Опыт применения будесонида в лечении аутоиммунного гепатита и
его вариантной формы

К. Л. Райхельсон*, доктор медицинских наук, профессор
М. К. Прашнова*
Н. В. Марченко*, кандидат медицинских наук
С. Н. Мехтиев**, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Зиновьева***, кандидат медицинских наук
* ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова МЗ РФ, Санкт-Петербург
** ГБОУ ВПО Первый СПбГМУ им. ак. И. П. Павлова МЗ РФ, Санкт-Петербург
*** Поликлиника «Эксперт», Санкт-Петербург

Эффективное лечение аутоиммунного гепатита (АИГ), основанное на комбинации
преднизолона с азатиоприном, было разработано почти полвека назад [1] и привело
к существенному увеличению продолжительности жизни больных, которая в настоящее
время сравнялась с популяционной [2].

В то же время не утихают дискуссии по поводу применения других,
альтернативных схем терапии. Это обусловлено тем, что терапия АИГ является
продолжительной: согласно недавним рекомендациям Европейской ассоциации по
изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL) она
назначается на 3 года или по меньшей мере на 2 года после полной нормализации
лабораторных показателей [3]. Кроме того, лечение часто является пожизненным,
поскольку в достаточно небольшом проценте случаев удается достичь
безмедикаментозного сохранения ремиссии. В то же время существующие режимы
терапии, включающие преднизолон, приводят к большому количеству побочных
эффектов, обусловленных его системным действием [3].

К сожалению, вероятно в связи с хорошей эффективностью существующей терапии,
фактически не проводилось рандомизированных клинических исследований (РКИ) по
применению альтернативных иммуносупрессоров при АИГ. Их действие подтверждается
преимущественно описанием серий случаев и открытыми исследованиями. Исключение
составляет будесонид, по применению которого существуют не только наблюдательные
данные, но и результаты мультицентрового РКИ [4]. Будесонид является
глюкокортикостероидом (ГКС) 2-го поколения, сродство которого к
глюкокортикоидным рецепторам в 15–20 раз выше, чем у преднизолона. Кроме того,
при пероральном приеме 90% его метаболизируются в печени при ее первом
прохождении [4].

В проведенном M. P. Manns c соавт. в 2010 г. многоцентровом проспективном
двойном слепом активно контролируемом РКИ назначение будесонида (в дозе 9 мг/сут)
в комбинации с азатиоприном достоверно чаще (в 60,0% против 38,8% случаев)
позволяло достичь биохимической ремиссии АИГ через 6 месяцев лечения, чем
стандартная терапия преднизолоном (40 мг с последующим снижением до 10 мг) и
азатиоприном. При этом системные побочные эффекты отсутствовали у 72,0%
пациентов (в сравнении с 46,6% получавших преднизолон). В дальнейшем все
пациенты принимали будесонид в открытом режиме. Среди пациентов, которые
первоначально получали преднизолон, стероидные побочные эффекты снизились с
44,8% до 26,4% [5]. Недостатками работы M. P. Manns c соавт. является отсутствие
гистологической верификации ремиссии и оценки отдаленных результатов. Но на
основании полученных данных авторы сделали вывод о большей эффективности
будесонида по сравнению с преднизолоном при АИГ. Этот тезис подвергался
определенной критике с точки зрения эквивалентности сравниваемых доз. Существуют
противоположные данные, что у части больных будесонид является менее эффективным
в достижении ремиссии по сравнению с преднизолоном [6], это может быть
обусловлено отсутствием возможности наращивания дозы и мальабсорбцией
перорального препарата.

Однако исследование M. P. Manns c соавт. однозначно доказало следующее:

а) будесонид может использоваться при индукции
ремиссии АИГ;
б) будесонид реже приводит к системным побочным эффектам, чем преднизолон;
в) пациенты, достигшие ремиссии путем назначения преднизолона, для снижения
побочных эффектов ГКС могут быть переведены на терапию будесонидом с сохранением
ремиссии.

Эти результаты способствовали более частому назначению будесонида при АИГ в
ряде стран. Так, по данным израильского эпидемиологического исследования [7]
будесонид (в качестве монотерапии или в комбинации с азатиоприном) получают 16%
пациентов с установленным диагнозом АИГ. Показано, что будесонид может безопасно
и эффективно применяться для индукции и поддержания ремиссии не только у
взрослых, но и у детей [6].

Ограничением к применению будесонида при АИГ является стадия цирроза печени,
так как в этом случае наличие портокавальных шунтов увеличивает системную
концентрацию препарата, и, кроме того, растет риск тромбозов, в особенности в
зоне портального кровотока [8–10].

Широкому применению будесонида при лечении АИГ препятствует ограниченное
количество данных по долговременному применению препарата (возможность
продолжительного поддержания ремиссии) и оптимальному варианту снижения дозы.
Однако в последние годы ряд гепатологических ассоциаций выпустили рекомендации
по лечению АИГ, включающие применение схем с будесонидом.

В российские и американские рекомендации по лечению АИГ будесонид не входит,
хотя и отмечается, что его преимущество перед преднизолоном «заключается в
возможности длительной поддерживающей терапии у больных на доцирротической
стадии с рано проявляющимся побочным действием системных стероидов» [11, 12].

Согласно рекомендациям Британского общества гастроэнтерологии (British
Society of Gastroenterology, ВSG) будесонид, наряду с другими иммуносупрессорами,
может применяться при неполном ответе на стандартную терапию, а также
назначаться при тяжелых побочных эффектах на системные глюкокортикостероиды у «нецирротических»
больных [13].

Недавние рекомендации Европей­ской ассоциации по изучению печени (2015)
обсуждают терапию будесонидом (9 мг/день) в сочетании с азатиоприном у ранее
нелеченных пациентов на ранних стадиях заболевания без цирроза, у которых
ожидаются побочные эффекты от ГКС [3]. Такая схема рекомендуется в качестве
индукционной терапии для пациентов с сопутствующими заболеваниями, течение
которых может ухудшиться при лечении преднизолоном. При недостаточном ответе на
будесонид рекомендуется замена его на преднизолон. Напротив, преднизолон может
быть заменен на будесонид у «ответчиков» на преднизолон с тяжелыми стероидными
побочными эффектами, если адекватной дозы азатиоприна недостаточно для
поддержания ремиссии. При этом отмечается, что неясным остается процесс снижения
дозы будесонида. Также из-за короткого периода полураспада будесонида не
понятно, следует сокращать дозу до двух раз в день (6 мг) или одного раза в день
(3 мг) либо трехкратный прием должен быть продолжен при снижении суточной дозы.

Отдельную проблему составляет лечение так называемых перекрестных (или
вариантных) синдромов, наиболее распространенным из которых является комбинация
АИГ и первичного билиарного цирроза (АИГ/ПБЦ).

Следует отметить, что согласно мнению части экспертов Европейской ассоциации
по изучению печени [14] неконтролируемое течение ПБЦ само по себе является
показанием для назначения будесонида. Этот тезис повторен в отечественных
рекомендациях по лечению холестатических заболеваний, согласно которым у
пациентов на доцирротических стадиях заболевания с субоптимальным биохимическим
ответом на терапию урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) предлагается использовать
комбинацию ее с будесонидом (6–9 мг/день) [15]. Положительный эффект будесонида
на течение ПБЦ при назначении на I-II cтадиях заболевания был показан в ряде
проспективных исследований, в том числе в 3-летнем открытом РКИ H. Rautiainen с
соавт. (2005) и 2-летнем двойном слепом РКИ M. Leuschner с соавт. (1999), где
его назначение в сочетании с УДХК приводило к улучшению гистологической картины
[16–17].

При лечении перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ ведущие ассоциации и рабочие
группы [3, 14] предлагают применять комбинацию УДХК и ГКС. Ранее обсуждалось
назначение в этих случаях монотерапии УДХК, с последующим присоединением ГКС при
неэффективности монотерапии [18]. Недавние рекомендации Европейской ассоциации
по изучению печени подчеркивают обязательность иммуносупрессивной терапии, а при
преобладании признаков АИГ рекомендуют начинать с иммуносупрессоров с
последующим добавлением УДХК [3]. Проблема выработки однозначных рекомендаций по
лечению АИГ/ПБЦ также связана с отсутствием клинических исследований с хорошим
дизайном. В то же время применение преднизолона при ПБЦ приводит к резкому
снижению минеральной плотности костной ткани, а также повышает риск развития
других неблагоприятных явлений [19]. В этой ситуации предпочтительным может
являться назначение будесонида.

В метаанализе H. Zhang с соавт. (2015) оценили 8 РКИ, включавших 214
пациентов с АИГ/ПБЦ, из которых 97 получали комбинацию «будесонид + УДХК», а
остальные — монотерапию УДХК. Было показано, что сочетание «будесонид + УДХК»
более значимо улучшает лабораторные показатели, хотя и не получено доказательств
влияния на симптоматику, смертность или потребность в трансплантации печени, что
может объясняться неоднородностью сравниваемых групп [20]. По данным
отечественного исследования [21] при применении комбинации «УДХК + будесонид» у
93,7% пациентов с АИГ/ПБЦ отмечается лабораторное улучшение, а у 1/4 — снижение
некровоспалительной активности в биоптате. Появились работы и о возможности
комбинирования будесонида с новыми дериватами желчных кислот (обетахолиевой
кислотой) [22].

Позволим представить собственный опыт применения будесонида при АИГ.

Материалы и методы исследования

Проведен ретроспективный анализ результатов лечения будесонидом (Буденофальком)
в двух центрах гепатологического профиля: кафедре гастроэнтерологии и диетологии
СЗГМУ им. И. И. Мечникова и поликлинике «Эксперт» (Санкт-Петербург).

В исследование были включены данные 24 женщин, получавших лечение будесонидом.
В 11 случаях был установлен диагноз «АИГ 1-го типа», в 13 — «первичный билиарный
цирроз с признаками АИГ (АИГ/ПБЦ)». Возраст больных составлял от 32 до 76 лет
(средний возраст — 55,2 ± 13,4 года), продолжительность заболевания с момента
появления первых клинических или лабораторных симптомов от 3 месяцев до 9 лет (в
среднем 3,5 ± 2,8 года). Диагноз АИГ устанавливался на основании клинических,
лабораторных и гистологических данных с помощью диагностической системы E. M.
Hennes с соавт. [23]. Наличие АИГ/ПБЦ определяли по критериям O. Chazouilleres c
соавт. [24]. У всех больных не наблюдалось тяжелых системных проявлений
аутоиммунного заболевания (лихорадки, артритов и др.).

Ответ на терапию при АИГ оценивался как ремиссия, или неэффективное лечение,
или неполный ответ [13]. Дополнительно выделялись полная (нормализация
аланиновой (АЛТ) и аспаргиновой (АСТ) аминотрансфераз, а также IgG) и неполная
ремиссия (снижение АСТ и АЛТ до уровня, менее чем в 2 раза превышающего верхний
предел референтных значений, либо нормализация АЛТ и АСТ без полной нормализации
IgG) [25]. Ответ на терапию при АИГ/ПБЦ рассматривался согласно критериям ответа
на АИГ, а также парижским и барселонским критериям ответа на УДХК [26, 27].

Результаты и обсуждение

Ретроспективный анализ выявил следующие показания к назначению будесонида:

а) наличие сопутствующих заболеваний и состояний,
течение которых могло потенциально ухудшиться при лечении преднизолоном — у 8
пациентов (в том числе уже имеющийся остеопороз — у 4, сахарный диабет — у 3,
тромбоз глубоких вен нижних конечностей — у 1 пациента);
б) возникновение на фоне ранее проводимой терапии преднизолоном побочных
эффектов — у 9 пациентов. При этом у одного пациента зачастую наблюдалось сразу
несколько побочных эффектов ГКС-терапии. Так, в трех случаях развился остеопороз,
в двух — сахарный диабет, в одном — «стероидная пурпура», у 6 пациентов
наблюдались значительные косметические изменения (выраженный кушингоидный
синдром, интенсивный гипертрихоз);
в) отказ пациента от приема системных ГКС — 7 человек.

В 17 случаях будесонид назначался для индукции ремиссии АИГ у первичных
пациентов либо у пациентов, имевших рецидив заболевания на фоне отмены терапии
или снижения доз ГКС. У 7 пациентов будесонид использовался для поддержания
ремиссии после стандартного индукционного курса преднизолона (с достижением
критериев полной либо неполной лабораторной ремиссии).

При АИГ в 5 случаях использовалась монотерапия будесонидом в дозе 9 мг (у
этих пациентов имелись противопоказания к назначению азатиоприна — цитопения), а
в 6 случаях назначалась комбинация будесонида 9 мг/сут и азатиоприна 50–100 мг/сут.
При АИГ/ПБЦ в 9 случаях использовалось сочетание будесонида 9 мг/сут с УДХК
(13–15 мг/кг/сут), а 4-м пациентам также назначался азатиоприн 50 мг/сут.
Средняя продолжительность терапии на момент проведения анализа составила 20,3 ±
11,1 месяца (максимальная продолжительность — 36 месяцев). Результаты лечения
представлены в табл.

У 15 пациентов (88,2% случаев) терапия будесонидом (в сочетании с
азатиоприном и без него) позволила обеспечить ремиссию АИГ в течение первого
года лечения. При этом достижение ремиссии наблюдалось в среднем через 8,3 ± 3,4
месяца от начала терапии. Побочных эффектов от приема будесонида в данной группе
не отмечалось. В дальнейшем этим пациентам была продолжена поддерживающая
терапия будесонидом с устойчивым сохранением ремиссии. У 10 пациентов при этом
через год от начала лечения доза будесонида была снижена до 6 мг/сут.

Отсутствие клинико-лабораторного улучшения отмечалось у одного пациента с АИГ
и одного с АИГ/ПБЦ. Была произведена замена будесонида на преднизолон в
стандартной дозе, что также не привело к улучшению лабораторных показателей. У
пациентки с АИГ/ПБЦ неполная лабораторная ремиссия позже была достигнута
назначением метотрексата.

Пациентам, ранее получавшим преднизолон (10–15 мг/сут), терапия будесонидом
была назначена через 6–12 месяцев от начала лечения с целью минимизации ранее
развившихся побочных эффектов. В этих случаях замена преднизолона на будесонид
проводилась постепенно, в течение 2–3 недель, для избежания «синдрома отмены»
системного действия ГКС.

В результате у 4 пациентов весь период наблюдения сохранялась полная/неполная
ремиссия, в том числе при дальнейшем снижении суточной дозы будесонида до 6 мг,
а уровень лабораторных показателей соответствовал ранее наблюдавшемуся на
терапии преднизолоном. У 3 пациентов ремиссия сохранялась при приеме будесонида
в дозе 9 мг/сут, а рецидив АИГ возник после снижения до 3 мг/сут (1 пациент) и 6
мг/сут (2 пациента). Срок возникновения рецидива после изменения дозы составлял
от 4 до 13 месяцев.

Следует отметить, что при переводе на будесонид в большинстве случаев
наблюдалась регрессия ряда явлений, возникших ранее при приеме преднизолона:
кушингоидного синдрома, гипергликемии, уменьшение интенсивности «стероидной
пурпуры». У 2 пациентов с АИГ/ПБЦ отмечалось сохранение кушингоидного синдрома.

В настоящее время целью лечения АИГ является достижение ремиссии и
последующее ее сохранение на минимальной поддерживающей дозе иммуносупрессоров
[3]. Наши данные показывают высокую эффективность будесонида в индукции и
поддержании ремиссии при АИГ и его вариантной форме и совпадают с результатами
других авторов [4, 28–30]. При этом частота достижения ремиссии при ее индукции
будесонидом соответствовала данным, приводимым для системных ГКС [3] при
минимуме побочных эффектов. В случаях неэффективности будесонида в дальнейшем
при лечении преднизолоном также наблюдалась гормонорезистентность.

При терапии АИГ/ПБЦ комбинацией УДХК с будесонидом (+/- азатиоприн) у всех
пациентов наблюдалось улучшение лабораторного профиля, а ремиссия АИГ была
достигнута в 77,8% случаев.

Будесонид был эффективен и при поддержании ремиссии, индуцированной ранее
преднизолоном. Важно, что отдельные больные в нашем исследовании получали
терапию будесонидом в течение 3 лет с сохранением его эффективности, что
свидетельствует о возможности его длительного применения. В то же время при
снижении поддерживающей дозы у 3 пациентов наблюдался рецидив заболевания.
Именно вопросы снижения дозы при терапии будесонидом являются наименее
разработанными и, несомненно, требуют проведения клинических исследований для
выработки оптимальной тактики.

В настоящее время использование будесонида в России перестало относиться к
разряду «off-label», поскольку для препарата Буденофальк в 2015 году официально
зарегистрировано показание к применению «аутоиммунный гепатит без
гистологических признаков цирроза печени» (у пациентов старше 18 лет). При этом
согласно инструкции рекомендуются дозы 9 мг/сут (в 3 приема) при активном
процессе на 6–12 месяцев и 6 мг/сут (в 2 приема) до 24 месяцев при
поддерживающей терапии.

По нашему мнению, будесонид следует активно использовать в лечении АИГ и его
вариантных форм у нецирротических больных без выраженных системных проявлений
заболевания, особенно в группах риска развития стероидных осложнений.

Выводы

Будесонид является эффективным препаратом для индукции и поддержания ремиссии
при АИГ, а также он может быть успешно использован в терапии АИГ/ПБЦ.

Литература

1. Soloway R. D., Summerskill H., Baggenstoss A. H. et al. Clinical,
   biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease:
   a controlled study of treatments and early prognosis // Gastroenterol. 1972.
   Vol. 63, № 5. P. 820–833.
2. Czaja A. J. Current and future treatments of autoimmune hepatitis
   // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009. Vol. 3, № 3. P. 269–291.
3. EASL Clinical Practice Guidelines: Autoimmune hepatitis // J. Hepatol.
   2015. Vol. 63, № 4. P. 971-10-04.
4. Rautiainen H., Färkkilä M., Neuvonen M. et al. Pharmacokinetics
   and bone effects of budesonide in primary biliary cirrhosis // Aliment.
   Pharmacol. Ther. 2006. Vol. 24, № 11. P. 1545–1552.
5. Manns M. P., Woynarowski M., Kreisel W., Lurie Y. et al. European
   AIH-BUC Study Group: budesonide induces remission more effectively than
   prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis //
   Gastroenterol. 2010. Vol. 139, №.4. P. 1198–1206.
6. Woynarowski M., Nemeth A., Baruch Y. et al. European AIH-BUC
   Study Group. Budesonide versus prednisone with azathioprine for the treatment
   of autoimmune hepatitis in children and adolescents // J. Pediatr. 2013. Vol.
   163, № 5. P. 1347–1353.
7. Delgado J. S., Vodonos A., Malnick S. et al. Autoimmune hepatitis
   in southern Israel: a 15-year multicenter study // J. Dig. Dis. 2013. Vol.14,
   № 11. P. 611–618.
8. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver
   diseases // J. Hepatol. 2009. Vol.51, № 2. P. 237–267.
9. Hempfling W., Grunhage F., Dilger K. et al. Pharmacokinetics and
   pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary
   cirrhosis // Hepatology. 2003. Vol. 38, № 1. P. 196–202.
10. Mederacke I., Helfritz F., Puls F. et al. Budd-Chiari syndrome
    after treatment with budesonide in a cirrhotic patient with autoimmune
    hepatitis // Ann Hepatol. 2012. Vol. 11, № 1. P. 143–144.
11. Ивашкин В. Т., Буеверов А. О., Маевская М. В., Абдулганиева Д. И.
    Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита
    [Электронный ресурс]. М., 2013. Режим доступа: http://www.gastro.ru/? pageId=41.
12. Manns M. P., Czaja A. J., Gorham J. D. et al. American
    Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of
    autoimmune hepatitis // Hepatol. 2010. Vol. 51, № 6. P. 2193–2213.
13. Gleeson D., Heneghan A. British Society of Gastroenterology (BSG)
    guidelines for management of autoimmune hepatitis // Gut. 2011. Vol. 60, № 12.
    P. 1611–1629.
14. EASL Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver
    diseases // J. Hepatol. 2009. Vol. 51, № 2. P. 237–267.
15. Ивашкин В. Т., Широкова Е. Н., Маевская М. В. и др. Клинические
    рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации и Российского
    Общества по Изучению Печени по диагностике и лечению холестаза // Российский
    журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. Т. 25, № 2. С.
    41–57.
16. Leuschner M., Maier K. P., Schlichting J. et al. Oral budesonide
    and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results
    of a prospective double-blind trial // Gastroenterology. 1999. Vol. 117, № 4.
    P. 918–925.
17. Rautiainen H., Karkkainen P., Karvonen A. L. et al. Budesonide
    combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a
    three year randomized trial // Hepatol. 2005. Vol. 41, № 4. P. 747–752.
18. Boberg K. M., Chapman R. W., Hirschfield G. M. et al. On behalf
    of the International Autoimmune Hepatitis Group. Overlap syndromes: The
    International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) position statement on a
    controversial issue // J. Hepatol. 2011. Vol. 54, № 2. P. 374–385.
19. Mitchison H. С., Bassendine M. F., Malcolm A. J. A pilot,
    double-blind, controlled 1-year trial of prednisolone treatment in primary
    biliary cirrhosis: hepatic improvement but greater bone loss // Hepatol. 1989.
    Vol. 10, № 4. P. 420–429.
20. Zhang H., Yang J., Zhu R. et al. Combination therapy of
    ursodeoxycholic acid and budesonide for PBC–AIH overlap syndrome: a
    meta-analysis // Drug Des. Devel. Ther. 2015. Vol. 9. P. 567–574.
21. Голованова Е. В. Современные аспекты лечения больных с
    аутоиммунными заболеваниями печени // Клинические перспективы в
    гастроэнтерологии, гепатологии. 2015. № 3. С. 9–15.
22. Silveira M. G., Lindor K. D. Obeticholic acid and budesonide for
    the treatment of primary biliary cirrhosis // Expert. Opin. Pharmacother.
    2014. Vol. 15, № 3. P. 365–372.
23. Hennes E. M., Zeniya M., Czaja A. J. et al. Simplified criteria
    for the diagnosis of autoimmune hepatitis // Hepatol. 2008. Vol. 48, № 1. P.
    169–176.
24. Chazouilleres O. Wendum D., Serfaty L. et al. Primary biliary
    cirrhosis — autoimmune hepatitis overlap syndrome: clinical features and
    response to therapy // J. Hepatol. 1998. Vol. 28, № 2. P. 296–301.
25. Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis // J. Hepatol.
    2011. Vol. 55, № 3. P. 171–182.
26. Corpechot C., Abenavoli L., Rabahi N. et al. Biochemical response
    to ursodeoxycholic acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis
    // Hepatol. 2008. Vol. 48, № 3. P. 871–877.
27. Pares A., Caballerial L., Rodes J. et al. Long-term effects of
    ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind
    controlled multicentric trial // J. Hepatol. 2000. Vol. 32, № 4. P. 561–566.
28. Csepregi A., Rocken C., Treiber G. et al. Budesonide induces
    complete remission in autoimmune hepatitis // World J. Gastroenterol. 2006.
    Vol. 12, № 9. P. 1362–1366.
29. Zandieh I., Krygier D., Wong V. et al. The use of budesonide in
    the treatment of autoimmune hepatitis in Canada // Can. J. Gastroenterol.
    2008. Vol. 22, № 4. P. 388–392.
30. Wiegand J., Schuler A., Kanzler S. et al. Budesonide in
    previously untreated autoimmune hepatitis // Liver Int. 2005. Vol. 25, № 5. P.
    927–934.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач