Опыт применения активированной глицирризиновой кислоты в монотерапии воспалительных заболеваний шейки матки | Мандрыкина Ж.А., Сапрыкина Л.В., Нариманова М.Р.

Введение

Причинами воспалительных заболеваний шейки матки (ШМ) (N72 по МКБ-10 — воспалительная болезнь шейки матки — ВБШМ) могут быть не только специфические или неспецифические микроорганизмы, но и различные механические и химические факторы (спринцевания, использование барьерной контрацепции и т. д.), которые приводят к повреждению эпителия ШМ, нарушениям локального иммунитета [1]. В этих случаях ВБШМ может персистировать, несмотря на повторяющиеся курсы антимикробной терапии. Особенно риск повышен у молодых женщин и подростков вследствие незрелости ШМ, физиологической эктопии эпителия эндоцервикса и повышенной его чувствительности к внешним воздействиям [2].

Воспалительный процесс вызывает, с одной стороны, реактивные клеточные нарушения, которые выражаются в изменении ядра и ядерно-цитоплазматического соотношения в эпителии ШМ, с другой — снижение общего и локального иммунитета, резерва бактерицидной и вирусоцидной функции нейтрофилов, что повышает восприимчивость ШМ к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП), а также к папилломавирусной инфекции при ВБШМ. В дальнейшем в случае хронизации процесса, особенно при присоединении папилломавирусной инфекции, изменения эпителия становятся кофактором плоскоклеточных интраэпителиальных поражений [3, 4].

Клинически ВБШМ характеризуется слизисто-гнойными выделениями из цервикального канала и другими признаками воспаления, такими как контактное кровотечение (после полового акта, во время гинекологического осмотра) [5]. В ряде стран в качестве диагностического критерия используется окраска мазка из цервикального канала по Граму (включена в стандарт обследования больных с ВБШМ в Российской Федерации в соответствии с приказом Минздрава России № 572н от 1 ноября 2012 г.). Количество лейкоцитов, обнаруживаемых при микроскопии в мазке, в качестве диагностического критерия ВБШМ варьирует от ≥10 (в соответствии с руководством Centers for Disease Control and Prevention — Центров по контролю и профилактике заболеваний, США) до ≥30 лейкоцитов в поле зрения [1, 5].

К диагностическим мероприятиям, выполняемым в Российской Федерации, также относится цитология мазков (Рар-тест), молекулярно-биологическое исследование отделяемого женских половых органов (полимеразная цепная реакция (ПЦР) на определение ИППП). Такое тестирование может быть выполнено на образцах материала, полученного из цервикального канала, влагалища, или на образцах мочи [6]. Кроме того, выполняются бактериологическое исследование отделяемого женских половых органов на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы и чувствительность к антибиотикам, кольпоскопия. При этом диагностическая точность результатов исследований, выполненных для диагностики ВБШМ, может меняться. Необходимо помнить, что при ВБШМ высока вероятность наличия неадекватной кольпоскопической картины из-за проявлений воспаления, контактных крово­течений и т. д. Кроме того, при кольпоскопии наблюдаются неадекватная реакция на тесты, манифестация признаков цервикальной интраэпителиальной неоплазии, когда на самом деле она отсутствует [7].

Лечение ВБШМ зависит от результатов анализов. При выявлении микробного или вирусного агента проводят этиотропную терапию. В состав комплексного лечения ВБШМ, вызванной вирусом простого герпеса или осложненной папилломавирусной инфекцией, целесообразно включить препарат Эпиген Интим («Хемигруп Франс С.А.», Франция). Только Эпиген Интим содержит активированную глицирризиновую кислоту (АГК), получаемую путем экстракции из корня солодки. АГК обладает комплексным действием: противовирусным иммуностимулирующим (индуцирует выработку собственных интерферонов), противозудным, противовоспалительным и регенерирующим [7]. 

Особенно актуально применение АГК при сомнительных результатах кольпоскопии, связанных с ВБШМ [7].

Применение АГК у молодых женщин с персистирующей папилломавирусной инфекцией показывает снижение числа пациенток с клиническими проявлениями ВБШМ 
в 2 раза, улучшение показателей Pap-теста до нормы
у 29% женщин, снижение количества атипических изменений при кольпоскопии с 40 до 16% [7].

Лечение противомикробными препаратами может быть начато до получения результатов анализов у пациенток с повышенным риском Chlamydia trachomatis и Neisseria gonorrhoeae (например, в возрасте <25 лет, при смене полового партнера, при наличии нескольких половых партнеров, если у полового партнера есть ИППП), особенно если последующее наблюдение не может быть обеспечено или если тестирование с помощью ПЦР невозможно [1].

У женщин с более низким риском наличия ИППП лечение можно отложить до получения результатов диагностических тестов. Если лечение отложено и результат ПЦР на C. trachomatis и N. gonorrhoeae отрицательный, возможно наблюдение до разрешения ВБШМ [1]. У такой категории пациенток целесообразно применение препарата Эпиген Интим в монорежиме с целью уменьшения симптомов ВБШМ и устранения воспалительных изменений ШМ.

Собственные результаты

Нами было проведено пилотное исследование с целью оценить эффективность и безопасность применения АГК в монотерапии ВБШМ. 

В данное исследование первоначально были включены 78 пациенток, которые обратились на прием с жалобами на выделения из половых путей, дискомфорт, зуд в области половых органов.

Проводился сбор жалоб, оценка данных анамнеза. У всех пациенток уточняли время начала половой жизни, использование методов контрацепции. Диагноз ВБШМ устанавливался на основании данных осмотра в зеркалах (гиперемия ШМ, гнойные, слизисто-гнойные выделения в области наружного зева, травматизация эпителия ШМ, кровоточивость при осмотре и заборе биоматериала и т. д.), результатов микроскопии мазка (количество лейкоцитов более 30 в поле зрения — в соответствии с референсными значениями лаборатории). Кроме того, бактериологическим методом и методом ПЦР в режиме реального времени (ПЦР-РТ) определяли наличие условно-патогенных микроорганизмов (УПМ), ИППП и степень обсемененности. Исследовали материал методом жидкостной онкоцитологии. Выполняли кольпоскопию, при необходимости — ультразвуковое исследование органов малого таза.

Еще до получения результатов бактериологического исследования и ПЦР-РТ 38,46% (n=30) пациенток начали использование препарата Эпиген Интим для уменьшения неприятных ощущений и зуда в области половых органов. Препарат назначали в соответствии с инструкцией — интравагинально с помощью специальной насадки: при явлениях дискомфорта в области половых органов, сопровождающихся зудом, жжением и сухостью слизистых оболочек, 2 р./день (утром и вечером) в течение 2–3 нед.

В дальнейшее исследование из первоначальной когорты были включены 24 пациентки (средний возраст 41,8±8,2 года), у которых при культуральном исследовании и ПЦР-РТ не было выявлено ни ИППП, ни диагностически значимых титров УПМ и которым еще до получения результатов анализов был назначен Эпиген Интим.

В наше наблюдение не вошли пациентки, имеющие: иммуносупрессию (включая ВИЧ-инфекцию), беременность, сахарный диабет, ИППП, УПМ в диагностически значимых титрах, а также принимавшие антибиотики в течение месяца до включения в исследование.

Длительность наблюдения составила 14 дней от начала лечения. Эффективность терапии оценивали по уменьшению или устранению жалоб, положительной динамике результатов кольпоскопии. Для анализа полученных данных применяли методы описательной статистики с вычислением средней арифметической (M) и ее стандартной ошибки (m).

При сборе анамнеза было выявлено, что 79,17% (n=19) пациенток, живущих половой жизнью, не использовали методы контрацепции (в т. ч. барьерные), что, с одной стороны, соответствует данным об этиологии и патогенезе ВБШМ. С другой стороны, возможными причинами ВБШМ в условиях отсутствия инфектанта могут быть аллергия на латекс, спермициды, использование влагалищной диафрагмы, что следует учитывать при ведении такой категории пациенток [1].

В таблице 1 представлены данные о микробиоте влагалища по результатам ПЦР-РТ.

При ПЦР-РТ и культуральном исследовании у 62,5% (n=15) пациенток выявлялись УПМ в диагностически незначимых титрах. В нашем исследовании ни у одной из пациенток не было зарегистрировано предраковых поражений ШМ.

При кольпоскопии визуализировались расплывчатые, нечеткие красноватые пятна, образованные в результате расширения капилляров. После обработки уксусной кислотой пятна сокращались и становились беловатыми. При пробе Шиллера поверхность слизистой оболочки окрашивалась неравномерно, пестро, с характерной крапчатостью йодопозитивных и йодонегативных участков (симптом «манной крупы»). У 70,83% (n=17) пациенток при кольпоскопии выявлены эктопия ШМ или эктропион. У одной пациентки (4,17%) выявлена
лейкоплакия ШМ.

Все пациентки хорошо переносили терапию и завершили двухнедельный курс лечения. При контрольном визите через 14 дней от начала терапии у пациенток были зафиксированы изменения жалоб и объективной кольпоскопической картины.

На фоне использования спрея Эпиген Интим у всех пациенток было отмечено купирование симптомов дискомфорта, зуда и жжения на 4–7-й день от начала применения (в среднем в течение 5,17±0,34 дня). Побочных эффектов препарата не зарегистрировано.

При контрольной кольпоскопии отмечено сокращение границ эктопированного участка, а также более равномерное окрашивание раствором Люголя. Данные изменения можно объяснить выраженным противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом АГК, в результате которого уровни ключевых провоспалительных цитокинов IL-1, IL-6, TNF-α и IFN-γ снижаются до контрольных значений, уровни противовоспалительных цитокинов IL-4, IL-10 — повышаются.

Клинические примеры

Клиническое наблюдение 1. Пациентка Я., 40 лет. Обратилась с жалобами на жжение в области влагалища, слизисто-гнойные выделения. Из анамнеза: считает себя больной в течение месяца. Развитие заболевания ни с чем не связывает. В настоящее время имеет одного полового партнера, контрацепция — прерванный половой акт.

При осмотре в зеркалах: ШМ ярко-розового цвета с бело-серым налетом, который легко удаляется марлевым тампоном, эпителий влагалища розовый, чистый.

При бимануальном исследовании: матка и область придатков без особенностей, ШМ чувствительная. Своды влагалища глубокие, параметрий не инфильтрирован. При микроскопии отделяемого из цервикального канала: количество лейкоцитов до 60 в поле зрения. При ПЦР-РТ: Gardnerella vaginalis (10² КОЕ). Мазок на онкоцитологию: NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy — отсутствие интра­эпителиальных изменений и злокачественных процессов).

При проведении расширенной кольпоскопии выявлен эктропион ШМ по передней губе в виде прямоугольника, размером 5–3 мм (рис. 1 A, B). Установлен диагноз: ВБШМ, эктропион ШМ.

Учитывая отсутствие диагностически значимых титров УПМ, дискомфорт в области половых органов, пациентке рекомендована АГК по схеме, описанной выше.

При контрольной явке через 14 дней жалобы отсутствовали. При осмотре в зеркалах: ШМ бледно-розового цвета, слизистые выделения. При кольпоскопии: уменьшение размеров эктропиона, изменение его формы. При пробе Шиллера: более равномерное окрашивание (рис. 1 C, D).

Клиническое наблюдение 2. Пациентка Н., 52 года. Обратилась с жалобами на жжение во влагалище и обильные выделения из половых путей. Из анамнеза: считает себя больной в течение 3 нед. Развитие заболевания связывает со сменой геля для интимной гигиены. В настоящее время половая жизнь отсутствует. Последняя менструация — 2 мес. назад.

При осмотре в зеркалах: эпителий влагалища розовый, ШМ гиперемирована. Вокруг цервикального канала определяется участок белого налета, который не снимается ватным шариком. При лабораторных обследованиях выявлена смешанная микрофлора (G. vaginalis, Ureaplasma parvum 10³ КОЕ), лейкоциты до 40–50 в поле зрения. Мазок на онкоцитологию: цитограмма соответствует воспалительным процессам слизистой оболочки с реактивными изменениями эпителия, клетки с явлениями гипер- и паракератоза.

При расширенной кольпоскопии визуализируются участок вокруг цервикального канала, который при обработке 3% уксусной кислотой приобретает вид ацетобелого эпителия, и открытая железа с грубым валиком. При обработке раствором Люголя: йодонегативное окрашивание яркое, с четкими контурами в виде «крыльев бабочки», с наибольшими размерами по боковым стенкам ШМ 5–3 мм, а по передней и задней губе с наименьшими — 2–3 мм (рис. 2 A, B). Установлен диагноз: лейкоплакия ШМ, ВБШМ. 

Через 14 дней жалобы отсутствовали. При физикальном осмотре: стенки влагалища и слизистая ШМ бледно-розовые, чистые, слизистые выделения. При проведении расширенной кольпоскопии: участок ацетобелого эпителия сократился и стал менее ярким и четким, исчез грубый ободок вокруг открытой железы. Форма и размер йодонегативной зоны сократился и стал менее ярким (рис. 2 C, D).

Заключение

В нашем исследовании у пациенток с ВБШМ частота отсутствия ИППП и диагностически значимых титров УПМ составила 30,77%, при этом оправдана выжидательная тактика (до получения результатом анализов). На данном этапе возможно локальное использование спрея Эпиген Интим в качестве монотерапии, что будет способствовать уменьшению и устранению таких симптомов заболевания, как дискомфорт, зуд и жжение в области половых органов, уже к 7-му дню от начала лечения. Интравагинальное применение АГК при отсутствии ИППП и диагностически значимых титров УПМ хорошо переносится больными, не вызывает побочных эффектов, эффективно и безопасно. При этом отмечается улучшение результатов кольпоскопии: уменьшение площади эктопированного участка, более равномерное окрашивание раствором Люголя.

Сведения об авторах:

Мандрыкина Жанна Анатольевна — к.м.н., ассистент кафедры, ORCID iD 0000-0001-5702-3412;

Сапрыкина Людмила Витальевна — к.м.н., ассистент кафедры, ORCID iD 0000-0002-2931-0956;

Нариманова Метанат Рафиговна — к.м.н., ассистент кафедры, ORCID iD 0000-0003-0677-2952.

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Сапрыкина Людмила Витальевна, e-mail: lioudsap@yandex.ru. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 11.07.2019.

About the authors:

Zhanna A. Mandrykina — MD, PhD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0001-5702-3412;

Lyudmila V. Saprykina — MD, PhD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-2931-0956;

Metanat R. Narimanova — MD, PhD, Assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0003-0677-2952.

Pirogov Russian National Research Medical University. 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

Contact information: Lyudmila V. Saprykina, e-mail: lioudsap@yandex.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 11.07.2019.