здравоохранения. В связи с этим данной проблеме на сегодняшний день посвящено немало публикаций. В работе M.D. Nowak et al. (2020) были представлены данные исследований с марта по апрель 2020 г. 16 408 пациентов на коронавирусную инфекцию методом полимеразной цепной реакции и 2049 образцов на выявление респираторного синцитиального вируса и вируса гриппа. Была получена высокая частота выявления SARS-CoV-2 (54,8%) и очень низкие показатели коинфекции другими патогенами. При этом у пациентов, положительных по SARS-CoV-2, частота выявления других исследованных коинфекций была всего лишь 2,99%. Среди COVID-19-негативных пациентов другие вирусные коинфекции в течение исследуемого периода выявлялись значительно чаще (13,1%). Это были риновирусы/энтеровирусы, вирусы гриппа и коронавирус NL63. Коронавирусы, не относящиеся к SARS-CoV-2, были наиболее распространенными сопутствующими респираторными вирусами, обнаруженными в образцах от COVID-19-положительных пациентов. Авторы не получили данных, позволяющих утверждать, что вирусное коинфицирование у COVID-19-положительных пациентов способствует более тяжелому течению заболевания и частому осложнению поражением легких и госпитализацией. Возможно, одной из причин, по которым у пациентов с SARS-CoV-2 частота другой вирусной коинфекции намного ниже, является конкурентное преимущество SARS-CoV-2 во взаимодействии с другими респираторными вирусами во время коинфекции [5].

Особенности бактериального коинфицирования

Предшествующая или сопутствующая респираторная вирусная инфекция дыхательных путей может предрасполагать ко вторичной бактериальной коинфекции. Респираторные вирусы поражают дыхательные пути и нарушают регуляцию как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа, что, в свою очередь, способствует вторжению бактерий в обычно стерильные участки дыхательных путей, их адгезии на слизистых и последующему размножению. Ранее было продемонстрировано, что грипп может повысить восприимчивость к фатальной бактериальной коинфекции, даже если контролируется иммунной системой хозяина [6].

В метаанализ 2020 г. было включено 30 исследований с участием 3834 пациентов. В целом 7% госпитализированных пациентов с COVID-19 имели сопутствующую бактериальную инфекцию (95% доверительный интервал (ДИ) 3–12%) из 2183 пациентов, которым проводили бактериологические исследования. Пациенты, получавшие лечение только в отделении интенсивной терапии, чаще имели сопутствующие бактериальные инфекции, чем пациенты, находившиеся в палатах смешанного типа и отделениях интенсивной терапии (14%,
95% ДИ 5–26% против 4%, 95% ДИ 1–9%). Самыми распространенными бактериями были Mycoplasma pneumoniae, Pseudomonas aeruginosа и Haemophilus influenzae.
Суммарная доля сопутствующей вирусной инфекции составила 3% (95% ДИ 1–6%) из 1014 пациентов, наиболее часто встречались респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа А. О сопутствующих грибковых инфекциях сообщалось в 3 исследованиях. Таким образом, лишь у небольшой доли пациентов с COVID-19 имелась сопутствующая бактериальная инфекция; меньше, чем во время предыдущих пандемий гриппа. Эти данные подтверждают недопустимость рутинного использования антибиотиков при лечении подтвержденной инфекции COVID-19 [7].

В рамках изучения вирусно-бактериального коинфицирования есть публикации о более высокой адгезивной способности Streptococcus pneumoniae к клеткам, инфицированным сезонным коронавирусом HCoV-NL63. В 30 и 9% случаев у пациентов с SARS определялись Chlamydia pneumoniae или M. pneumoniae соответственно. Конкретный источник и природа бактериальных коинфекций еще полностью не исследованы, однако есть данные, указывающие на то, что бактерии, ответственные за развитие этих вторичных инфекций, относятся к числу микробов с множественной лекарственной устойчивостью. В одном исследовании среди 99 пациентов бактериальные коинфекции, включая Acinetobacter baumannii и Klebsiella pneumoniae, были обнаружены в 5,1% случаев, а в другом у 41 пациента вторичные бактериальные инфекции выявлялись в 9,8% случаев. В крупном исследовании, проведенном в Китае, из 148 221 пациента с пневмонией, вызванной SARSCoV-2, 25,8% страдали коинфекциями, из них 29,8% были коинфицированы бактериями. Среди пациентов с пневмонией COVID-19 есть немало сообщений о коинфицировании M. pneumoniae, реже — о летальных случаях некротической пневмонии, вызванной лейкоцидин-секретирующим Staphylococcus aureus. Коинфицирование Legionella pneumophila и S. pneumoniae у данной категории пациентов встречалось реже (0,8%) [8].

Антимикробная терапия при респираторных инфекциях

Бремя резистентности бактерий увеличилось в последние годы, в основном из-за ненадлежащего использования антибиотиков. Это стало серьезной проблемой общественного здравоохранения из-за увеличения сроков госпитализации и общей стоимости лечения, роста смертности, связанной с инфекционным заболеванием. Почти половина рецептов на противомикробные препараты в амбулаторных условиях выписывается при острых респираторных инфекциях верхних дыхательных путей, особенно при риносинусите, среднем отите и фаринготонзиллите. В этом контексте оториноларингологи играют важную роль в ориентировании пациентов и врачей смежных специальностей на рациональное и правильное использование антибиотиков при этих инфекциях. При решении вопроса о назначении антибиотиков при неосложненных острых инфекциях верхних дыхательных путей, помимо всего прочего, следует учитывать серьезность клинических проявлений и потенциальные риски развития гнойных и негнойных осложнений. Практика отсроченного назначения препаратов, при которой врач выписывает лекарство «в случае, если у пациента действительно наблюдается ухудшение симптомов», ведет к сокращению назначения антибиотиков. Для того чтобы это произошло, пациенты должны быть осведомлены о риске негативных последствий неадекватного использования антибиотиков, превышающем вероятность осложнений из-за бактериальных инфекций, как для него самого, так и для населения в целом в виде роста резистентности микрофлоры [9].

На официальном сайте Национальной медицинской ассоциации оториноларингологов России размещены утвержденные клинические рекомендации по заболеваниям верхних дыхательных путей, в т. ч. по острому среднему отиту (ОСО), острому тонзиллофарингиту, острому синуситу [10].

Рекомендовано проведение системной антибактериальной терапии при гнойных, затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Препаратом первого выбора при ОСО рекомендован амоксициллин, особенно если его не назначали в предшествующие 30 дней и нет признаков гнойного конъюнктивита. При отсутствии достаточного клинического эффекта в течение 3 дней следует сменить амоксициллин на амоксициллин/клавуланат, который должен быть рекомендован в качестве стартовой терапии при затянувшихся и рецидивирующих формах ОСО. Практически единственным показанием к системной противомикробной терапии острого тонзиллофарингита у иммунокомпетентных лиц является стрептококковый генез воспаления. При обоснованном исключении инфекционного мононуклеоза в качестве стартового препарата также может быть рекомендован амоксициллин. При рецидивирующем течении острых стрептококковых тонзиллофарингитов с целью преодоления механизмов, обусловливающих микробиологическую неэффективность предшествующего лечения, рекомендуется назначение амоксициллин/клавуланата внутрь в течение 10 дней или терапия пероральными цефалоспоринами II–III поколения. При лечении острого синусита антибактериальная терапия показана при среднетяжелой, тяжелой форме, с учетом предполагаемого ведущего бактериального возбудителя или их комбинации. При легкой форме с учетом очень высокой частоты вирусной этиологии антибиотики рекомендуются только в случаях рецидивирующей инфекции верхних дыхательных путей и клинической симптоматики более 5–7 дней. Также антибактериальная терапия проводится больным с тяжелой сопутствующей соматической патологией (сахарный диабет) и у иммунокомпрометированных пациентов. У пациентов без факторов риска лекарственно-устойчивых возбудителей стартовая эмпирическая терапия начинается с амоксициллина, но при подозрении на H. influenzae и Moraxella catarrhalis, являющиеся активными продуцентами β-лактамаз, или неэффективности стартовой терапии, препаратами выбора являются защищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат) [10].

Антимикробные препараты наиболее часто назначаются в амбулаторно-поликлинической сети, в первую очередь именно в период сезонного подъема заболеваемости острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ), несмотря на то, что при этом явно лидирует вирусная этиология ОРЗ. Так, по данным британских коллег, 81% антибиотиков в Великобритании назначают именно в учреждениях первичной медико-санитарной помощи [11]. В исследование
F.P. Havers. et al. (2018) было включено 14 987 амбулаторных пациентов с ОРЗ. В 41% случаев пациенты получали антимикробные препараты, притом что в 59% случаев назначение было необоснованным. Наиболее назначаемым антибиотиком был азитромицин (37%). Пациенты также получали антибиотики в 22% случаев при верифицированном диагнозе гриппа, несмотря на исключение пневмонии [12].

Поражение легких при респираторных инфекциях

Вирусные респираторные инфекции могут приводить к бактериальной пневмонии. В связи с этим некоторые пациенты могут умирать от сочетанной бактериальной инфекции, а не от самого вируса. Несмотря на относительно невысокий уровень бактериального коинфицирования при COVID-19, сочетанная бактериальная инфекция и вторичная бактериальная инфекция считаются критическими факторами риска тяжести и показателей смертности от COVID-19. Антибиотики не влияют напрямую на SARS-CoV-2, но применяются для профилактики и лечения сопутствующей бактериальной инфекции и вторичных бактериальных инфекций. Требует разъяснения наличие азитромицина в схемах лечения COVID-19. Действительно, одной из схем этиотропной терапии является комбинация гидроксихлорохина с азитромицином. Однако следует понимать, что в данной ситуации азитромицин используется не как противомикробный (антибактериальный) препарат, а как препарат с противовоспалительным (иммуномодулирующим) эффектом, усиливающий противовирусный эффект гидроксихлорохина [13]. Следует учитывать, что в настоящее время нет единого мнения об эффективности этой комбинации в отношении возбудителя COVID-19, а использование азитромицина не по основному показанию очень негативно влияет на уже сформировавшийся тренд роста резистентности основных респираторных патогенов к азитромицину.

Поражения легких при COVID-19 по типу интерстициального повреждения могут протекать как без дыхательной недостаточности, так и по типу острого респираторного дистресс-синдрома, а в тяжелых случаях — в рамках клинической картины сепсиса. В связи с тем, что пациенты с легким течением COVID-19 могут лечиться амбулаторно, могут возникать сложности в своевременной дифференциальной диагностике с обычной неспецифической бактериальной внебольничной пневмонией, а значит, может затрудняться и своевременное решение вопроса о показаниях к антимикробной терапии, не эффективной при вирусной этиологии пневмонии. Привычные для госпитальных случаев с более тяжелым течением «ковидной» пневмонии ориентиры для обозначения бактериальной коинфекции по уровню прокальцитонина являются реально малодоступными для амбулаторной сети. Пандемия COVID-19 внесла коррективы и в интерпретацию более доступного для амбулаторно-поликлинической сети исследования уровня С-реактивного белка (СРБ), повышение которого в «доковидную» эпоху достаточно уверенно трактовалось в качестве маркера бактериальной инфекции. На сегодняшний день есть четкое понимание, что повышение уровня СРБ при COVID-19 в первую очередь свидетельствует об активности вирусного воспаления и может быть предвестником «цитокинового шторма». Сохраняют свое значение при вирусном процессе изменения в общеклиническом анализе крови в виде тенденции к лейкопении, снижению числа лимфоцитов, тромбоцитопении, а при бактериальной этиологии — к лейкоцитозу и палочкоядерному сдвигу влево в лейкоцитарной формуле. Но следует признать, что при легком течении как COVID-19, так и бактериальной пневмонии, при котором допускается амбулаторное ведение пациента, изменения в анализе крови могут быть минимальными. Остается уповать на характерные для легкого течения COVID-19 изменения в легких при рентгеновской компьютерной томографии, соответствующие лучевому паттерну КТ-1 [13].

Лечение бактериальных пневмоний

При верификации бактериальной внебольничной пневмонии легкого течения амбулаторное лечение следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, представленными на сайте Российского респираторного общества [14].

Для пациентов без значимого хронического коморбидного фона, не принимавших последние 3 мес. системные антибактериальные препараты (АБП) 2 и более дней по любой причине и не имеющих других факторов риска инфицирования редкими и/или резистентными возбудителями (пребывание в домах престарелых или других учреждениях длительного ухода, наличие госпитализаций по любому поводу в течение ≥2 сут в предшествующие 90 дней, в/в инфузионная терапия, наличие сеансов диализа или лечение ран в домашних условиях в предшествующие 30 дней), антимикробным препаратом выбора является амоксициллин. Несмотря на то, что аминопенициллины не действуют на M. pneumoniae и C. pneumoniae, являющиеся актуальными возбудителями внебольничных пневмоний у более молодых иммунокомпетентных пациентов, в исследованиях они не уступали по эффективности макролидам и респираторным хинолонам. Назначение макролидов, в т. ч. азитромицина, в качестве препаратов первого ряда у данной категории пациентов сопряжено с риском клинических неудач ввиду заметного роста устойчивости S. pneumoniae. У пациентов со значимым хроническим коморбидным фоном, принимавших последние 3 мес. системные АБП 2 и более дней и/или имеющих другие факторы риска инфицирования резистентными возбудителями, в качестве стартового антибиотика назначаются ингибиторозащищенные аминопенициллины (амоксициллин/клавуланат), альтернативными препаратами являются фторхинолоны III или IV генерации и цефдиторен [14].

Заключение

Острые респираторные инфекции на сегодняшний день сохраняют уверенное лидерство в структуре заболеваемости человека, в первую очередь вследствие сезонных подъемов заболеваемости вирусными инфекциями. Конечно, данный факт определяет серьезные экономические потери, связанные с расходами на лечение и временную нетрудоспособность пациентов. Важной проблемой являются взаимосвязи между респираторными вирусами и бактериями, что не всегда однозначно. Важной задачей здравоохранения, в первую очередь врачей амбулаторного звена, является своевременная диагностика респираторных инфекций, направленная на оптимальный выбор лечебных подходов. Лечение бактериальных респираторных инфекций следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями, соответствующими требованиям Минздрава России [10, 14]. Усилия по решению этих проблем наряду со снижением экономических потерь на сегодняшний день также будут иметь значение и для снижения темпов роста резистентности актуальных возбудителей в будущем, что позволит сохранить антибиотики как класс эффективных лекарственных препаратов для последующих поколений.

Сведения об авторе:

Хамитов Рустэм Фидагиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней, ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России, Россия, 420012, г. Казань,
ул. Бутлерова, д. 49; ORCID iD 0000-0001-8821-0421.

Контактная информация: Хамитов Рустэм Фидагиевич, e-mail: rhamitov@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 14.07.2020, поступила после рецензирования 27.07.2020, принята в печать 03.08.2020.

About the author:

Rustem F. Khamitov — Dr. of Sci. (Med.), Professor, Head of the Department of Internal Diseases, Kazan State Medical University, 49, Butlerov str., Kazan, 420012, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8821-0421.

Contact information: Rustem F. Khamitov, e-mail: rhamitov@mail.ru. Financial Disclosure: no author has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 14.07.2020, revised 27.07.2020, accepted 03.08.2020.