Место тримебутина в консервативной терапии дисфункции сфинктера Одди

Е. Ю. Плотникова¹, доктор медицинских наук, профессор Т. Ю. Грачева, доктор медицинских наук
ФГБОУВО КемГМУМЗ РФ, Кемерово

Резюме. Дисфункция сфинктера Одди может иметь как структурную (органическую), так и функциональную, связанную с нарушением двигательной активности сфинктера, природу. Согласно IV Римскому консенсусу по функциональным расстройствам органов пищеварения от 2016 года, термин «дисфункция сфинктера Одди» рекомендуется использовать вместо терминов «постхолецистэктомический синдром», «билиарная дискинезия» и других. Рассмотрены подходы к лечению дисфункции сфинктера Одди без его анатомических изменений.

Ключевые слова: дисфункция сфинктера Одди, IV Римский консенсус, постхолецистэктомический синдром, тримебутин.

В 1941 г. проф. J.B.Williamson написал письмо в Британский медицинский журнал, обеспокоенный тем, что «достаточное число людей без желчных пузырей являются потенциальными жертвами авиационного налета, и которым, вероятно, будет предписываться морфин, при этом он не только не даст облегчения их боли и шоку, но и усилит их» [1]. Письмо было ответом на публикацию M.J.Smyth, которая отметила, что наркотические препараты должны расширять сфинктер Одди (СО), но «вопреки тому, что можно было ожидать», морфин, кодеин и гидроморфин вызывали «спазм сфинктера» [2]. Это послужило основой для описания синдрома, который впоследствии был назван дисфункцией сфинктера Одди (ДСО).

Сфинктер Одди — это фиброзно-мышечный футляр, окружающий конечные участки общего желчного и панкреатического протоков и общий канал в месте их прохождения через стенку двенадцатиперстной кишки (ДПК). Гладкомышечные волокна сфинктера располагаются как продольно, так и циркулярно. Хотя сфинктер холедоха впервые описал Francis Glisson в 1681 г., он был назван по имени Ruggero Oddi, который опубликовал свои морфологические наблюдения о структуре сфинктера в 1887 г., будучи студентом университета Перуджи в Италии.

Сфинктер Одди состоит из трех сегментов (рис.):

Рис. Сфинктер Одди

Манометрические исследования показывают, что длина физиологической части сфинктера составляет примерно 8—10 мм и может быть меньше, чем его истинная анатомическая длина. СО выполняет три основные функции:

Основная функция СО — контроль за беспрепятственным поступлением желчи и панкреатического сока соответственно из холедоха и вирсунгова протока в ДПК во время нахождения в ней химуса, а также препятствие рефлюксу дуоденального содержимого в общий желчный и главный панкреатический протоки для предотвращения развития ферментативного холецистита и панкреатита [4].

Физиология СО изучалась как у животных, так и у людей. У людей базальное давление СО составляет 10 мм рт. ст. Антероградные фазовые сокращения возникают в месте соединения общего желчного протока (ОЖП) и СО при выходе в ДПК и происходят в ответ на физиологические и экзогенные раздражители, что приводит к эвакуации содержимого из СО в ДПК. Во время сжатия дополнительный поток от ОЖП в СО не происходит. Затем СО расслабляется, позволяя пассивно заполнять желчью проксимальный сегмент СО. После заполнения начинается другая волна фазовых сокращений [5, 6]. Когда базальное давление увеличивается, сопротивление потоку усиливается, что приводит к заполнению желчного пузыря и предотвращает попадание желчи в ДПК. Когда базальное давление становится ниже, чем в ОЖП, происходит расслабление СО, желчь и панкреатический секрет изливаются в ДПК. В межпищеварительный период активность СО имеет циклический характер, вызывая периодический выброс желчи и секрета поджелудочной железы в ДПК [7]. Активность СО в течение пищеварительного периода определяется как нервными, так и гормональными факторами. В этот период сокращения желчного пузыря, стимуляция секреции поджелудочной железы и релаксация СО приводят к высоким темпам выделения желчи и секрета поджелудочной железы в ДПК. Следует отметить, что в течение пищеварительного периода существуют разные пищевые фазы, каждая из которых обеспечивает стимуляцию СО. Например, до 30—40% опорожнения желчного пузыря и 25% секреции поджелудочной железы происходит во время основной дуоденальной фазы, в то время как 10—20% секреции происходит во время желудочной фазы пищеварения. Однако желчный пузырь «выбрасывает» большую часть содержимого и поджелудочная железа до 50% ее секрета во время кишечной фазы, вызванной высвобождением холецистокинина (ХЦК) и секретина из ДПК и проксимальных отделов тощей кишки. Дуоденальный ХЦК вызывает сокращение желчного пузыря, расслабляет СО и вызывает секрецию экзокринных пищеварительных ферментов поджелудочной железы посредством прямого воздействия на ХЦК-рецепторы и косвенно через холинергические нейроны. Это подтверждается при введении атропина, который блокирует сокращение желчного пузыря и подавляет панкреатическую секрецию, вызванные физиологическими концентрациями ХЦК и приемом жирной еды [8, 9].

Наиболее важным гормоном, определяющим функцию СО, является ХЦК. ХЦК продуцируется энтероэндокринными клетками в ответ на еду, оказывает прямое гормональное действие, а также косвенные эффекты, взаимодействуя с нейронными путями, что приводит к сокращению желчного пузыря и секреции поджелудочной железы. ХЦК уменьшает базовое давление СО и ингибирует фазовые сокращения, тем самым стимулируя антероградную перистальтику [10]. Вазоактивный кишечный полипептид и оксид азота присутствуют в собственных нейронах СО, участвуют в релаксационном ответе на ХЦК, а также в релаксации, наблюдаемой в основной фазе пищеварения [11].

Мотилин, соматостатин и октреотид оказывают гормональное влияние на функцию СО. Мотилин, секретируемый М-клетками в двенадцатиперстной и тощей кишке, вызывает сокращение гладкой мускулатуры желчного пузыря и стимулирует секрецию желчи [12]. Соматостатин, присутствующий в эндокринных клетках по всему желудочно-кишечному тракту, может оказывать ингибирующее действие как на сокращение желчного пузыря, так и на релаксацию СО [13], что подтверждается наблюдением, в котором 50 мкг внутривенного октреотида, аналога соматостатина, вызывает значительное увеличение базального давления и частоту фазовых сокращений СО [14].

Дисфункция сфинктера Одди — это клинический синдром, вызванный нарушением сокращений-дискинезией (функциональной) или анатомической (механической) обструкцией, связанный с абдоминальной болью и «уклонением в кровь» ферментов печени или поджелудочной железы, расширением ОЖП или панкреатического протока или формированием панкреатита [15]. Следует отметить, что термин «дискинезия» более конкретно обозначает нарушения моторики СО, тогда как ДСО включает как механическую обструкцию, так и дискинезию СО. В этом контексте термин «желчная дискинезия» исторически использовался в качестве общего термина, который включал как дискинезию СО, так и дискинезию желчного пузыря [16]. Поскольку сегодня доступны сцинтиграфия и магнитно-резонансная холангио-панкреатография (МРХПГ), функциональное расстройство желчного пузыря (то есть дискинезия/дисфункция желчного пузыря) теперь признается дискретной сущностью и его следует отличать от дискинезии СО [17—19]. Различные формы первичной ДСО рассматриваются как функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта и могут возникать у взрослых и детей любого возраста, но чаще ДСО встречается у женщин в возрасте 20—50 лет [20—22]. ДСО часто начинается в среднем через 4—5 лет после холецистэктомии, которая обычно проводится по поводу желчнокаменной болезни [23]. Распространенность ДСО составляет 1,5% от общей популяции, но может быть столь же высокой, как, например, у 72% пациентов с идиопатическим рецидивирующим панкреатитом, выявленных в небольших когортных исследованиях [24-26]. Однако его истинную распространенность трудно определить из-за отсутствия достоверных биомаркеров или диагностических критериев, а также множества вторичных причин ДСО, таких как фиброз сфинктерного канала (папиллярный стеноз и склерозирующий папиллит) или обструктивная карцинома.

Клинически ДСО может протекать по билиарному, панкреатическому или смешанному вариантам [27]. Билиарный тип ДСО обычно представляет собой рецидивирующую билиарную боль, характеризующуюся локализацией в эпигастрии или правом верхнем квадранте живота, длительностью от 30 минут до нескольких часов, с повышением печеночных ферментов или без их уклонения. Боль может иррадиировать в спину, плечо или лопатку, может сопровождаться тошнотой и рвотой, т.е. имитировать желчную колику. Боль не является постпрандиальной и не облегчается постуральными изменениями, приемом антацидов или после дефекации [28].

Предполагается, что поджелудочная ДСО ответственна у части пациентов с рецидивирующими эпизодами острого панкреатита. Пациенты жалуются на боль в животе, в проекции поджелудочной железы, иррадиирующую в спину, которая сопровождается повышением уровня амилазы и липазы в сыворотке крови. Симптомы, связанные с панкреатической ДСО, часто усугубляются приемом пищи. У этих пациентов обычно нет других этиологических факторов панкреатита, и им часто выставляется диагноз идиопатического острого рецидивирующего панкреатита (ИОРП) [29, 30]. J.Toouli и его коллеги сравнили манометрическое давление в СО у 28 пациентов с ИОРП с 10 здоровыми людьми и обнаружили, что более 57% пациентов с ИОРП имеют повышенное давление в СО [31]. Однако истинная частота панкреатита, вызванного ДСО, неизвестна. Когда в патологический процесс вовлекаются как поджелудочная часть, так и желчная часть сфинктера, боль в животе будет более диффузной и может произойти как повышение уровня печеночных ферментов, так и ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови.

Диагноз ДСО является сложной задачей, важны физикальный осмотр, соответствующие лабораторные и инструментальные данные. Иногда ДСО является структурной аномалией, в других случаях — это функциональное расстройство. Система классификации ДСО как структурной аномалии была разработана в 1988 г. Изначально известная как классификация ДСО Hogan-Geenan, позднее модифицированная как классификация Milwaukee, она подразделяет ДСО на 1-й, 2-й и 3-й типы на основе клинических проявлений, а также лабораторных и/или визуализационных отклонений [16, 19]. IV Римские критерии рассматривают ДСО как функциональное расстройство и подразделяют ее на функциональное расстройство билиарного сфинктера Одди (Elb) и функциональное расстройство панкреатического сфинктера Одди (Е2) [32]. Эти критерии предназначены для того, чтобы сделать диагностическую оценку более применимой к клинической практике и, по возможности, избегать инвазивных процедур. Ряд исследований продемонстрировал более высокие показатели депрессии, обсессивно-компульсивные расстройства и тревогу у пациентов с ДСО по сравнению со здоровыми людьми [33].

К неинвазивному тестированию для диагностики ДСО относятся количественная гепатобилиарная сцинтиграфия с целью оценки динамического состояния билиарного тракта [34], эндоУЗИ и МРХПГ с секретином [35]. Однако эти тесты не чувствительны и не специфичны для ДСО. Манометрия СО считается «золотым стандартом» для диагностики ДСО, но это утверждение до сих пор остается спорным [36, 37]. Кроме того, изолированное базальное давление не может дифференцировать функциональные нарушения СО и анатомический стеноз [38].

Ряд пациентов, например, перенесшие холецистэктомию [22], предрасположены к ДСО [21]. У людей с нормальным желчным пузырем ХЦК ингибирует активность СО-фазной волны, но даже через 6 месяцев после холецистэктомии ХЦК не может ингибировать эту активность [39]. S.Sherman сообщил, что у 10—20% пациентов после холецистэктомии наблюдается желчная колика, а 9—51% этих пациентов с болевым синдромом соответствуют диагностическим критериям ДСО после холецистэктомии [21]. W.Luman и коллеги продемонстрировали, что у пациентов с постхолецистэктомическим синдромом повышено базальное давление СО, а также увеличено ретроградное сокращение фазических волн и частота фазовых волн (таходдия) [40].

Дисфункция сфинктера Одди также связана с гипо-и акинезией желчного пузыря [41], предоперационным холелитиазом [15], литотрипсией желчного пузыря [42], трансплантацией печени [43] и алкоголизмом [44]. Нарушение опорожнения желчного пузыря, связанное с гипотиреозом, предполагает другой фактор риска для ДСО [45]. Кроме того, пациенты с гипотиреозом имеют повышенный риск развития желчных камней, что является вторичным по отношению к отсутствию расслабляющего эффекта тироксина на СО [46].

Пациенты с синдромом раздраженного кишечника (СРК) имеют повышенный риск формирования ДСО. P. R. Evans и его коллеги сообщили, что пациенты с СРК после холецистэктомии более склонны демонстрировать сниженный ответ на расслабляющие сфинктерные свойства ХЦК по сравнению с пациентами после холецистэктомии без СРК [47]. Распространенность и заболеваемость ДСО среди пациентов с СРК неясны из-за трудности диагностики ДСО у пациентов с СРК из-за совпадения симптомов [48].

Экзогенные агенты играют аддитивную роль у пациентов, подверженных риску развития ДСО. Например, лоперамид ингибирует нормальный сократительный ответ желчного пузыря на ХЦК [49], а у пациентов с синдромом короткой кишки уменьшает панкреатический и желчный выброс [50].

Наиболее часто используемым немедикаментозным лечением ДСО является эндоскопическая сфинктеротомия для пациентов с ДСО 1-го и 2-го панкреатического типа по Milwaukee. Уменьшение боли было достигнуто у 90% пациентов с ДСО 1-го типа и 70% пациентов со 2-м типом. Однако она не эффективна и может даже ухудшать качество жизни у пациентов с 3-м типом — функциональным спазмом. Это было многоцентровое, контролируемое рандомизированное исследование у пациентов с болью после холецистэктомии, без аномалий при визуализации или лабораторных исследованиях. Участникам исследования была выполнена сфинктеротомия или фиктивная сфинктеротомия при боли в животе. Исследователи пришли к выводу, что выполнение сфинктеротомии у пациентов с ДСО 3-го типа неэффективно [51]. В результате эндоскописты воздерживаются от выполнения сфинктеротомии у этих пациентов.

Имеются ограниченные исследования, оценивающие роль стентирования панкреатического протока и сфинктеротомии у пациентов с ДСО поджелудочного типа. L. Jacob и его коллеги обнаружили значительное снижение частоты рецидивирующего острого панкреатита у стентированных пациентов [52]. Cote и соавт. оценили роль эндоскопической двойной (билиарной и поджелудочной) сфинктеротомии против билиарной сфинктеротомии только у пациентов с ИОРП и обнаружили, что оба типа сфинктеротомии имели сходные эффекты в предотвращении рецидивов острого панкреатита [53]. В другом исследовании не было обнаружено различий в предотвращении рецидивирующего панкреатита, когда двойная сфинктеротомия сравнивалась с панкреатической или билиарной сфинктеротомией [54].

Ряд препаратов расслабляют СО, уменьшая его давление и сопротивление. Это — блокаторы кальциевых каналов [55, 56], трициклические антидепрессанты [57], ботокс, глицерилтринитрат (ГТН) и соматостатин. S.Santhosh и соавт. показали, что нифедипин снимал спазм СО [58], вызванный опиатами, и уменьшал боль, связанную с ДСО, в краткосрочном исследовании. Инъекция ботокса в СО снижала давление сфинктера на 50% в течение 4 месяцев и сопровождалась 50%-м улучшением оттока желчи у пациентов с болью после холецистэктомии и повышенным давлением в СО [59]. ГТН использовался для облегчения удаления камней из холедоха без эндоскопической папиллярной дилатации или эндоскопической папиллотомии и уменьшал как основное давление в СО, так и амплитуду и частоту сокращений СО-фазы в нерандомизированном контролируемом клиническом исследовании [60]. G. Brandstatter и соавт. показали, что внутривенное введение соматостатина снижает среднее давление в СО [61] у пациентов с острым алкогольным панкреатитом.

Большой интерес терапевтического воздействия на СО представляет тримебутин. Модулирующее влияние тримебутина на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и его обезболивающий эффект предполагают его использование при различных функциональных нарушениях ЖКТ, в том числе на СО как при терапевтической, так и хирургической патологии. Тримебутин (Дебридат, Модулон) много лет, начиная с 1969 г., применяется во многих странах для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при СРК [62]. Тримебутин является агонистом периферических опиатных рецепторов — ц, х и б. В ЖКТ найдены все три типа опиатных рецепторов, при этом они расположены как на гладкомышечных клетках ЖКТ, так и в энтеральной нервной системе (ЭНС). В гладкомышечной ткани опиатные рецепторы присутствуют в циркулярном слое гладких мышц [63]. В ЭНС опиатные рецепторы расположены на ганглионарных клетках миоэнтерального и подслизистого сплетений тонкой кишки и на интрамуральных нервных волокнах [64, 65]. Тримебутин также обладает антисеротониновой активностью, особенно в отношении ц-рецепторов, способствует высвобождению мотилина и других гастроинтестинальных пептидов — вазоактивного интестинального пептида, гастрина и глюкагона [66].

Авторы IV Римских критериев с учетом высокого риска осложнений инвазивных вмешательств при функциональном билиарном расстройстве сфинктера Одди большое значение определили консервативным лечебным мероприятиям. Среди препаратов, снижающих давление в СО, представлен и тримебутин, как доказавший свою эффективность при данной патологии в ряде исследований. Достоверно показано, что лечение тримебутином позволило избежать сфинктеротомии у 77% пациентов [67].

Очень показательным стало исследование Barthet и соавт., в котором оценивалось влияние тримебутина (внутривенная инъекция 50 мг) у 15 пациентов после холецистэктомии на подвижность сфинктера Одди с помощью эндоскопической манометрии. Инъекции тримебутина привели к значительному увеличению фазовой скорости антеградных сокращений СО (р = 0,02), уменьшилось основное давление в СО (32,5 против 27,5 мм рт. ст.). Эффекты тримебутина различались в зависимости от основных аномалий подвижности СО, но латентный период был сходным (среднее значение 89 с, диапазон 30—240 с). Основными терапевтическими целями были — увеличение базального давления SO > 40 мм рт. ст. у трех пациентов, таходдия (частота фазовых сокращений (ФС) > 10/мин) у шести пациентов, длительность ФС (> 10 с) у двух пациентов и отсутствие ФС у одного пациента. На фоне лечения тримебутином базовое давление СО уменьшилось у трех пациентов с гиперчувствительностью СО, а в одном случае полностью нормализовалось. Частота ФС снизилась до нормы у трех из шести пациентов с таходдией. Продолжительность ФС нормализовалась у двух пациентов с длительными ФС, тогда как их частота увеличивалась. Таким образом, данное исследование продемонстрировало, что тримебутин модулирует двигательную активность СО различными способами в зависимости от аномалии базальной подвижности СО, наблюдаемой после холецистэктомии [68].

В исследовании V. Vitton и соавт. [69] показали, что прием тримебутина может значительно уменьшить боль у пациентов, страдающих ДСО, и уменьшает потребность в эндоскопической сфинктеротомии (ЭС). Цель другого исследования этих авторов состояла в том, чтобы определить эффективность консервативной терапии в снятии симптомов ДСО по сравнению с ЭС после продолжительного периода наблюдения. Это исследование подтвердило, что консервативное лечение может быть альтернативой ЭС, потому что после промежуточного периода наблюдения оба медицинских пособия показывают одинаковые показатели успеха [70].

С. Li и соавт. изучали влияние на СО у кроликов четырех препаратов, связанных с моторикой ЖКТ, в том числе тримебутина. При низких дозах тримебутин стимулировал сокращение СО; однако высокие дозы тримебутина ингибировали подвижность СО (р < 0,05) [71].

Т.Д. Звягинцева и А.И. Чернобай представили клиническое наблюдение с использованием тримебутина у пациентов с функциональными заболеваниями органов пищеварения. Под наблюдением находились 46 больных в возрасте от 20 до 46 лет, у 14 (30,4%) из них была ДСО. В результате лечения больных на протяжении 14 дней пребывания в стационаре отмечена выраженная положительная динамика уже на 2—3 день лечения: среди пациентов с ДСО болевой синдром был полностью купирован у 12 и оставался невыраженным у 2 пациентов, которые отказались от парентерального введения препарата. Астеновегетативный синдром был достоверно купирован у 80% пациентов, у 10% — жалобы значительно уменьшились. Тримебутин хорошо переносился больными, побочных эффектов не было отмечено. 37 (80,4%) больных оценили эффективность препарата как высокую, 9 (19,5%) — как хорошую [72].

Проф. О.Н. Минушкин и его коллеги провели клиническое наблюдение с участием 120 больных с ПХЭС, с различными типами ДСО, у которых преобладающим типом дисфункции СО был гипокинетический вариант, а провоцирующими факторами дисфункции сфинктера были дуоденальная гипертензия, хроническая билиарная недостаточность, стеаторея, дисфункция кишечника и рефлюкс-гастрит. Всем пациентам назначался в качестве основного препарата тримебутин в суточной дозе 600 мг/сут. Также по показаниям назначались урсодезоксихолевая кислота (УДХК), панкреатин, рифаксимин. Эффективность лечения составила 93,4%, без побочных эффектов [73].

Проф. Э. П.Яковенко и соавт. провели открытое проспективное исследование эффективности и безопасности препарата тримебутин. Под наблюдением находились 96 пациентов (62 женщины и 34 мужчины) с патологией билиарного тракта, из них 56 с функциональным расстройством желчного пузыря и 40 — с ДСО билиарного типа (без стеноза), сформировавшейся после холецистэктомии. Тримебутин назначался по 200 мг три раза в день за 30 минут до еды. По показаниям проводилась деконтаминация тонкой кишки. Оценка эффективности курсовой терапии тримебутином была проведена всем больным, включенным в исследование. В результате оказалось, что клиническая ремиссия заболевания имела место у 95,8% и 93,8%, улучшение— у 4,2% и 2,1%, к окончанию терапии и через 4 недели после прекращения лечения соответственно. Рецидивы заболевания имели место у 4,2% больных, перенесших холецистэктомию. Препарат хорошо переносился пациентами, побочных эффектов зарегистрировано не было, также как и патологических изменений в клиническом и биохимическом анализах крови и в моче [74].

На российском фармацевтическом рынке тримебутин широко известен под коммерческим названием Тримедат, выпускается в виде таблеток белого цвета с содержанием действующего вещества тримебутина малеата 100, 200 и 300 мг. Препарат эффективен при различных моторно-эвакуаторных нарушениях пищеварительной трубки, диспепсии, болевых абдоминальных синдромах. Применяется как во взрослой, так и в педиатрической практике у детей с трех лет. В отечественных исследованиях, которые приведены в настоящей статье, использовался тримебутин с коммерческим названием Тримедат.

Таким образом, тримебутин может назначаться при широком спектре билиарных патологий, в том числе при дисфункции сфинктера Одди, желчекаменной болезни, где высокая эффективность препарата отражена в рекомендациях Российской Гастроэнтерологической Ассоциации. Особенно часто ДСО встречается у пациентов после холецистэктомии, тримебутин продемонстрировал хорошую эффективность в этой группе больных и может служить препаратом выбора.

Литература

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru