Новые аспекты рекомендаций по лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

А.С. Трухманов, Н.Л. Джахая, В.О. Кайбышева, О.А. Сторонова
ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь по своей распространенности выходит на лидирующие позиции в ряду других гастроэнтерологических заболеваний. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости аденокарциномой пищевода, которая развивается на фоне прогрессирования диспластических изменений в метаплазированном по кишечному типу эпителии слизистой оболочки дистального отдела пищевода. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь приводит к значительному снижению качества жизни больных, появлению внепищеводных симптомов, риску развития таких осложнений, как кровотечения из язв и эрозий, формированию пептических стриктур, а также аденокарциномы пищевода на фоне пищевода Баррета. В статье обсуждаются особенности патогенеза, клинические проявления, тактика ведения больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, эзофагит, аденокарцинома пищевода, пищевод Баррета, диагностика, лечение

New aspects of the recommendations for treatment of patients with gastroesophageal reflux disease

A.S. Trukhmanov, N.L. Dzhakhaya, V.O. Kaybysheva, O.A. Storonova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Among a number of other gastrointestinal diseases the gastroesophageal reflux disease establishes itself on the leading positions according to its prevalence. In recent decades there have been the growth of incidence rate of esophagus’ adenocarcinoma which develops with the progression of dysplastic changes in intestinal type metaplastic mucosa epithelium of the distal part of esophagus. Gastroesophageal reflux disease results in a significant reduction of the patients’ life quality, in extraoesophageal symptoms, risk of complications such as bleeding from ulcers and erosions, formation of peptic strictures, and adenocarcinoma of the esophagus. The article discusses the characteristics of pathogenesis, clinical aspects, treatment of patients with gastroesophageal reflux disease.

Key words: gastroesophageal reflux disease, esophagitis, adenocarcinoma of the esophagus, Barrett’s esophagus, diagnostics, treatment

Список сокращений

АКП — аденокарцинома пищевода

ГПОД — грыжа пищеводного отверстия диафрагмы

ГЭР — гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ — гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

НЭРБ — неэрозивная рефлюксная болезнь

ИПП — ингибиторы протонной помпы

ИМТ — индекс массы тела

НКП — ночной кислотный прорыв

НПС — нижний пищеводный сфинктер

ПБ — пищевод Баррета

ПРНПС — преходящие расслабления нижнего пищеводного сфинктера

Н2-ГБ — блокаторы Н2-рецепторов гистамина

NО — оксид азота

Актуальность проблемы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) определяется целым рядом обстоятельств. Эпидемиологические исследования последних лет показали, что по своей распространенности ГЭРБ выходит на лидирующие позиции в ряду других гастроэнтерологических заболеваний. Изжога — ведущий симптом ГЭРБ — выявляется у 20-40% населения развитых стран. В России распространенность ГЭРБ составляет 18-46% [1].

В общей популяции населения распространенность эзофагита оценивается в 5-6%; при этом у 65-90% больных отмечается незначительно выраженный и умеренный эзофагит, у 10-35% -тяжелый эзофагит. Частота возникновения тяжелого эзофагита в общей популяции составляет 5 случаев на 100 тыс. населения в год. Распространенность пищевода Баррета (ПБ) среди лиц с эзофагитом приближается к 8% с колебаниями в диапазоне от 5 до 30%. В последние десятилетия наблюдается рост заболеваемости аденокарциномой пищевода (АКП), которая развивается на фоне прогрессирования диспластических изменений в метаплазированном по кишечному типу эпителии слизистой оболочки дистального отдела пищевода. АКП и дисплазия высокой степени развиваются у 0,4-0,6% больных с ПБ с кишечной метаплазией в год. АКП развивается у 0,5% больных в год при низкой степени дисплазии эпителия, у 6% — при дисплазии высокой степени и менее чем у 0,1% — без дисплазии.

Актуальность ГЭРБ обусловливается также тем, что она приводит к значительному снижению качества жизни больного, особенно при ночной симптоматике, появлению внепищеводных симптомов (боли в грудной клетке, упорный кашель) и риску таких осложнений, как кровотечения из язв и эрозий, развитие пептических стриктур и, что вызывает наибольшую настороженность, АКП на фоне ПБ.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным или регулярно повторяющимся забрасыванием в пищевод желудочного или дуоденального содержимого, что приводит к повреждению дистального отдела пищевода с развитием в нем эрозивно-язвенных, катаральных и/или функциональных нарушений. Эрозивный эзофагит и неэрозивную рефлюксную болезнь (НЭРБ) следует считать двумя формами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Согласительное совещание экспертов по проблеме НЭРБ в г. Вевё (Швейцария, 2007) утвердило следующее определение НЭРБ: «НЭРБ — это субкатегория ГЭРБ, характеризующаяся наличием вызванных (гастроэзофагеальным) рефлюксом и снижающих качество жизни симптомов без эрозий/повреждений слизистой оболочки пищевода, выявляемых при проведении обычного эндоскопического исследования, и в отсутствие антисекреторной терапии в данный момент. Подтвердить диагноз НЭРБ могут лекарственные пробы с проведением антисекреторного лечения, обнаружение патологического (гастроэзофагеального) рефлюкса (ГЭР) или выявление специфических симптомов при проведении новых (высокотехнологичных) методов эндоскопического исследования».

Ключевым фактором патогенеза ГЭРБ выступает патологически высокая частота эпизодов заброса содержимого желудка в пищевод. Эта дисфункция у большой части пациентов сопровождается существенным замедлением восстановления рН дистальной части пищевода после каждого эпизода рефлюкса. Нарушение клиренса пищевода развивается вследствие комбинации 2 факторов: ослабления перистальтики грудного отдела пищевода и снижения секреции слюны. Значительное увеличение секреции соляной кислоты желудка (как, например, при синдроме Золлингера-Эллисона) существенно повышает риск возникновения ГЭРБ. Эпизоды рефлюкса развиваются из-за значительно ослабленного тонуса нижнего пищеводного сфинктера (НПС), не способного осуществлять барьерную функцию по отношению к ретроградному току желудочного содержимого. У пациентов с ГЭРБ с выраженным эрозивным эзофагитом или большой грыжей пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД), наблюдаются длительные периоды низкого давления НПС (ниже 5 мм рт.ст.). У подавляющего большинства больных ГЭРБ эпизоды рефлюкса возникают преимущественно во время так называемых преходящих расслаблений нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС). Во время ПРНПС антирефлюксный барьер между желудком и пищеводом исчезает обычно на 10-15 с. ПРНПС возникают вне связи с актом глотания. У пациентов с НЭРБ, а также с умеренно выраженным эрозивным эзофагитом, которые вкупе составляют подавляющее большинство больных ГЭРБ, ПРНПС могут быть причиной эпизодов рефлюкса почти в 85% случаев.

ПРНПС, принципиальный механизм рефлюкса, как считается, осуществляются через те же проводящие пути от дорсального ядра блуждающего нерва (nucleus dorsalis и nucleus ambiguus), которые опосредуют перистальтику пищевода и расслабление НПС у здорового человека. Механорецепторы, расположенные в верхней части желудка, реагируют на растяжение стенки органа и посылают сигналы в задний мозг по афферентным волокнам блуждающего нерва. В тех центрах заднего мозга, которые воспринимают данные сигналы, происходит формирование структурированных моторных программ ПРНПС, по нисходящим путям достигающих НПС. Эфферентные пути осуществляются через блуждающий нерв, где оксид азота (N0) является постганглионарным нейротрансмиттером. Этот процесс в значительной мере подвержен влиянию высших центров вследствие чего, например, ПРНПС блокируются во время глубокого сна или общего наркоза. Сокращение ножек диафрагмы контролируется дыхательным центром в стволе мозга и ядром диафрагмального нерва. Ножки диафрагмы получают иннервацию от правого и левого диафрагмальных нервов через N-холинорецепторы. Повышение внутрибрюшного давления, вызванного обычной двигательной активностью человека в течение дня, при совпадении во времени с ПРНПС, существенно увеличивает вероятность кислого рефлюкса.

В настоящее время в понимании механизма ГЭР следует руководствоваться парадигмой взаимного влияния ПРНПС и последствий деструктуризации пищеводно-желудочного соединения. Слабость ножек диафрагмы приводит либо к задержке во времени начала действия, либо к существенной деградации собственно компрессионного эффекта сокращения диафрагмы на НПС. ГПОД, в зависимости от ее размеров и строения, оказывает механическое воздействие на НПС: ухудшает антирефлюксную функцию во время ПРНПС и/или снижает собственно тоническую составляющую сфинктера. Наиболее важным следствием деструктуризации зоны пищеводно-желудочного соединения оказывается заброс из желудка в пищевод относительно больших объемов жидкого содержимого в период ПРНПС. Процессы, приводящие к деструктуризации зоны пищеводно-желудочного перехода, окончательно не расшифрованы, хотя очевидно, что они должны быть связаны со слабостью структур соединительной ткани.

Таким образом, с патофизиологической точки зрения ГЭРБ — это кислотозависимое заболевание, развивающееся на фоне первичного нарушения двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта.

Определенные трудности возникают при лечении больных ГЭРБ. Если средние сроки заживления язв двенадцатиперстной кишки составляют 3-4 нед, язв желудка — 4-6 нед, то сроки заживления эрозий пищевода у многих больных могут достигать 8-12 нед. При этом у части больных наблюдается рефрактерность к приему антисекреторных средств. Прекращение приема лекарственных препаратов сопровождается у 60-70% пациентов быстрым (в течение первых 3 мес) развитием рецидива заболевания. Рецидив эрозивного эзофагита — это главный фактор риска развития ПБ, поэтому чрезвычайно важно установить факторы риска рецидивирования. По данным Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (директор Клиники — академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин), в группе больных ГЭРБ, проходивших стационарное лечение, через 1,5 года ремиссия сохраняется в 52% случаев. Рецидив клинической симптоматики наблюдается в 24% случаев, рецидив эрозивного эзофагита — в 14%. Факторами, приводящими к рецидиву эрозивного эзофагита, осложненного развитием цилиндроклеточной метаплазией слизистой пищевода, являются возраст старше 51 года, при котором риск рецидива ПБ увеличивается в 4 раза [относительный риск (ОР)=4,0; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,7-21,8]. Риск рецидива ПБ у мужчин по сравнению с женщинами возрастает в 1,5 раза (ОР=1,5; 95% ДИ 1,7-3,1). Риск рецидива эрозивного эзофагита в сочетании с ПБ возрастает в 1,7 раз при увеличении таких показателей рН-метрии, как время с рН<4 в положении лежа и индекс де Меестер (ОР=1,7; 95% ДИ 0,4-3,0; р<0,0001). Такие факторы, как избыточный индекс массы тела (ИМТ), злоупотребление алкоголем, несоблюдение рекомендаций по диете, наличие ГПОД, возможно, влияют на рецидив эрозивного эзофагита в сочетании с ПБ, однако в данной работе действие этих факторов на рецидив не достигло статистической достоверности. В отличие от группы сравнения при рецидиве эрозивного эзофагита в сочетании с ПБ степень воспаления колебалась от II до III (г=0,861, р=0,001), активность воспаления была также в диапазоне от I до II степени (г=0,972,р=0,000). Риск развития рецидива эрозивного эзофагита в сочетании с ПБ в группе пациентов, принимавших рабепразол, оказался в 1,3 раза ниже по сравнению с больными, принимавшими омепразол (ОР=1,3; 95% ДИ 0,3-4,6).

Одним из наиболее значимых факторов риска рецидивирования эрозивного эзофагита с наличием ПБ оказалось достоверное увеличение двух таких показателей 24-часовой внутрипищеводной рН-метрии, как индекс де Меестер и, что заслуживает особого внимания, показатель рН<4 в положении лежа. У этих пациентов возникают патологические кислые рефлюксы горизонтального положения. Днем возникновение рефлюкса чаще всего провоцируется приемом пищи, курением, переходом в горизонтальное положение тела, часто не имеет видимой причины. В вертикальном положении пищеводный клиренс более эффективен под действием силы тяжести, активной перистальтики пищевода и нейтрализации соляной кислоты слюной. Ночные рефлюксы, как правило, вызывают более длительное снижение рН в пищеводе, поскольку во время сна значительно снижается пищеводный клиренс.

Нарушения сна у пациентов с ГЭРБ вызваны главным образом ночным рефлюксом. Ночной рефлюкс клинически значим, так как он связан с более серьезными и тяжелыми проявлениями ГЭРБ: экстраэзофагеальными симптомами (кашель, охриплость голоса, стридор); нарушениями сна; ухудшением качества жизни; снижением продуктивности труда; увеличением сонливости в дневное время; эндоскопической картиной эрозивного эзофагита; таким осложнением, как стриктура пищевода; увеличением риска развития ПБ и АКП. Таким образом, ночной рефлюкс может представлять особый объект клинического исследования, должен считаться достаточным для диагностики ГЭРБ и начала соответствующей терапии.

Соляная кислота желудочного сока является наиболее серьезным повреждающим агентом в рефлюктате. При изучении циркадных ритмов J.G. Moore показал, что базальная секреция кислоты в желудке наиболее высока ночью (около 22 ч) и минимальна утром (около 7 ч) [26]. Интересно, что время наиболее высокой базальной секреции кислоты в желудке совпадает с периодом максимальной чувствительности к гистамину или антигенам, что можно наблюдать в модели циркадных ритмов. Однако не выявлено значительных различий между секрецией кислоты во время I—IV стадий медленной и быстрой фаз сна. Другим важным феноменом является ночной кислотный прорыв (НКП), представляющий снижение рН желудка менее 4,0 в течение более 1 ч ночью у пациентов с наличием симптомов, принимающих ингибиторы протонной помпы (ИПП) 2 раза в день. НКП часто обнаруживается у Helicobacter pylori-негативных пациентов. Необходимо отметить, что НКП может играть роль в развитии рефрактерной к ИПП ГЭРБ. Эвакуация желудочного содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку происходит под влиянием циркадных ритмов, во время сна желудок опорожняется значительно медленнее. Замедленное опорожнение желудка может способствовать возникновению ГЭР в ночное время из-за увеличения интрагастрального давления и возможного растяжения дна желудйй. ПРНПС играют главную роль в патогенезе ГЭРБ. Однако ПРНПС явно подавляются во время сна, поэтому, вероятно, для осуществления ПРНПС необходимы пробуждения. В период сна наблюдаются и первичная, и вторичная перистальтика пищевода, а давление в области верхнего пищеводного сфинктера снижается. Слюноотделение и глотание являются важными защитными функциями, нарушение которых связано с развитием ГЭРБ. В течение сна отмечается уменьшение слюнообразования и слюноотделения. Кроме того, во время сна снижается частота актов глотания, которые происходят только во время коротких пробуждений. Нарушение этих функций приводит к замедлению пищеводного клиренса. Отмечаются различия в характере ГЭР в периоды сна и бодрствования. В целом ГЭР в период бодрствования происходит часто после приема пищи и длится недолго благодаря быстрому клиренсу пищевода. В то же время ГЭР в период сна происходит преимущественно во время более поверхностных стадий (II стадия) медленного сна. ГЭР в период сна возникает нечасто, однако длится более продолжительное время из-за замедления пищеводного клиренса и отсутствия таких физиологических функций, как глотание, секреция слюны и перистальтика пищевода.

Крупное эпидемиологическое исследование «The 2006 US National Health and Wellness Survey» показало, что распространенность ГЭРБ, определяемой как наличие изжоги от 2 раз и более в течение последнего месяца, составила 18,6% среди 62 833 респондентов, из них 88,9% имели ночную симптоматику, 68,3% — трудности со сном, 49,1% — проблемы с засыпанием и 58,3% — прерывистый сон. В Японии 2426 пациентов были обследованы в ходе Общенационального эпидемиологического исследования с проведением эндоскопического обследования: 644 (25,6%) пациента страдали ГЭРБ и 48,3% из них сообщали о нарушениях сна. Расстройство сна было связано с частыми приступами изжоги, но никак не с наличием эрозивного эзофагита или степенью его тяжести. Проведенное авторами исследование показало, что у 52,2% пациентов НЭРБ достаточно сильно связана с нарушениями сна, оцениваемыми по шкале Питтбургского индекса качества сна более 5,5 баллов.

В этой связи большой интерес представляет исследование связи гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и нарушений сна, предпринятое Я. Фудживара и соавт. в 2012 г. [13]. На основании глубокого изучения механизмов, эпидемиологии и клинических проявлений взаимосвязи между ГЭРБ и нарушениями сна авторы предложили четкую терапевтическую стратегию. В настоящее время предложены многочисленные способы изменения образа жизни в качестве важной составляющей лечения ГЭРБ. Проведенный анализ показал наличие убедительных доказательств в поддержку того, что поднятие головного конца кровати является эффективной модификацией образа жизни в лечении пациентов с ГЭРБ. Исключение позднего приема пищи (т.е. исключение перехода в горизонтальное положение в течение 3 ч после еды) может улучшить течение ГЭРБ в ночное время, так как данная мера уменьшает риск появления рефлюкса, возникающего после приема пищи в горизонтальном положении во время сна. Таким образом, исключение поздних ночных приемов пищи является важным способом изменения образа жизни у пациентов с ГЭРБ и нарушениями сна. Авторы показали то, что лечение с помощью ИПП уменьшает ночные симптомы ГЭРБ, а также способствует улучшению субъективных параметров сна. Одной из наиболее важных задач в лечении связанных с ГЭРБ нарушений сна является достаточный контроль за секрецией соляной кислоты в желудке во время сна. Данный контроль включает более мощное подавление кислотообразования, особенно ночью, и предотвращение ночных кислотных прорывов. Авторы продемонстрировали, что рабепразол в дозе 10 мг при приеме 1 раз в день в течение 8 нед значительно улучшает симптомы ГЭРБ по Шкале оценки симптомов ГЭРБ, а также нивелирует нарушения сна, оцениваемые по Питтсбургскому индексу качества сна. Наибольшее влияние препарат оказывал на сферы, касающиеся нарушений сна и его качества. Существует несколько видов терапевтической стратегии в лечении пациентов с данной патологией: прием ИПП перед обедом, прием ИПП 2 раза в день, дополнительный прием блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов перед сном совместно с ИПП. Хорошо известно, что постоянный прием Н2-блокаторов приводит к быстрому развитию лекарственной устойчивости к ним. К настоящему времени накоплен большой опыт, свидетельствующий в пользу стратегии назначения двойной дозы ИПП, разбитой на 2 приема в течение суток.

Обращает на себя внимание то обстоятельство, что исследователи применяли рабепразол в дозе 10 мг. К настоящему времени накоплено достаточно свидетельств о том, что такая дозировка препарата сопоставимо эффективна, как и основная дозировка в 20 мг. В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 103 больных с эрозивным эзофагитом были рандомизированы на группы, получавшие плацебо или Париет в дозе 10, 20 или 40 мг в день в течение 8 нед [7]. Следует отметить, что максимальная дозировка Париета при эрозивном эзофагите, согласно зарегистрированной инструкции, — 20 мг в день. По полученным данным, заживление эрозий было отмечено в значительно большем количестве случаев в группах больных, получавших Париет по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Не выявлено статистически значимой разницы в уровне заживления эрозий между группами больных, получавших различные (10, 20, 40 мг) дозы Париета.

Эффективность Париета также оценивали по влиянию на динамику основного симптома ГЭРБ — изжоги. К концу 4-й недели лечения полное исчезновение изжоги отметили 4% больных, получавших плацебо; 50, 28 и 54% больных, получавших Париет в дозе 10, 20 и 40 мг в день соответственно (р<0,01 при сравнении групп больных, получавших 10 и 40 мг Париета, и группы, получавшей плацебо). После 8 нед применения соответствующие показатели составили 4, 58, 40 и 73% соответственно (р<0,001 10 и 40 мг Париета против плацебо; р=0,003 20 мг Париета против плацебо). Не выявлено статистически значимой разницы в эффективности различных доз Париета к концу обоих сроков лечения. Применение Париета приводит к уменьшенийю дневной изжоги в течение 4- и 8-недельного курса терапии. К концу 8-й недели лечения уменьшение интенсивности дневной изжоги отчетливо было выражено во всех группах, получавших Париет, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо (р<0,034). Полное исчезновение этого симптома также быстрее наступало в группах, получавших различные дозы Париета (р<0,036), причем между этими группами существенной разницы не отмечено. Париет оказывается весьма эффективным в отношении ночной изжоги. Полное исчезновение ночной изжоги к концу 8-й недели лечения отметили от 68 до 96% больных, получавших Париет, по сравнению с 43% больных в группе плацебо (р<0,015 10 и 40 мг Париета против плацебо, р=0,07 20 мг Париета против плацебо). Более высокая эффективность в снижении кислотности желудочного содержимого в ночное время выгодно отличает Париет от всех других ИПП, зарегистрированных в нашей стране [37, 38].

Лечение Париетом также значительно повышает качество жизни пациентов с ГЭРБ. По объективным показателям, состояние больных ГЭРБ, получавших Париет, улучшилось во всех 3 группах на величину от 64 до 67% (р<0,05 по сравнению с плацебо). Прием Париета также существенно снижает применение антацидных препаратов, если таковое вообще продолжает наблюдаться.

Париет также был исследован при лечении больных с НЭРБ для оценки его влияния на симптоматику заболевания [22]. В данном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании принимали участие 203 больных НЭРБ, получавших 10 или 20 мг Париета в день. В обеих группах статистически значимо (р<0,01 против плацебо) уменьшилась интенсивность изжоги (как дневной, так и ночной). Особо значимым результатом этого высокоинформативного исследования явилось то, что изжога исчезала в первый день применения первой дозы препарата. В течение 4-недельного периода исследования Париет оказывал существенное влияние и на другие симптомы заболевания.

Двойное слепое рандомизированное клиническое исследование, проведенное К.М. Fock и соавт., было посвящено изучению эффективности Париета в сравнении с эзомепразолом у 134 пациентов с НЭРБ в азиатской популяции [11]. 2 группы больных в течение 4 нед получали или 10 мг Париета, или 20 мг эзомепразола. Существенное улучшение общего самочувствия отметили 96% больных 1-й группы и 87,9% пациентов 2-й группы, избавление от ночных симптомов — 98% против 81,4% соответственно.

Длительный прием ИПП показан в случае осложненного течения заболевания, в частности, при развитии цилиндроклеточной метаплазии слизистой оболочки — ПБ, повышающего в последующем риск развития АКП. Экспозиция соляной и желчных кислот в пищеводе, с одной стороны, увеличивает активность протеинкиназ, инициирующих митогенную активность клеток и соответственно их пролиферацию, а, с другой стороны, угнетает апоптоз в пораженных участках пищевода. При АКП отмечается низкая 5-летняя выживаемость, не превышающая 11%. Выживаемость больных зависит от стадии заболевания, причем одной из неблагоприятных характеристик АКП следует считать раннее прорастание стенок органа и метастазирование, которое может произойти задолго до появления первых клинических симптомов. Примерно 95% случаев АКП диагностируется у больных с ПБ, поэтому основную роль в профилактике и ранней диагностике рака пищевода играет эффективное лечение ПБ.

В работе Ф. Кастелайн и соавт. 2013 г. [19] было убедительно продемонстрировано снижение на 75% риска неопластической прогрессии при приеме ИПП у пациентов с ПБ, которое не зависело от возраста, пола, длины ПБ, наличия эзофагита, гистологической картины, а также применения других лекарственных препаратов. Авторы провели многоцентровое проспективное когортное исследование среди 540 пациентов с ПБ. Средний возраст больных на момент включения составил 60,5 лет, при этом 386 (71%) пациентов были мужского пола. Информация о проводимом лечении больных, случаи появления дисплазии высокой степени и развития АКП регистрировались при каждом осмотре и анализировались в течение среднего периода наблюдения в 5,2 года. Наблюдение за пациентами проводилось в соответствии с руководством Американского колледжа гастроэнтерологов. Пациентам без дисплазии проводилась гастроскопия с биопсией каждые 3 года, с дисплазией низкой степени — ежегодно. Больных, у которых развилась дисплазия высокой степени или АКП, относили к достигшим конечной точки исследования и назначали соответствующее лечение. Проводилась прицельная биопсия из аномальных участков слизистой оболочки и 4-квадрантная биопсия с 2-сантиметровым интервалом от самой дистальной до самой проксимальной части эпителия Баррета. При каждом посещении пациенты заполняли опросник, содержащий вопросы о демографических факторах, росте, весе, ку рении, употреблении алкоголя, наличии симптомов и проводимой медикаментозной терапии. Полученная информация проспективно регистрировалась и обрабатывалась в центральной базе данных. В период наблюдения пациентов распределили на группы, принимающие блокаторы Н2-рецепторов гистамина (Н2-ГБ) или ИПП в соответствии сточной датой начала и окончания приема препаратов. Продолжительность приема Н2-ГБ и ИПП определяли путем сложения длительности индивидуальных назначений, начиная со времени включения в исследование. Приверженность к лечению определяли методом соотношения периода приема лекарственных препаратов к длительности наблюдения. Для сравнения доз различных лекарственных препаратов авторы определили стандартизированную дозу путем соотношения назначенной суточной дозы к величине ежедневной дозы, установленной Всемирной организацией здравоохранения.

Уменьшение интенсивности симптомов у больных с неэрозивной рефлюксной болезнью (0 — нет, 4 — высокая интенсивность) на фоне приема Париета 10 или 20 мг

В течение периода наблюдения у 28 пациентов развилась дисплазия высокой степени, у 12 — АКП. Ежегодная общая заболеваемость дисплазией высокой степени и АКП составила 1,6%, при этом ежегодная заболеваемость только АКП составила 0,5%. Факторами риска развития дисплазии высокой степени и/или АКП оказались возраст пациентов, протяженность сегмента метаплазированной слизистой оболочки, рецидивы эрозивного эзофагита и наличие дисплазии низкой степени, что соответствует представлениям о зависимости риска неопластической прогрессии от интенсивности и продолжительности повреждающего воздействия рефлюктата на слизистую оболочку пищевода. Авторы установили тенденцию к снижению риска неопластической прогрессии у пациентов с ПБ на фоне терапии лекарственными препаратами, уменьшающими кислотообразование. Было продемонстрировано, что применение антагонистов гистаминовых рецепторов II типа не оказывало влияния на процессы возникновения дисплазии высокой степени и/или АКП.

К моменту включения в исследование 462 (85%) пациента принимали ИПП, в среднем длительность приема препарата составила 4 года. Прием ИПП во время включения в исследование был связан с уменьшением риска неопластической прогрессии [отношение рисков (ОР)=0,43; 95% ДИ 0,21-0,88]. Сохранялась тенденция к оказанию протекторного действия с учетом возраста, пола, времени постановки диагноза и длины ПБ, наличия эзофагита, гистологической картины и применения других лекарственных препаратов (ОР=0,47; 95% ДИ 0,19-1,18). У пациентов, принимавших ИПП, реже наблюдались симптомы рефлюкса или эзофагит. Во время наблюдения 532 (99%) пациента принимали ИПП, средняя продолжительность приема составила 5,1 года. При анализе временной зависимости дальнейший прием ИПП был связан с уменьшением риска неопластической прогрессии (ОР=0,15; 95% ДИ 0,06-0,40) и протекторным эффектом после корректировки с учетом возраста, пола, времени постановки диагноза ПБ, длины ПБ, наличия эзофагита, гистологической картины, исходного назначения ИПП и других лекарственных препаратов (ОР=0,21; 95% ДИ 0,07-0,66). Включение в терапию ИПП снижало относительный риск неопластической прогрессии до следующих показателей при приеме соответствующих ингибиторов протонной помпы — омепразол 0,29 (0,08-1,10), эзомепразол 0,30 (0,08-1,12), рабепразол 0,10 (0,02-0,49), пантопразол 0,12 (0,02-0,65), лансопразол 1,01 (0,21-4,86). Как видно, наилучший результат в этом отношении был получен для рабепразола. Причем риск уменьшался при продолжительном приеме ИПП, указывая на длительность ответной реакции. Кумулятивная частота неопластической прогрессии была ниже для пациентов, принимавших ИПП, чем для не принимавших препараты данной группы (р=0,002). Кроме того, применение ИПП в течение, по меньшей мере, 90% от всего времени наблюдения было связано с более низким риском развития неопластической прогрессии, чем у лиц, принимавших ИПП менее 90% времени от всего периода наблюдения (0Р=0,24; 95% ДИ 0,08-0,71). Величина дозы ИПП не влияла на риск прогрессирования (0Р=1,27; 95% ДИ 0,64-2,49). Прием ИПП привел к полному исчезновению эзофагита у 85% пациентов, что позволяет сделать вывод о том, что профилактика неопластической прогрессии при продолжительном приеме ИПП основана на уменьшении степени и активности эрозивного эзофагита. Авторы подчеркивают: несмотря на то что продолжительный прием ИПП сопряжен со значительными расходами, он представляет собой эффективный способ предотвращения неопластической прогрессии при ПБ, позволяющий избежать дорогостоящей эндоскопической резекции слизистой оболочки, аблации и других хирургических вмешательств. Кроме того, ИПП эффективны при купировании симптомов рефлюкса, и, следовательно, пациенты высоко привержены к данным препаратам, что подтверждается общей приверженностью к лечению, равной 98%. Важно отметить, что данное крупное проспективное когортное исследование показал о значительное снижение риска неопластической прогрессии у пациентов с ПБ на фоне приема ИПП. При длительном применении препаратов данной группы, атакже при хорошей приверженности пациентов клечению увеличивается протекторное действие ИПП. Таким образом, продолжительное применение ИПП оправдано и целесообразно у пациентов с ПБ и должно быть настоятельно рекомендовано, в частности, в руководствах.

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУЩЕМ АВТОРЕ

Трухманов Александр Сергеевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета, руководитель лаборатории исследований двигательной функции желудочно-кишечного тракта Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии им. В.Х. Василенко ГБ0У ВП0 «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, главный ученый секретарь Российской гастроэнтерологической ассоциации

ЛИТЕРАТУРА

1. Ивашкин В.Т., Трухманов А.С. Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. -Т. 20, №2. -С. 13-19.

2. Джахая Н.Л., Трухманов А.С, Коньков М.Ю. и др. Возможности 24-часового мониторирования рН в пищеводе в диагностике и контроле эффективности лечения ГЭРБ // Там же. — 2012. — № 1. — С. 23-30.

3. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В.Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы // Там же. — 2011. -№4.-С. 4-13.

4. Сторонова О.А., Трухманов А.С, Джахая Н.Л. и др. Нарушения пищеводного клиренса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и возможности их коррекции // Там же. — 2012. — Т. 21, № 2. — С. 14-21.

5. Трухманов А.С, Сторонова О.А., Ивашкин В.Т. Клиническое значение исследования двигательной функции пищеварительной системы: прошлое, настоящее, будущее // Там же. — 2013. — Т. 23, № 5. — С. 4-14.

6. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Gastroesophageal Reflux Disease // Gastroenterology. — 2008. — Vol. 135. -P. 1383-1391.

7. Cloud M.L., Enas N., Humphries T.J. et al. Rabeprazole in treatment of acid peptic diseases: results of three placebo-controlled dose-response clinical trials in duodenal ulcer, gastric ulcer, and gastroesophageal reflux disease (GERD). The Rabeprazole Study Group // Dig. Dis. Sci. — 1998. -Vol. 43 (5). — P. 993-1000.

8. Dent J., Dodds W.J., Friedman R.H. et al. Mechanism of gastroesophageal reflux in recumbent asymptomatic human subjects // J. Clin. Invest. — 1980. — Vol. 65. — P. 256-267.

9. Dent J. Pathogenesis of gastro-oesophageal reflux disease and novel options for its therapy// Neurogastroenterol. Motil. — 2008. — Vol. 20 (Suppl 1). — P. 91-102.

10. Fass R. Proton pump inhibitor failure-what are the therapeutic options? // Am. J. Gastroenterol. — 2009. -Vol. 104 (Suppl 2).-P. S33-38.

11. Fock K.M., Тео Е.К., Ang T.L et at. Rabeprazole vs esomeprazole in non-erosive gastro-esophageal reflux disease: a randomized, double-blind study in urban Asia // World J. Gastroenterol. — 2005. — Vol. — 11 (20). — P. 3091-3098.

12. Freidin /V., Fisher M.J., Taylor W. et al. Sleep and nocturnal acid reflux in normal subjects and patients with reflux oesophagitis // Gut. — 1991. — Vol. 32. — P. 1275-1279.

13. Fujiwara Y., Habu Y., Ashida K. et at. Sleep disturbances and refractory gastroesophageal reflux disease symptoms in patients receiving once-daily proton pump inhibitors and efficacy of twice-daily rabeprazole treatment // Digestion. -2013. — Vol. 88 (3). — P. 145-152.

14. Fujiwara Y., Higuchi K., Watanabe Y. et al. Prevalence of gastroesophageal reflux disease and gastroesophageal reflux disease symptoms in Japan // 3. Gastroenterol. Hepatol. -2005.-Vol. 20. -P. 26-29.

15. Fujiwara Y., Kohata Y., Kaji M. et al. Sleep dysfunction in Japanese patients with gastroesophageal reflux disease: prevalence, risk factors, and efficacy of rabeprazole // Digestion. — 2010. — Vol. 81. — P. 135-141.

16. Goo R.H., Moore J.G. Greenberg E.et al Circadian variation in gastric emptying of meals in humans// Gastroenterology. -1987.-Vol. 93.-P. 515-518.

17. Iwakiri K., Sugiura Т., Hayashi Y. et al. Esophageal motility in Japanese patients with Barrett’s esophagus // J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 38. — P. 1036-1041.

18. Kahrilas P.O., Dodds W.J., Dent J. et al. Effect of sleep, spontaneous gastroesophageal reflux, and a meal on upper esophageal sphincter pressure in normal human volunteers// Gastroenterology. — 1987. — Vol. 92. — P. 466-471.

19. Kastelein F., SpaanderM.C., Steyerberg E.W. et al. Proton pump inhibitors reduce the risk of neoplastic progression in patients with Barrett’s esophagus // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2013. — Vol. 11 (4). — P. 382-388.

20. Katsube T., Adachi K., Kawamura A. et al. Helicobacter pylori infection influences nocturnal gastric acid breakthrough // Aliment Pharmacol Ther. 2000. — Vol. 14. — P. 1049-1056.

21. Kusano M., Kouzu Т., Kawano T. et al. Nationwide epidemiological study on gastroesophageal reflux disease and sleep disorders in the Japanese population//J. Gastroenterol. -2008.-Vol. 43.-833-841.

22. Miner P., Sloan S., Filippone J. et al. Significant heartburn relief after the first dose of rabeprazole sodium in non-erosive reflux disease (NERD) patients // Gastroenterology. — 2000. -Vol. 118. — P. A19. Abstract.

23. Mittal R.K. Pathophysiology of gastroesophageal reflux: motility factors // J. Gastroenterol. — 2003. — Vol. 38 (Suppl 15).-P. 7-12.

24. Modlin I.M., Hunt R.H., Malfertheiner P. et al. Nonerosive reflux disease — defining the entity and delineating the management // Digestion. — 2008. — Vol. 78 (Suppl 1). -P. 1-5.

25. Mody R., Bolge S.C., Kannan H. et al. Effects of gastroesophageal reflux disease on sleep and outcomes // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2009. — Vol. 7. — P. 953-959.

26. Moore J.G. Circadian dynamics of gastric acid secretion and pharmacodynamics of H2 receptor blockade // Ann. NY Acad. Sci. — 1991. — Vol. 618. — P. 150-158.

27. On W.C. Gastrointestinal functioning during sleep: a new horizon in sleep medicine // Sleep Med. Rev. — 2001. -Vol. 5. — P. 91-101.

28. Orr W.C. Sleep-related gastro-oesophageal reflux as a distinct clinical entity // Aliment Pharmacol Ther. — 2010. -Vol. 31. — P. 47-56.

29. Pasricha P.J. Effect of sleep on gastroesophageal physiology and airway protective mechanisms//Am. J. Med. -2003. — Vol. 115 (Suppl 3А). — P. 114S-118S.

30. Peghini P.L., Katz P.O., Castell D.O. Ranitidine controls nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole: a controlled study in normal subjects // Gastroenterology. -1998. — Vol. 115. — P. 1335-1339.

31. Reinberg A., Smolensky M.H. Biological rhythms and medicine: cellular, metabolic, physiopathologic, and pharmacologic aspects. — New York: Springer; 1983.

32. Sampliner R.E. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Updated guidelines for the diagnosis, surveillance, and therapy of Barrett’s esophagus// Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. — P. 1888 -1895.

33. Schneyer L.H., Pigman W., Hanahan L et at. Rate of flow of human parotid, sublingual, and submaxillary secretions during sleep // J. Dent. Res. — 1956. — Vol. 35. — P. 109-114.

34. Stacher G., Presslich В., Starker H. Gastric acid secretion and sleep stages during natural night sleep // Gastroenterology. — 1975. — Vol. 68. — P. 1449-1455.

35. Vakil et al. The Montreal Definition and Classification of GERD // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 101. — P. 1900-1920.

36. World Health Organisation, Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Guidelines for defined daily doses. — Oslo: World Health Organisation, 1991.

37. Pantoflickova D., Dorta G., Ravic M. et al. Acid inhibition on the first day of dosing: comparison of four proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 17. -P. 1507-1514.

38. Baisley K. et al. Rabeprazole 20 mg compared with esomeprazole 40 mg in the control of intragastric pH // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2002. — Vol. 17 (SuppL). -P. A845.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru