Механизмы формирования псориатической бляшки и комбинированная бальнеофотохимиотерапия больных вульгарным псориазом

М. М. Кохан1, доктор медицинских наук, профессор
Ю. В. Кениксфест, доктор медицинских наук
Е. В. Гришаева, кандидат медицинских наук
А. Ю. Шефер
О. Г. Римар
ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ, Екатеринбург

Псориаз — иммунологически ассоциированное заболевание, с выраженным увеличением эпидермальной пролиферации, неполным дифференцированием эпидермоцитов, сосудистыми изменениями и наличием смешанного инфильтрата из воспалительных и иммунокомпетентных клеток в эпидермисе и сосочковом слое дермы. Иммунопатогенез псориаза представляется сложным многокомпонентным процессом взаимодействия клеточных и гуморальных компартментов иммунной системы, при этом особая роль принадлежит провоспалительным цитокинам, медиаторам, синтезируемым активированными иммуноцитами и клетками эпидермиса [1–3].

До недавнего времени считалось, что одним из наиболее важных цитокинов, занимающих ключевое место в развитии кожного и суставного процесса при псориазе, является фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), обеспечивающий взаимодействие клеток в рамках иммунного и воспалительного ответа, модулирующий активность иммунокомпетентных клеток дермы, индуцирующий и поддерживающий хроническое воспаление в коже и синовии. Однако дальнейшее развитие иммунологической науки и полученные фактические данные позволили установить крайне важную роль в патогенезе псориаза не только Т-хелперов первого порядка (Th1), но и Т-хелперов 17-го типа (Th17) и провоспалительных интерлейкинов 17А, 17F в формировании воспалительного компонента псориатического процесса. Установлено, что дифференциация «наивных» лимфоцитов в Th1- и Th17-клетки происходит под влиянием интерлейкинов 12 и 23, выделяемых активированными дермальными дендритными клетками. В дальнейшем происходит миграция Th1- и Th17-лимфоцитов в кожу, усиленный синтез Th1-лимфоцитами ФНО-α и гамма-интерферона, а клетками Th17 — интерлейкинов 17А, 17F, 1β, 6, 22 и других. Присутствие повышенных концентраций провоспалительных цитокинов активирует кератиноциты к синтезу собственных интерлейкинов, хемокинов и антимикробных пептидов, ускоряет пролиферацию кератиноцитов, неоангиогенез, что в целом способствует формированию псориатической бляшки [4–6]. При среднетяжелых и тяжелых формах псориаза у пациентов часто формируются крайне инфильтрированные псориатические бляшки с выраженным гиперкератозом и шелушением на поверхности, морфологическим субстратом которых является наличие высокой степени папилломатоза сосочков дермы, расширение и полнокровие мелких сосудов, склероз и утолщение коллагеновых волокон, диффузно-очаговый лимфогистиоцитарный инфильтрат с примесью гранулоцитов, очаговым экзоцитозом и формированием внутриэпидермальных скоплений нейтрофилов (микроабсцессы Мунро). Кроме того, отмечается выраженный акантоз эпидермиса и диффузный гипер- и паракератоз.

Совершенствование терапии вульгарного псориаза (ВП) остается важной медико-социальной проблемой, что связано с устойчиво высоким уровнем заболеваемости данным дерматозом в Российской Федерации и хроническим рецидивирующим течением заболевания. В последние годы отмечается учащение формирования тяжелых, инвалидизирующих форм заболевания, наблюдается торпидность течения процесса, неэффективность стандартных терапевтических подходов, фиксируется формирование ятрогенных осложнений [2, 7–9].

Среди современных эффективных методов лечения ВП ведущее место занимает фотохимиотерапия (ПУВА-терапия), основанная на сочетании ультрафиолетового облучения (УФО) в спектре 320–390 нм и действия перорально применяемого фотосенсибилизатора, который принимают однократно за 1 ч до облучения [7, 9–11]. Основной курс лечения составляет 15–20 процедур с ритмом облучения 2–4 раза в неделю, суммарное количество облучений — от 15 до 35 процедур. С увеличением экспозиции облучения в кабине от 2 до 18 минут происходит суммирование разовых доз УФО, которые достигают к моменту окончания курса значения 100–150 Дж/см², что является значимой лучевой нагрузкой. В последние годы накоплены значительный опыт использования ПУВА-терапии и сведения о побочных эффектах метода: возникновение фотодерматита, гипертрихоза, хейлита, угревой болезни, кандидоза и других осложнений, в том числе развитие онкологических поражений кожи [10, 12]. Кроме того, применение фотосенсибилизаторов внутрь имеет ряд противопоказаний (выраженная дисфункция печени и почек, катаракта, афакия) и побочных реакций (диспепсические явления, гoловокружение, головная боль, сердцебиение, депрессия, гипотензия, длительная фотосенсибилизация глаз и кожи и др.), которые значительно ограничивают использование ПУВА-терапии в клинической практике [10, 12].

Разработан и используется также метод бальнеофотохимиотерапии (ПУВА-ванны), когда применение фотосенсибилизатора проводится не перорально, а наружно в виде водного раствора — при приеме ванн с растворенным в воде препаратом фотосенсибилизирующего действия [10, 13]. При данном методе лечения применялся раствор отечественного фотосенсибилизатора аммифурина 0,3%. Эффективность ПУВА-ванн в терапии больных псориазом была сравнима с таковой при пероральном приеме аммифурина, количество необходимых процедур для достижения клинического эффекта составило от 15 до 23 (медиана 19 процедур на курс) [13]. Длительность курса терапии с использованием ПУВА-ванн определялась в том числе необходимостью достижения регресса инфильтрированных псориатических бляшек на конечностях и туловище [13, 14].

В лечении больных псориазом применяется также метод пелоидотерапии (грязелечения) с использованием иловых сульфидных грязей, физико-химические особенности которых способствуют улучшению кровоснабжения кожных покровов, повышению трофики кожи, а также обладают противовоспалительным, кератолитическим действием [15–17]. Локальные аппликации иловой сульфидной грязи показаны при лечении вульгарного псориаза у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. Описаны различные режимы пелоидотерапии, одним из которых является применение грязи, нагретой до 40–42 °С (теплогрязелечение), а также сочетание грязелечения и других физических воздействий, в том числе и УФО [18]. Одним из наиболее активных лечебных пелоидов считаются грязь Сакского озера, имеющая иловую, сульфидную природу и обладающая крайне высокой минерализацией с содержанием активных веществ более 100 г/л. В настоящее время в установленном порядке разрешены к применению одноразовые пакеты с иловой сульфидной грязью (Сертификат соответствия РОСС IL. ПК08 В 00262 от 14.04.2008), разработаны технологии по их использованию.

Впервые опыт сочетанного применения у больных псориазом метода бальнеофотохимиотерапии (ПУВА-ванны) и аппликаций иловой сульфидной грязи на область инфильтрированных бляшечных высыпаний обобщен в клинике ФГБУ УрНИИДВиИ МЗ РФ (Патент RU № 2393840 от 10 июля 2010 г.).

Материалы и методы исследования

Проведено открытое сравнительное исследование эффективности метода комбинированной терапии с использованием ПУВА-ванн и аппликаций иловой сульфидной грязи у больных ВП. В исследовании участвовали 2 группы пациентов: 26 больных вульгарным псориазом в стационарной стадии заболевания с инфильтрированными псориатическими бляшками в области туловища и конечностей, получавших комбинированное лечение (группа I); 30 пациентов с аналогичными особенностями клинических проявлений ВП, лечившихся с использованием ПУВА-ванн (группа II — сравнения). Больным обеих групп назначали наружную терапию топическими кортикосодержащими средствами умеренной степени активности.

В динамике терапии исчисляли стандартизованный индекс тяжести псориаза (индекс PASI), фиксировали регресс индекса PASI (%) после окончания терапии, суммировали общую лучевую нагрузку за весь курс терапии (доза УФА в Дж/см­), при последующем клиническом наблюдении фиксировали длительность периода ремиссии (месяцы).

Противопоказаниями к использованию методов терапии являлись: непереносимость УФО и псораленов; заболевания, сопровождающиеся повышенной чувствительностью к свету; туберкулез, тиреотоксикоз, заболевания крови, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, гипертоническая болезнь II–III степени, заболевания центральной нервной системы, диабет, беременность, период лактации, катаракта, множественные пигментные невусы, болезни крови и кроветворных органов, предраковые поражения кожи, доброкачественные и злокачественные опухоли; лечение в прошлом ионизирующим излучением, сопутствующая иммуносупрессивная терапия. Лихорадочные состояния различной этиологии; острые состояния соматических заболеваний.

Исходные демографические данные и степень тяжести псориатического процесса в обеих группах (табл. 1) достоверно не различались (р > 0,05).

Результаты и их обсуждение

Пациентам I группы был проведен курс ПУВА-ванн по следующей методике: конечная концентрация фотосенсибилизатора аммифурина в растворе 1 мг/л, температура воды 36–37 °С, продолжительность ванны 15 минут. Облучение УФА осуществлялось непосредственно после ванны. Начальную дозу облучения назначали исходя из типа кожи больного по Фитцпатрику. При этом у больных с I и II фототипом кожи облучение УФА проводили в следующем диапазоне доз: 0,5–1,0–1,5–2,0–2,5–3,0 Дж/см². У больных с III и IV фототипом кожи дозы УФА повышали по следующей схеме: 0,6–1,2–1,8–2,4–3,0–3,6 Дж/см². При проведении лечения ПУВА-ваннами начальная доза облучения УФА составляла для больных с I и II фототипом кожи 25–30% от минимальной фототоксической дозы (МФД), для больных с III и IV фототипом — 30–40% от МФД. Облучения проводили 3 раза в неделю.

В дни, свободные от проведения процедур ПУВА-ванн (3 раза в неделю), пациентам дополнительно назначались аппликации иловой сульфидной грязи в одноразовых пакетах. На крупные сливные очаги псориаза, характеризовавшиеся особой плотностью и выраженной инфильтрацией (как правило, в области поясницы, живота и конечностей), помещался пакет с грязью стороной, имеющей сверхтонкую, проницаемую для грязевого раствора мембрану, обеспечивающую свободное проникновение биологически активных элементов лечебной грязи к коже пациента. На пакет с грязью помещались предварительно нагретые в нагревателе термокомпрессы. Проводилось укутывание мест аппликаций лечебной грязи с сохранением температуры термокомпрессов 50–55 °C. Длительность процедуры составляла от 20 до 30 минут, всего на курс лечения проводилось 9–10 общих ПУВА-ванн и 7–9 грязевых аппликаций.

Пациентам группы II (группа сравнения) назначалась бальнеофотохимио­терапия (ПУВА-ванны) по описанной выше методике.

При проведении курса комбинированной терапии регресс симптомов заболевания начинался после первой недели лечения, когда достоверно уменьшались шелушение и гиперемия очагов, снижалась выраженность зуда кожи. В дальнейшем на 2-й и 3-й неделе лечения уменьшалась степень инфильтрации бляшек и папул, наступала их фрагментация и значительное уплощение. К моменту окончания курса лечения у большинства пациентов, получавших ПУВА-ванны и аппликации лечебной грязи, мелкие папулезные высыпания разрешались полностью, без следа; крупные псориатические бляшки оставляли после себя умеренно гиперпигментированные пятна.

В табл. 2 представлены параметры, характеризующие клиническую эффективность комбинированного способа терапии больных ВП с использованием ПУВА-ванн и аппликаций лечебной грязи в сравнении с методом лечения больных псориазом только ПУВА-ваннами.

Состояние клинической ремиссии после окончания курса было достигнуто у 73,0% пациентов, а значительное клиническое улучшение — у 27,0%. Средний показатель регресса индекса PASI по отношению к состоянию до лечения достигал 93,4 ± 2,2%.

Новый способ терапии больных псориазом ПУВА-ваннами в сочетании с аппликациями лечебной грязи позволил достигнуть более значимых клинических результатов, чем при лечении только ПУВА-ваннами: клиническая ремиссия и значительное улучшение у 100% больных против 93,4% с аналогичными исходами при общих ПУВА-ваннах.

Средний показатель достигнутого регресса тяжести проявлений псориаза (уменьшение значения индекса PASI по сравнению с исходным) при лечении комбинированным методом достоверно превышал таковой в группе пациентов, получавших только ПУВА-ванны (93,4 ± 2,2% и 81,5 ± 3,1% соответственно). При этом для достижения клинического эффекта при комбинированном лечении понадобилось в среднем 9,2 ± 1,1 ПУВА-ванн и сеансов облучения в кабине, тогда как в группе сравнения число процедур составляло в среднем 15,6 ± 1,5. Как следствие, средняя общая лучевая нагрузка за весь курс терапии при комбинированном лечении была 45,5 ± 7,3 Дж/см2, то есть на 34,3% меньше, чем при терапии общими ПУВА-ваннами. Побочные явления в виде зуда кожи и гиперемии были зафиксированы только у 2 пациентов (11,7%) из группы получавших комбинированное лечение и у 5 (16,7%) больных, получавших только ПУВА-ванны.

Последующий клинический мониторинг показал, что у пациентов с ВП, получавших ПУВА-ванны и аппликации лечебной грязи, средняя длительность клинической ремиссии составила 9,4 ± 2,3 месяца, что на 22,3% больше, чем в группе пациентов, лечившихся только ПУВА-ваннами.

Выводы

1. Комбинированная терапия больных вульгарным псориазом с использованием ПУВА-ванн и аппликаций лечебной илово-сульфидной грязи оказывает антипролиферативное, иммуносупрессивное и синергичное противовоспалительное, рассасывающее действие при сочетанном воздействии двух лечебных факторов.
2. Применение у больных вульгарным псориазом бальнеофотохимиотерапии и аппликаций лечебной илово-сульфидной грязи позволяет оптимизировать терапию, ускорить процесс саногенеза и уменьшить количество процедур облучений в кабине со снижением общей лучевой нагрузки, сократить частоту нежелательных побочных явлений, удлинить состояние клинической ремиссии.
3. Комбинированная бальнеофотохимиотерапия больных с псориазом воспроизводима на госпитальном и амбулаторно-поликлиническом этапах оказания специализированной дерматовенерологической помощи.

Литература

1. Хайрутдинов В. Р., Самцов А. В., Мошкалов А. В., Имянитов Е. Н. Современные представления об иммунных механизмах развития псориаза (обзор литературы) // Вестник дерматологии и венерологии. 2007; 1: 3–7.
2. Кубанова А. А., Кубанов А. А., Николас Дж. Ф., Льюиг Л., Принц Дж., Катунина О. Р., Знаменская Л. Ф. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии // Вестник дерматологии и венерологии 2010; 1: 35–48.
3. Nickoloff B. J., Nestle F. O. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 15. P. 1664–1675.
4. Nast A., Kopp I., Augustin M., Banditt K. B., Boehncke W. H. et al. German evidence-based guidelines for the treatment of Psoriasis vulgaris (short version) // Arch. Dermatol. Res. 2007. Vol. 299 (3). P. 111–138.
5. Nestle F. O., Kaplan D. H., Barker J. Psoriasis // NEJM. 2009; 361: 496–509.
6. Johnson-Huang L. M., Lowes M. A., Krueger J. G. Putting together the psoriasis puzzle: an update on developing targeted therapies // Dis Model Mech. 2012 July; 5 (4): 423–433.
7. Псориаз. Клинические рекомендации по лечению больных псориазом / Под ред. А. А. Кубановой. М.: ДЭКС-Пресс, 2008. 56 с.
8. Владимиров В. В., Меньшикова Л. В. Современные представления о псориазе и методы его лечения // Русский медицинский журнал. 2001, т. 6, № 20, с. 1318–1323.
9. Новоселов В. С., Новоселов А. В. Псориаз: патогенетические и клинико-терапевтические аспекты проблемы // Consilium Medicum. 2007. Т. 09.
10. Волнухин В. А., Самсонов В. А., Кравцова И. В., Царегородцева Е. Е., Лукашина Т. В., Валь Е. В. Эффективность лечения больных псориазом ПУВА-ваннами // Вестник дерматологии и венерологии. 2006. № 5, с. 56–61.
11. Pathirana D., Ormerod A. D., Saiag P., Smith C., Spuls P. I., Nast A., Barker J., Bos J. D. European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris // JEADV. 2009. Vol. 23 (Suppl. 2). P. 5–70.
12. Владимиров В. В. Современные методы лечения псориаза // Consilium Medicum (Дерматология). 2006, с. 23–26.
13. Лечение больных псориазом методом ПУВА-ванн. Медицинская технология № ФС-2006/251 от 15 августа 2006 года // Вестник дерматологии и венерологии. 2008. № 3. С. 21–25.
14. Rodriguez-Granados M. T., Carrascosa J. M., Garate Т., Gomez-Deez С., Guimaraens-Juantorena D. Consensus Document on Therapy With Bath Psoralen-UV-A // Actas Dermosifiliogr. 2007. Vol. 98. P. 164–170.
15. Холопов А. П., Плохое В. В., Галциди Е. И., Катханов А. М., Шашель В. А., Тлиш М. Пелоидотерапия и фитогрязь в лечении болезней кожи и заболеваний внутренних органов у детей и взрослых. Метод. рекоменд. Краснодар, 1998. 44 с.
16. Сосин И., Сосин И. Н., Буявых А. Г. Физиотерапия кожных и венерических болезней // Физиотерапия кожных и венерических болезней. Симферополь, 2001. 334 с.
17. Холопов А. П., Шашель В. А., Настенко В. П.. Перов Ю. М. Сульфидная бальнеотерапия // Периодика Кубани. 2002. 150 с.
18. Короткий Н. Г., Таганов А. В., Тихомиров А. А. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Под ред. Н. Г. Короткого. Тверь: «Губернская медицина», 2001. 528 с.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач