Место ингибиторов дипептидилпептидазы 4-го типа в терапии сахарного диабета 2 типа | Демидов Н.А.

Сахарный диабет 2 типа (СД2) — одна из глобальных медицинских проблем современного мира. Тяжесть проблемы определяется огромной распространенностью данного заболевания, его влиянием на продолжительность жизни и инвалидизацию пациентов.

Численность больных СД в мире за последние 10 лет увеличилась более чем в 2 раза и к концу 2019 г. превысила 463 млн. Согласно прогнозам Международной диабетической федерации к 2030 г. СД будут страдать 578 млн человек, а к 2045 г. — 700 млн [1]. По данным федерального регистра СД, в РФ на 01.01.2021 состояло на диспансерном учете 4 799 552 человека (3,23% населения), из них 92,5% (4 434 876) — с СД2 [1].

Результаты масштабного российского эпидемиологического исследования (NATION) подтверждают, что диагностируется лишь 54% случаев СД2. Таким образом, реальная численность пациентов с СД2 в РФ не менее 10 млн человек (около 7% населения) [1].

В течение нескольких десятилетий арсенал препаратов для терапии СД2 был представлен преимущественно препаратами метформина, сульфонилмочевины (СМ) и инсулина. Значительно реже в терапии СД2 использовались глиниды, акарбоза, тиазолидиндионы. Глобальные изменения в подходах к терапии СД2 произошли после внедрения в клиническую практику в 2005 г. [2] препаратов, оказывающих сахароснижающее действие за счет влияния на выработку инкретинов — гормонов ЖКТ, стимулирующих синтез инсулина β-клетками поджелудочной железы в качестве одного из многочисленных биологических эффектов.

Различные дефекты выработки инкретинов, по современным данным, занимают важное место в патогенезе развития и прогрессирования СД2 [3, 4].

В качестве инкретинов, играющих важнейшую роль в патогенезе СД2, рассматриваются: глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП, glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, glucagon-like peptide-1, GLP-1). Указанные инкретины синтезируются клетками слизистой кишечника в ответ на прием пищи, что приводит к стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина поджелудочной железой с одновременным подавлением выработки глюкагона. За счет инкретиновых эффектов осуществляется 50–70% стимулированной пероральным употреблением глюкозы секреции инсулина, что говорит о важности данного механизма в поддержании энергетического баланса организма и стабильного физиологического диапазона уровня глюкозы крови [5].

Дефицит выработки инсулина, чаще всего лежащий в основе патогенеза СД2, в значительной части может быть обусловлен нарушением эффектов инкретиновых гормонов, связанным не только со снижением секреции инкретинов, но и с развитием инкретинорезистентности, прежде всего в отношении ГИП [6]. ГИП обладает большим потенциалом в стимуляции секреции глюкагона, что особенно наглядно при низких концентрациях глюкозы, в то время как ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона наиболее значимо при гипергликемии, что, в свою очередь, приводит к снижению продукции глюкозы в печени [7].

На сегодняшний день в реальной клинической практике широко применяются два класса сахароснижающих препаратов, механизм действия которых связан с эффектами инкретинов: агонисты рецептора ГПП-1 (арГПП-1) и ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4).

Ингибиторы ДПП-4 — это препараты, влияющие на содержание ГПП-1 в крови за счет ингибирования фермента сериновой протеазы ДПП-4, биологической ролью которого как раз и является деградация ГПП-1. Создание ингибиторов данного фермента с целью увеличения времени действия эндогенного ГПП-1 позволило приблизить концентрацию ГПП-1 у больных СД2 к физиологическим значениям с одновременным восстановлением глюкозозависимой секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы и снижением уровня гликемии [8].

К клиническим проявлениям иДПП-4 относятся: высокий уровень безопасности в отношении гипогликемии, отсутствие влияния на массу тела, возможность использования в виде фиксированных комбинаций, а также потенциальный протективный эффект в отношении β-клеток поджелудочной железы [1].

Класс иДПП-4 считается безопасным в отношении риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), так как для большинства представителей данного класса проведены рандомизированные клинические исследования либо имеются крупные метаанализы [9–14]. Сердечно-сосудистая безопасность применения иДПП-4 была продемонстрирована в метаанализе, который включал 157 478 пациентов с СД2 [15]. Только саксаглиптин в исследовании SAVOR-TIMI [16] продемонстрировал статистически значимое повышение частоты госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН). Вследствие этого ХСН указана в инструкции как противопоказание к применению препарата.

С 2015 г. в клинических подходах к терапии СД2 произошли существенные изменения. Опубликованные результаты многочисленных исследований по кардиобезопасности сахароснижающих препаратов привели к формированию нового направления в терапии СД2 — кардионефропротекции. Исследования EMPAREG-OUTCOME [17] и LIDER [18] впервые продемонстрировали кардионефропротективные эффекты препаратов из классов ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) и арГПП-1 и радикально изменили подходы к терапии СД2.

Российские алгоритмы специализированной помощи больным СД (2021) уже на старте терапии рекомендуют определить доминирующую клиническую проблему [1]. Если у пациента есть атеросклеротические ССЗ (АССЗ) или высокий риск их развития, то необходимо назначить арГПП-1 или иНГЛТ-2 с доказанными преимуществами для данной популяции пациентов. В случае наличия ХСН терапия больного СД2 обязательно должна включать препарат из группы иНГЛТ-2. При наличии хронической болезни почек (ХБП) также используются препараты из группы иНГЛТ-2 (имеют приоритет в случае микроальбуминурии) или арГПП-1 с доказанными для данной популяции больных протективными свойствами.

В случае, когда у пациента отсутствует необходимость назначения кардионефропротективной терапии, современные российские алгоритмы рекомендуют обращать внимание на такие цели, как безопасность в отношении гипогликемических состояний (приоритетные классы: метформин, иДПП-4, арГПП-1, иНГЛТ-2, тиазолидиндионы) или необходимость снижения массы тела (приоритетные классы: метформин, арГПП-1, иНГЛТ-2).

С учетом современных рекомендаций по выбору классов сахароснижающих препаратов возникает вопрос о месте иДПП-4 в практике терапии СД2. Несмотря на то, что в рекомендациях по выбору сахароснижающих препаратов иДПП-4 отнесены к приоритетным только в отношении безопасности с точки зрения развития гипогликемических состояний, реальные возможности по их эффективному использованию гораздо шире.

По данным Федерального регистра сахарного диабета, в 2021 г. из всех сахароснижающих препаратов современных классов чаще всего использовались именно иДПП-4. Так, в монотерапии СД2 иДПП-4 получали 3,2% пациентов (арГПП-1 и иНГЛТ-2 — менее 1,0% пациентов суммарно). В двухкомпонентной терапии пероральными сахароснижающими препаратами иДПП-4 получали 16,3% пациентов, иНГЛТ-2 — 5,0%, арГПП-1 — 0,25% пациентов. В трех- и более компонентной терапии иДПП-4 получали 64,5%, а иНГЛТ-2 — 35,8% [19].

Одной из клинических ситуаций, в которой назначение иДПП-4 может быть приоритетным, является манифестация СД2 у пациентов без АССЗ. Преимущества применения данного класса препаратов в отношении длительного удержания показателей гликемического контроля в целевом диапазоне у больных СД2 с небольшой продолжительностью заболевания продемонстрированы в исследовании VERIFY на примере вилдаглиптина. Многочисленные эффекты инкретинов, влияющие на патогенез СД2, могут способствовать сохранению функционирующего пула β-клеток и тем самым замедлить развитие и прогрессирование отдаленных осложнений [20].

Еще одним основанием для широкого применения данного класса препаратов является их использование в двойных и тройных комбинациях с иНГЛТ-2 и другими классами сахароснижающих препаратов, в том числе у больных АССЗ, ХБП или ХСН (с учетом ограничений по применению). При этом необходимые кардионефропротективные эффекты могут быть реализованы за счет использования иНГЛТ-2, а добавление к терапии иДПП-4 может способствовать достижению целей гликемического контроля, без повышения риска гипогликемии и увеличения массы тела.

Кроме того, до настоящего времени в терапии СД2 широко используются препараты СМ, в том числе глибенкламид. При этом нередко препараты из группы СМ используются у пациентов старшей возрастной группы с АССЗ и высоким риском тяжелых последствий при развитии гипогликемии. Зачастую данные пациенты имеют уровень НвА1с <7,0%, а иногда и <6,5% и не нуждаются в мощной сахароснижающей терапии, а в некоторых случаях нуждаются в своевременном снижении дозировок сахароснижающих препаратов либо их отмене [21]. Замена в таких клинических ситуациях препаратов СМ на иДПП-4 может быть эффективным направлением повышения безопасности проводимой терапии без ущерба для сахароснижающей эффективности.

В реальной клинической практике терапии СД2 в РФ доля пациентов, получающих арГПП-1 (даже при наличии показаний), крайне невелика, и можно говорить о том, что кардионефропротективные подходы чаще всего реализуются за счет применения иНГЛТ-2 [19]. Между тем иНГЛТ-2 имеют определенный спектр ограничений к применению и побочных эффектов, зачастую приводящих к отмене препаратов данного класса. Чаще всего побочные эффекты иНГЛТ реализуются в виде генитальных инфекций [1]. Таким образом, даже при наличии показаний к применению кардионефропротективной терапии ряд пациентов по объективным причинам ее не получают. Использование иДПП-4, не обладающих доказанными кардионефропротективными эффектами, но при этом имеющих лучший профиль переносимости и высокий уровень безопасности, может стать альтернативой в терапии таких пациентов.

Таким образом, несмотря на приоритет кардионефропротективных подходов в современных рекомендациях по терапии СД2, иДПП-4 — это современный класс сахароснижающих препаратов с практически эталонной безопасностью и переносимостью, который в настоящее время широко используется в реальной клинической практике [19].

Одним из представителей класса иДПП-4, недавно появившимся на российском рынке, является эвоглиптин — селективный иДПП-4, участвующий в инактивации инкретинов: ГПП-1 и ГИП.

Биодоступность эвоглиптина при однократном приеме внутрь — более 50%, время достижения максимальной концентрации — от 3 до 5,5 ч. Препарат примерно одинаково распределяется между цельной кровью и плазмой, около 46% эвоглиптина связывается с плазменными белками. Основная часть (>80%) эвоглиптина циркулирует в крови в неизмененном виде. При этом 5 метаболитов, образующихся в процессе биотрансформации, обнаруживаются преимущественно в плазме и моче и не обладают ДПП-4-ингибирующей активностью. Средний период полувыведения после однократного приема препарата в дозе от 1,25 до 60 мг составляет 32,5–39,8 ч. Экспозиция эвоглиптина увеличивается в 1,32 раза у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) от 30 до 59 мл/мин и в 1,52 раза у пациентов с рСКФ от 15 до 29 мл/мин по сравнению со здоровыми добровольцами.

Эвоглиптин при СД2 показан как дополнение к диетотерапии и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля. Препарат может использоваться в качестве монотерапии и в комбинации с метформином.

Препарат принимается внутрь, независимо от приема пищи, которая не оказывает влияния на абсорбцию препарата. Рекомендованная доза эвоглиптина (Эводин^®) составляет 5 мг 1 р/сут в качестве монотерапии или в комбинации с метформином; максимальная суточная доза препарата составляет 5 мг.

Предпосылками создания эвоглиптина были задачи по объединению всех клинически значимых для данной группы положительных характеристик, что позволило снизить однократную суточную дозу до 5 мг при сохранении терапевтических эффектов.

Эффективность и безопасность эвоглиптина у пациентов с СД2 были оценены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании III фазы в параллельных группах. Сто шестьдесят пациентов с СД2 получали эвоглиптин в дозе 5 мг или плацебо в течение 24 нед. На 24-й неделе эвоглиптин значительно снижал уровни HbA1c по сравнению с плацебо (-0,23% против -0,05% соответственно, p<0,0001). Кроме того, доля пациентов, достигших уровня HbA1c <6,5%, была значительно выше в группе эвоглиптина, чем в группе плацебо (33,3% против 15,2%, p=0,008). Общая частота нежелательных явлений, включая гипогликемию, была одинаковой в обеих группах [22].

Исследование, направленное на оценку фармакокинетических и фармакодинамических характеристик эвоглиптина у пациентов с почечной недостаточностью, продемонстрировало, что экспозиция эвоглиптина в плазме крови и степень ингибирования активности ДПП-4 увеличивались при снижении функции почек. Средние площади под кривыми «концентрация-время» от 0 до 120 ч были увеличены в 1,2, 1,8 и 1,98 раза у субъектов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью соответственно. С учетом результатов предыдущих клинических исследований был сделан вывод, что подобное увеличение концентрации эвоглиптина в плазме крови не приведет к изменению его эффективности или безопасности [23].

Эффективность и безопасность эвоглиптина по сравнению с линаглиптином были изучены в исследовании EVERGREEN [24]. Исследование продемонстрировало высокую эффективность снижения уровня глюкозы и значительное улучшение показателей вариабельности гликемии (оценивалась по результатам непрерывного мониторинга гликемии) одновременно с высоким уровнем безопасности и переносимости у пациентов с СД2. Эффективность и безопасность были сопоставимы с таковыми для линаглиптина.

В рандомизированном двойном слепом параллельном исследовании с участием 146 больных СД2 (7,5%≤HbA1c≤10,5%), проведенном в Бразилии, пациенты были случайным образом распределены на 12-недельное лечение эвоглиптином с использованием 1 р/сут дозы 2,5 мг (n=35), 5 мг (n=36) и 10 мг (n=36) или ситаглиптином 100 мг (n=39). Среднее снижение уровня HbA1c составило 1,26% (90% ДИ -1,7%, -0,8%), -12% (90% ДИ -1,4%, -0,8%), -1,29% (90% ДИ -1,6%, -1,0%) и -1,15% (90% ДИ -1,5%, -0,8%) в группах эвоглиптина 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и ситаглиптина 100 мг соответственно. Оба препарата показали себя как безопасные. В исследовании была подтверждена клиническая эффективность оптимальной дозы эвоглиптина 5 мг [25].

Для оценки эффективности и безопасности эвоглиптина по сравнению с ситаглиптином у пациентов с СД2 было проведено 24-недельное многоцентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование и 52-недельное открытое исследование. Взрослые пациенты с СД2 (n=222) с уровнем HbA1c от 6,5 до 11%, получавшие стабильные дозы метформина (≥1000 мг/сут), были рандомизированы в соотношении 1:1 для добавления эвоглиптина 5 мг (n=112) или ситаглиптина 100 мг (n=110) 1 р/сут в течение 24 нед. Первичный анализ эффективности состоял из сравнения уровня HbA1c исходно и на 24-й неделе. Средние изменения HbA1c после добавления эво-глиптина или ситаглиптина составили -0,59% и -0,65% соответственно. Разница между группами составила 0,06% (двусторонний 95% ДИ от -0,10 до 0,22), что свидетельствует о сопоставимой эффективности. После 52-недельного лечения эвоглиптин демонстрировал стойкое снижение уровня HbA1c (-0,44%±0,65%, p<0,0001). Оба вида терапии показали хорошую переносимость. Частота и типы нежелательных явлений были сопоставимы в обеих группах. Был сделан вывод о том, что добавление к терапии метформином эвоглиптина в дозе 5 мг улучшает показатели гликемического контроля сопоставимо с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг [26].

В исследовании Эвокомби изучалась эффективность и безопасность эвоглиптина 5 мг у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии по сравнению с ситаглиптином (100 мг) в комбинации с метформином на популяциях пациентов из разных этнических групп (Южная Корея и РФ). Исследование было спланировано как международное рандомизированное двойное слепое многоцентровое в параллельных группах с активным контролем и проведено на базе 33 клинических центров, 6 из которых расположены на территории Российской Федерации, 27 — на территории Южной Кореи. План исследования включал скрининг продолжительностью 2 нед. и период лечения, составивший 24 нед. Первичной конечной точкой в исследовании являлось изменение уровня HbA1c на 24-й неделе по сравнению с исходными значениями. По результатам исследования эвоглиптин показал сопоставимую с ситаглиптином эффективность при добавлении к терапии метформином у пациентов с СД2 с неадекватным контролем гликемии [27].

Безопасность с точки зрения повышения риска сердечно-сосудистых событий (ССС) у больных СД2 при использовании эвоглиптина была оценена по сравнению с глимепиридом. Популяционное когортное исследование было проведено с использованием общенациональной базы данных здравоохранения Южной Кореи с 1 января 2014 г. по 31 декабря 2018 г. В качестве первичной конечной точки были определены госпитализация или экстренный визит по поводу ССС, в качестве комбинированной конечной точки — цереброваскулярные события, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, стенокардия и процедура реваскуляризации. По сравнению с глимепиридом применение эвоглиптина ассоциировалось со статистически значимым снижением риска наступления первичной конечной точки (скорректированное отношение рисков (сОР) 0,67, 95% ДИ 0,48–0,95), цереброваскулярных событий (сОР 0,41, 95% ДИ 0,22–0,78). Был сделан вывод, что применение эвоглиптина по сравнению с глимепиридом не увеличивает риск ССС [28].

Таким образом, можно утверждать, что, несмотря на глобальные изменения в подходах к терапии СД2, фокус на более раннее и широкое применение препаратов с доказанными кардионефропротективными эффектами в соответствующих когортах пациентов, иДПП-4 на настоящий момент занимают ведущие позиции в терапии СД2. Для применения иДПП-4 сохраняются очевидные терапевтические ниши, в которых могут быть эффективно использованы сильные стороны данных препаратов, особенно связанные с их уникальным профилем безопасности и переносимости.

Новый иДПП-4 эвоглиптин благодаря сочетанию эффективности и безопасности может быть широко использован как в монотерапии больных СД2, так и в составе комбинаций с другими сахароснижающими препаратами, в том числе препаратами инсулина. Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.rmj.ru