Особенности течения беременности у пациенток с дисплазией соединительной ткани | Ильина И.Ю., Чикишева А.А.

Введение

Значительное внимание к проблеме дисплазии соединительной ткани (ДСТ) связано с широкой распространенностью отдельных ее проявлений в популяции, которая колеблется от 26 до 80% [1, 2]. Так, например, встречаемость малых недифференцированных форм составляет 68,8% [3, 4].

Различные сочетания внешних и внутренних проявлений ДСТ обусловливают разнообразные соединительнотканные синдромы и несиндромные формы [5–7].

ДСТ — это нутрициально и генетически детерминированное состояние, которое развивается в результате нарушения метаболизма соединительной ткани в эмбрио­нальном и постнатальном периодах и характеризуется аномалиями структуры компонентов внеклеточного матрикса (волокон и основного вещества гелеобразной среды) с прогредиентными морфофункциональными изменениями различных систем и органов [8–13].

В зависимости от особенностей этиологии различают дифференцированные и недифференцированные формы ДСТ. К дифференцированным (синдромным) формам ДСТ относят болезни монофакторного характера с установленным генным дефектом, известным типом наследования и с выраженной и четко очерченной клинической картиной. Классическим примером синдромных форм ДСТ являются синдромы Марфана и Элерса — Данло, несовершенный остеогенез и некоторые другие редкие генетические синдромы [14–17].

Недифференцированные формы ДСТ (нДСТ) имеют полигенно-мультифакторную природу. То есть причинами развития данного патологического процесса являются полиморфизмы или мутации большого числа генов в различных сочетаниях, а также воздействие разнообразных факторов внешней среды. Клинические проявления нДСТ (сколиоз, выраженное плоскостопие, гиперподвижность суставов, варикозная болезнь, геморрой, пролапс митрального клапана, грыжи, миопия, пролапс гениталий и т. д.) не укладываются ни в одну из известных дифференцированных наследственных болезней, хотя иногда клиническая картина может быть сходной [1, 5, 10, 18, 19]. Однако, несмотря на высокую распространенность нДСТ среди населения, распознаваемость ее не превышает 2,4% [3, 5, 9].

Интересен тот факт, что сочетание отдельных признаков нДСТ является основой для постановки диагноза ДСТ, но отдельно взятый признак может не быть строго специфичным для дисплазии [10, 20]. Генерализованный характер повреждения соединительной ткани с вовлечением в патологический процесс репродуктивной системы значительно отражается на течении беременности и родов. Однако данный аспект проблемы нДСТ остается недостаточно изученным [3, 9].

Контроль синтеза коллагена осуществляется на всех его этапах и зависит от специфических ферментов (на разных этапах это аскорбиновая кислота, медь, кальций, железо, селен, цинк и др.) [1, 21]. Известно, что в сложном биосинтезе экстрацеллюлярного матрикса при формировании соединительной ткани и морфофункциональном состоянии фибробластов одна из определяющих ролей принадлежит магнию [22, 23].

Магний является одним из основных элементов, который участвует в обеспечении важных биохимических и физиологических процессов в организме человека, он принимает участие в энергетическом, пластическом и электролитном обмене, стимулирует многие клеточные процессы [1, 22]. Физиологически обмен магния в организме является обязательным условием здоровья человека [10, 24]. Всемирная организация здравоохранения в 1994 г. классифицировала недостаточность магния как заболевание, имеющее свой код в МКБ-10: Е 61.3. Диагноз «недостаточность магния» чаще встречается как сопутствующий. В России распространенность дефицита магния среди населения колеблется от 16 до 42% [25], т. е. это один из самых распространенных видов нутриентного дефицита в популяции, что, безусловно, не может не сказаться на качестве протекания беременности [26, 27].

Для женщин детородного возраста потребность в магнии, при условии исходно нормального его содержания, составляет 280 мг/сут, для женщин в период беременности — 350 мг/сут, в период лактации — 390 мг/сут [10]. Более точная суточная потребность в магнии для беременных и кормящих составляет 10–15 мг на 1 кг массы тела и 5 мг на 1 кг массы тела для взрослых здоровых лиц [10].

Дефицит магния у беременных с ДСТ усугубляет уже имеющиеся нарушения синтеза коллагена и формирует порочный круг, ухудшающий течение беременности. В целом у пациенток с ДСТ, особенно на фоне дефицита магния, риск развития осложнений во время беременности и родов значительно выше, чем в популяции [26, 27]. Дефицит упомянутых выше витаминов и микроэлементов также может стать причиной развития осложнений беременности [2, 5]. 

Особенности течения беременности у пациенток с ДСТ

ДСТ — это состояние, сопряженное с риском развития различных акушерских осложнений [9, 28–30].

Соединительная ткань образует опорный каркас для всех тканей и органов и имеет формоопределяющее значение, поэтому ее состояние в значительной степени влияет, в частности, на течение и исход беременности. Известно, что при патологии соединительной ткани достоверно чаще встречается преэклампсия, которая занимает 2–3-е место в структуре причин материнской смертности и является основной причиной перинатальной смертности и заболеваемости [3]. У 12,5–21,9% женщин с нДСТ имеют место преждевременные роды [3, 31]. У данной категории пациенток часто наблюдаются аномалии родовой деятельности, несвоевременное излитие околоплодных вод, чаще развивается первичная слабость схваток [32, 33]. Прежде­временное излитие околоплодных вод, в свою очередь, существенно повышает риск отслойки плаценты, развития инфекционных осложнений [26, 29, 33]. Кровотечения в послеродовом и раннем послеродовом периодах возникают у 7–12,7% рожениц с нДСТ [34], что, возможно, вызвано нарушением сократительной активности и изменениями сосудистой системы. Изменение скорости кровотока и венозного давления у пациенток с нДСТ с висцеральными проявлениями, особенно при сердечно-сосудистой патологии, влияет на маточно-плацентарное кровообращение и в конечном итоге на сократительную деятельность матки и состояние плода [35]. Также у женщин с нДСТ частота родового травматизма (разрывы промежности, влагалища и шейки матки) достигает 21,7–26,8%, что связывают с системным дефектом соединительной ткани [3, 9]. Кроме того, у пациенток с ДСТ нередко возникает несостоятельность рубца на матке [36].

Перечисленные осложнения во время беременности, в родах и в послеродовом периоде являются причиной высокой потребности в оперативных пособиях: амнио-, эпизио- и перинеотомии, кесаревом сечении [36].

Не последнюю роль ДСТ играет в развитии истмико-цервикальной недостаточности. Некоторые авторы утверждают, что при низком индексе Варге, наличии фенотипических маркеров ДСТ, повышении уровня оксипролина в суточной моче можно с высокой вероятностью прогнозировать развитие истмико-цервикальной недостаточности [37, 38].

Чем более выражены проявления ДСТ на полиорганном уровне, тем чаще имеют место быстрые и стремительные роды. Патологические роды в этом случае являются провоцирующим фактором, запускающим механизм формирования пролапса гениталий, который быстро прогрессирует, сложнее поддается хирургической коррекции и характеризуется высокой частотой развития рецидива в послеоперационном периоде [4, 5]. Степень тяжести пролапса гениталий и сроки его возникновения находятся в прямой зависимости от выраженности клинических проявлений нДСТ [4].

У женщин с нДСТ чаще регистрируются патология плода и новорожденного, задержка внутриутробного развития плода, хроническая гипоксия плода, втрое чаще рождаются недоношенные дети, выше процент больных новорожденных. В структуре заболеваемости новорожденных от матерей с нДСТ чаще встречаются врожденные пороки развития (крипторхизм, дисплазия тазобедренного сустава). Дети рождаются с более низкой массой тела, низким баллом по шкале Апгар [9, 29].

И беременность, и нДСТ отрицательно влияют на метаболизм коллагена. Дефицит ряда микроэлементов у беременных с нДСТ способствует ее утяжелению. Магний — один из основных кофакторов ферментов метаболизма соединительной ткани. Известно, что дефицит магния способствует развитию плацентарной недостаточности с 12-кратным увеличением частоты задержки развития плода (отношение шансов 12,6; 95% доверительный интервал 1,5–106; р=0,0015) [36].

Для физиологической беременности характерно возрастание коагулянтного потенциала и почти двукратное увеличение содержания всех факторов свертывания на фоне снижения фибринолитической и антикоагулянтной активности [39]. Инвазия трофобласта и нормальное функционирование плаценты являются сложным процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией. Нарушение процессов инвазии трофобласта на фоне синдрома дисфункции эндотелия не приводит к физиологической перестройке спиральных артерий, и они остаются чувствительными к патологическим изменениям гемодинамики материнского организма. Прогрессирование беременности в таких условиях ведет к нарушению плацентарной перфузии и последующим осложнениям — невынашиванию беременности, преэклампсии, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, задержке роста плода [29, 34, 36]. Вероятно, именно дисфункция эндотелия, развивающаяся у беременных, страдающих сахарным диабетом, хронической артериальной гипертензией, аутоиммунными заболеваниями, тромбофилиями, приводит к нарушению микроциркуляции в плаценте и препятствует нормальному течению беременности [7].

Генерализованное уменьшение содержания коллагена в тканях при нДСТ у беременных нередко ассоциируется с неполноценностью сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза, ослаблением способности тромбоцитов к агрегации и нарушением реакции высвобождения, адгезии тромбоцитов, ретракции сгустка [40], нарушением коагуляционного гемостаза, характеризующегося количественным снижением факторов свертывания крови (VIII, IX) [40–42].

Тромбогеморрагический синдром при беременности у пациенток с нДСТ характеризуется рассеянным внутрисосудистым свертыванием крови с образованием в ней множества микросгустков фибрина и агрегатов клеток крови, блокирующих микроциркуляцию в жизненно важных органах. Однако сдвиги гемостатического потенциала крови у пациенток с нДСТ возникают также из-за дисбаланса макро- и микроэлементов, недостаточного содержания эссенциальных металлов [40]. В литературе имеются данные, указывающие на то, что дефицит микро- и макроэлементов у беременных с нДСТ способствует нарушению гемокоагуляционного каскада и маточно-
плацентарного кровотока [43].

Диагностика ДСТ

Существуют клинические критерии оценки выраженности ДСТ [4]. Каждый симптом оценивается в баллах, количество баллов суммируется, и определяется степень тяжести ДСТ. Сумма баллов до 9 соответствует легкой степени тяжести (маловыраженная), от 10 до 16 — средней степени тяжести (умеренно выраженная), от 17 и выше — тяжелой степени (выраженная).

У пациентов более старшего возраста бывает трудно дифференцировать инволютивные изменения и проявления ДСТ, так как часто диспластические признаки после 25 лет отражают генетически запрограммированный процесс деградации соединительной ткани [44]. Специалистами рассчитаны коэффициенты для многих внешних и внутренних признаков ДСТ, определяющие их значимость в постановке диагноза. Так, например, диагностический коэффициент для сколиоза позвоночника с юности равен 13,53, для мио­пии — 5,74 и т. д. Если сумма баллов при сложении диагностических коэффициентов симптомов достигает минимального порога, равного 17, то это с вероятностью 95% свидетельствует о наличии у пациента ДСТ [2].

Как уже было указано выше, несмотря на высокую распространенность нДСТ среди населения и на разработанные специальные диагностические критерии [1, 2, 4], основанные на клинических проявлениях, распознаваемость данного патологического процесса не превышает 2,4% [3, 5, 9].

В связи с несовершенством методов диагностики ДСТ очевидна необходимость биохимического исследования метаболизма структурных компонентов соединительной ткани. С этой целью определяются метаболиты распада коллагена, которые активно используются в качестве лабораторных маркеров остеопороза, указывающих на степень резорбции костной ткани. По результатам исследований мы косвенно можем судить и о степени выраженности ДСТ. Кроме того, биохимические методики можно использовать в ходе динамического наблюдения для оценки эффективности проводимых мероприятий по профилактике соединительнотканных осложнений и составления прогноза течения диспластического процесса [5].

Из белковых компонентов волокнистой части соединительной ткани чаще всего исследуют оксипролин в сыворотке крови по методике R.E. Neuman и M.A. Logan и в моче — по методике L. Bergman и R. Loxley. Забор биоматериала проводится после соблюдения в течение трех предшествующих суток ограничивающей диеты [1, 2, 5].

По соотношению общего и свободного оксипролина в суточной моче можно судить о степени нарушений метаболизма соединительной ткани. Однако для диагностических целей важно, что интенсивность выделения оксипролина существенно зависит от возраста пациента, времени суток, характера питания [1, 4]. Количество оксипролина в моче зависит от поступления коллагена с пищей, поэтому некоторые авторы предлагают проводить данный метод исследования после 12-часового голодания, что, по их мнению, исключает влияние коллагена пищи на результат обследования [9, 45, 46].

Также имеются данные о высокой корреляции между повышением уровня оксипролина в сыворотке крови и результатами иммуногистохимического исследования тканей, что указывает на несостоятельность мышц тазового дна. В ходе исследования выявлено, что определение уровня оксипролина имеет низкую специфичность и само по себе малоинформативно. Для повышения качества диагностики нДСТ необходимо сопоставлять лабораторные маркеры с клиническими данными [45, 46].

Определенное значение имеет также содержание С-концевых (карбокситерминальных) и N-концевых (аминотерминальных) телопептидов (продуктов распада коллагена I типа) в сыворотке крови. Это неспирализованные концы проколлагена, отщепляемые при созревании коллагена [1, 4]. Между количеством этих телопептидов и синтезом коллагена в клетке наблюдается обратная зависимость, т. е. чем больше телопептидов вне клетки, тем меньше синтез коллагена [4].

Определение в моче уровня пирилинкса D (ДПИД, дезоксипиридинолин), традиционно используемого в качестве маркера резорбции костной ткани, позволяет судить о разрушении коллагена I типа, нити которого связаны посредством пиридиновых связок: пиридинолина и дезоксипиридинолина. Последний выделяется в кровоток и экскретируется с мочой в неизменном виде, и на его уровень не влияет прием пищи. Содержание пирилинкса D оценивают в утренней порции мочи [45, 46].

О катаболизме межклеточного вещества соединительной ткани можно судить по величине экскреции гликозаминогликанов (ГАГ) в суточной моче. У пациентов с различными клиническими вариантами болезней соединительной ткани обычно имеет место повышенное выведение ГАГ с мочой [2, 9].

Для оценки метаболизма коллагена можно также определять содержание фибронектина в сыворотке крови. Фибронектин — это высокомолекулярный гликопротеид, который связывает между собой коллагеновые волокна, ГАГ, фибрин и др. [45, 46]. Дефицит фибронектина, как правило, указывает на нарушение синтеза коллагена, которое наблюдается и при ДСТ.

С целью выявления дефицита магния определяют его уровень в периферической крови, а также в сыворотке и плазме крови. Определение содержания магния с плазме крови в настоящее время считается более физиологичным по сравнению с определением уровня магния в сыворотке, так как он взаимодействует с белками плазмы крови. По результатам многочисленных исследований были определены оптимальные уровни магния в плазме крови, которые колеблются в диапазоне 0,80–0,85 ммоль/л [10, 47]. Сравнение уровня магния в плазме с уровнем магния в сыворотке является диагностической ошибкой. Активно развивающимся направлением современных клинических исследований считается установление референсных значений уровней магния в различных биосубстратах крови [10, 45].

Магний можно также определять в суточной моче. Однако следует отметить, что содержание магния в суточной моче как биомаркера его дефицита характеризуется довольно широкой вариабельностью [10]. В связи с этим на сегодняшний день определение уровня магния в моче в основном используется для оценки насыщения магниевого депо организма при приеме магнийсодержащих препаратов и препаратов, влияющих на обмен магния [10].

Для ранней диагностики дефицита магния определяют его содержание в слюне, которое в норме составляет 0,4–0,9 ммоль/л. Важной положительной особенностью этого анализа является малоинвазивность. Однако в ходе исследований была обнаружена взаимосвязь между электролитным составом потребляемой воды и содержанием ионов магния в слюне, что сказывается на информативности полученных результатов [10, 48, 49].

В литературе имеются сведения о наличии статистически значимой связи между концентрацией матриксных металлопротеиназ (ММП) в периферической крови (ММП-1, ММП-9), уровнем магния и выраженностью варикозной трансформации вен нижних конечностей. То есть, по мнению авторов, определение уровня ММП и ионов магния, характеризующих ДСТ, позволяет прогнозировать развитие хронической венозной недостаточности нижних конечностей и оценивать ее выраженность [50].

Профилактика и лечение ДСТ

Вопрос о ведении пациентов с разнообразными проявлениями соединительнотканной дисплазии сегодня обсуждается многими специалистами. Разработаны вопросы курации пациентов со сколиозами, миопией, пролапсом митрального клапана, плоскостопием, синдромом Марфана [2, 9]. Однако единой программы ведения пациентов с многочисленными проявлениями ДСТ до настоящего момента нет.

Имеются схемы лечения и диспансерного наблюдения за пациентами с наследственными заболеваниями соединительной ткани. Обязательными компонентами данного наблюдения являются диетотерапия, лечебная физкультура, массаж, физиотерапия, психотерапия, прием витаминов, микроэлементов и метаболитов [2, 3, 9]. Основной целью данных лечебных мероприятий является стимуляция коллагенообразования и коррекция нарушений синтеза и катаболизма ГАГ.

Принципы диетотерапии включают в себя потребление пищи, богатой белком, аминокислотами, индивидуально подобранными биодобавками, содержащими незаменимые аминокислоты, особенно лизин, аргинин, метионин, лейцин, изолейцин и валин. Дополнительно назначают продукты, обогащенные макро- (кальций, фосфор, магний) и микроэлементами (медь, цинк, селен, марганец, фтор, ванадий, кремний, бор), которые являются кофакторами ферментов, активирующих синтез коллагена, и необходимы для нормальной минерализации костной системы [1–3, 9].

Для нормализации синтеза коллагена необходимы витамины группы В: В₁, В₂, В₃, В₆, которые также нормализуют белковый обмен. Витамины С и Е, кроме своего положительного влияния на синтез коллагена, обладают антиоксидантной активностью. Цинк входит в состав 200 металлоферментов организма, он необходим для осуществления синтеза РНК, ДНК, инсулина, гормона роста, тестостерона, метаболизма белков и липидов, а также для регуляции функции Т-лимфоцитов. Селен повышает протективные свойства иммунной системы и обладает антиоксидантной активностью [2, 3].

Схема приема препаратов, направленных на нормализацию метаболизма коллагена, должна активизировать пластические процессы в соединительной ткани, стимулировать ее биосинтез. С целью стабилизации синтеза коллагена и других компонентов соединительной ткани, для стимуляции метаболических и коррекции биоэнергетических процессов, по мнению большинства специалистов, занимающихся данной проблемой, должно назначаться как минимум 3 курса базисной терапии с перерывами в течение года [2, 3, 9]. По результатам биохимических анализов (определение оксипролина, С-концевых телопептидов, пирилинкса D), на основании которых можно судить о степени распада коллагеновых структур, установлено, что более длительная реабилитационная терапия (3 курса в течение года) приносила более стабильный результат по сравнению с 1 или 2 курсами терапии.

Заключение

Пациентки с патологией соединительной ткани относятся к группе высокого риска развития осложнений беременности и родов — прерывания беременности, преэклампсии, плацентарной недостаточности, аномалий родовой деятельности и др., что требует особых подходов к их ведению. К сожалению, на сегодняшний день большинство биохимических и генетических методов, используемых при диагностике ДСТ, практическому врачу недоступны. Кроме того, не разработано единых принципов клинико-инструментального обследования больного и унифицированных критериев диагностики. Совершенствование методов диагностики патологии соединительной ткани, проведение адекватных профилактических и лечебных мероприятий позволят предотвратить развитие осложнений и повысят вероятность благоприятных исходов беременности [9, 21, 26].

Сведения об авторах:

Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Чикишева Айше Ахметовна — ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1, ORCID iD 0000-0003-4934-4501.

Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 07.06.2020, поступила после рецензирования 19.06.2020, принята в печать 03.07.2020.

About the authors:

Irina Yu. Il’ina — Doct. of Sci. (Med.), professor of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation, ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Aishe A. Chikisheva — assistant of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation, ORCID iD 0000-0003-4934-4501.

Contact information: Irina Yu. Il’ina, e-mail: iliyina@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 07.06.2020, revised 19.06.2020, accepted 03.07.2020.