Введение
Применение любого лекарственного препарата может вызывать нежелательные реакции (НР) со стороны различных органов и систем. По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) все НР делят на несколько типов. Для определения степени достоверности причинно-следственной связи возникновения НР с приемом лекарственного препарата предлагается использовать классификацию и критерии, разработанные ВОЗ[1].
Большинство лекарственных средств метаболизируются в печени, поэтому именно лекарственные поражения печени (ЛПП) привлекают к себе пристальное внимание специалистов. В актуальных клинических рекомендациях под ЛПП понимается ее повреждение, вызванное всеми типами лекарств (рецептурными и безрецептурными, в том числе небольшими химическими молекулами, биологическими агентами, фитопрепаратами, диетическими и биологическими добавками к пище), развившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала их приема. Перечень препаратов, способных вызвать ЛПП, весьма широк и продолжает пополняться[2].
Для оценки достоверности причинно-следственной связи при ЛПП предлагается использовать шкалу RUCAM. Это полуколичественный алгоритм, в котором учитываются клинические данные, сведения литературы по гепатотоксичности подозреваемого лекарственного средства, проба с повторным назначением препарата. Сумма баллов RUCAM определяет степень вероятности препарата как причины ЛПП. При использовании более чем одного потенциально гепатотоксичного препарата рекомендуется рассчитывать RUCAM отдельно для каждого из них [1]. Примеры использования данной шкалы приводятся ниже при описании клинических наблюдений.
Морфологический спектр ЛПП достаточно разнообразен: от бессимптомного повышения уровня трансаминаз до острой печеночной недостаточности [1–4]. Однако для практикующего врача более актуальным следует считать определение клинико-лабораторного варианта ЛПП. Для этого оценивают показатель R — соотношение активности аланиновой трансаминазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), кратность их повышения к верхней границе нормы (ВГН). Гепатоцеллюлярный тип характеризуется преобладанием повышения активности АЛТ (R ≥5), холестатический — активности ЩФ (R ≤2), при смешанном показатель R находится в пределах 2–5 [3–5]. Именно клинико-лабораторный вариант ЛПП предопределяет дальнейшую тактику ведения пациента.
При развитии ЛПП основным методом лечения является отмена подозреваемого препарата. Однако этот подход не всегда осуществим, особенно если назначение сделано по жизненным показаниям или ему нет альтернативы.
В резолюции совещания экспертов по гепатотропной терапии при ЛПП от 2025 г. [4, 5] приводится перечень средств, применяемых при лечении пациентов с ЛПП, при этом подчеркивается, что не существует единого универсального гепатотропного средства для любого фенотипа ЛПП. В действующих клинических рекомендациях, в публикациях предложены медикаментозные подходы к лечению ЛПП [3–5].
При всех типах ЛПП могут применяться адеметионин парентерально, внутрь или по ступенчатой схеме [3–5]. Также при всех типах ЛПП, развившихся при использовании различных лекарственных средств, показана фиксированная комбинация инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота (Ремаксол®) внутривенно капельно 400–800 мл/сут в течение 4–12 дней [3–9]. Урсодезоксихолевая кислота может быть применена при всех вариантах в случае отсутствия тяжелой печеночной недостаточности [3–6]. Орнитин показан при развитии печеночной энцефалопатии любой формы и степени тяжести [3, 5]. При гепатоцеллюлярном варианте возможно применение эссенциальных фосфолипидов парентерально с переходом на прием внутрь [3, 5, 6]. В случае развития ЛПП при использовании потенциально гепато- и кардиотоксичных средств возможно назначение морфолиния тиазотата [5]. Бициклол может применяться при гепатоцеллюлярном и смешанном вариантах [3, 5, 6]. При иммуноопосредованных фенотипах ЛПП используется преднизолон в суточной дозе 0,5–1 мг/кг/сут [3–5]. При выборе гепатотропного средства необходимо учитывать не только тип ЛПП, но и клинические особенности каждого конкретного пациента.
Данные ретроспективного анализа
Нами проведен ретроспективный анализ 4175 сообщений о НР, поступивших в Чувашский региональный центр мониторинга безопасности лекарственных средств с 01.09.2008 по 30.09.2025. Всего за этот период было зарегистрировано 462 сообщения о НР с поражением органов пищеварения на 125 международных непатентованных названий препаратов, что составило 11,07% от общего числа всех поступивших извещений. Документирован 61 случай лекарственной гепатотоксичности (1,46% от общего количества НР и 13,2% от всех поражений органов пищеварения) при применении антимикробных средств, нестероидных противовоспалительных, противоопухолевых средств и ряда других препаратов.
С 2023 г. отмечено уменьшение количества и тяжести выявленных в стационарах случаев лекарственной гепатотоксичности. Вероятно, это обусловлено большей настороженностью врачей и своевременной профилактикой возможного ЛПП. Малое число извещений о гепатотоксических реакциях в амбулаторной практике (в 2023 г. — 18, в 2024 г. — 0, в 2025 г. — 6 извещений) в большей степени обусловлено недостаточной активностью врачей первичного звена в сфере фармаконадзора.
Содержание статьи
Клиническое наблюдение 1
Мужчина, 71 год. По поводу острой респираторной инфекции в течение 3 дней самостоятельно принимал парацетамол (общая доза — 7 г). На третий день заболевания врачом были назначены азитромицин, амоксициллин + клавулановая кислота и тилорона гидрохлорид. Через 1 день на фоне данной терапии появилась иктеричность склер, еще через 2 дня присоединилась желтушность кожных покровов и видимых слизистых, усилилась слабость, уменьшилось количество отделяемой мочи, сохранялась фебрильная температура (до 39,1 0С). В этот же день бригадой скорой помощи доставлен в медицинскую организацию. В крови палочкоядерных нейтрофилов 32%, повышение уровня общего билирубина до 245,6 мкмоль/л (прямой — 202,9, непрямой — 42,7), АЛТ — 1765 Ед/л (превышение ВГН более чем в 50 раз), аспартатаминотрансферазы (АСТ) — 2640 Ед/л (превышение ВГН более чем в 80 раз), креатинина крови — 662 мкмоль/л, мочевины — 33,12 ммоль/л, α-амилазы — 336 Ед/л. Несмотря на проводимую интенсивную терапию, пациент скончался.
Обсуждение. В данном случае пациент получал одновременно 4 препарата, каждый из которых обладает потенциальной гепатотоксичностью. Это существенно повышает риск ЛПП за счет суммации их токсического влияния и межлекарственных взаимодействий [3, 6, 10]. Так, клавулановая кислота и азитромицин метаболизируются в печени и могут конкурировать за системы детоксикации, усиливая образование реактивных метаболитов парацетамола. Кроме того, вирусная инфекция сама по себе способна повышать иммунную реактивность и чувствительность гепатоцитов к повреждению. Системное воспаление при инфекции также может служить пусковым фактором идиосинкразического ЛПП, активируя врожденный иммунитет и провоцируя более мощный адаптивный иммунный ответ на лекарственный гепатогаптен [11]. Сочетание всех перечисленных факторов — вирусная инфекция, одновременный прием нескольких потенциально гепатотоксичных препаратов, возраст — создали предпосылки для развития особо тяжелого острого лекарственного гепатита у данного пациента.
Наиболее вероятные «виновники» ЛПП — парацетамол (RUCAM = +5 баллов, что соответствует категории «возможный» причинный агент), клавулановая кислота, азитромицин (для каждого из препаратов RUCAM = +4 балла, «возможный» причинный агент). Хотя тилорона гидрохлорид не значится в международных базах как распространенная причина ЛПП, имеются отдельные публикации о его гепатотоксичности [12]. Исходя из этого, нельзя полностью исключить вклад тилорона гидрохлорида, поскольку поражение печени может являться проявлением «цитокинового шторма» или иммунного повреждения, косвенно связанного с индукцией интерферона. Для тилорона гидрохлорида RUCAM = +3 балла, «возможный» причинный агент.
Клиническое наблюдение 2
Пациентка А., 43 года. Диагноз: рак тела желудка сТ4аN0M0 st IIB (ICDO-M перстневидноклеточный G3). Наблюдается в БУ «РКОД» Минздрава Чувашии, проводится полихимиотерапия по схеме FLOT.
В качестве гепатопротекции амбулаторно принимала адеметионин внутрь. Из-за явлений гепатотоксичности (АЛТ — 176 Ед/л, АСТ — 74 Ед/л, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) — 114 Ед/л, ЩФ — 147 Ед/л при верхней границе референтного значения 98 Ед/л) 6-й курс полихимиотерапии проведен с редукцией дозы доцетаксела на 25%, 5-фторурацила — на 35%. После проведенного курса отмечала слабость, тошноту, отсутствие аппетита, горечь во рту, абдоминальный дискомфорт. Через 7 дней в контрольных анализах уровень параметров составил: АЛТ — 213 Ед/л, АСТ — 104 Ед/л, ЩФ — 156 Ед/л, ГГТП — 148 Ед/л. В стационарных условиях в соответствии с протоколом RUSSCO [4] проведено введение фиксированного комплекса инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота 800 мл внутривенно капельно в течение 4 дней, затем по 400 мл/сут еще 6 дней. На этом фоне отмечено улучшение состояния: существенно уменьшилась слабость, появился аппетит, тошноты не отмечалось. В контрольных анализах маркеры цитолиза и холестаза находились в пределах референтных значений. 7-й курс полихимиотерапии проведен без редукции дозировок препаратов схемы FLOT. В дальнейшем, в соответствии с рекомендациями RUSSCO, для профилактики гепатотоксических реакций перед каждым курсом полихимиотерапии проводились ежедневные внутривенные инфузии 400 мл препарата Ремаксол® в течение 4 дней [4], что позволило осуществлять дальнейшее лечение без изменения протокола FLOT.
Обсуждение. Механизмы повреждения печени при химиотерапии многофакторны, перечень препаратов, приводящих к ЛПП, достаточно широк [4]. Хотя в целом схемы FLOT не расцениваются как высокогепатотоксичные [13], однако и 5-фторурацил, и доцетаксел обладают прямым гепатоцеллюлярным токсическим эффектом. У пациентки развился смешанный тип ЛПП. Суммарный балл по RUCAM=+9 («высокая вероятность») подтверждает, что поражение печени связано именно с полихимиотерапией.
В данном случае применение инфузионного метаболического гепатопротектора, содержащего фиксированную комбинацию инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота, позволило успешно справиться с ЛПП и сохранить интенсивность химиотерапии. Под действием компонентов усиливается переход анаэробных процессов в аэробные, происходит улучшение энергетической обеспеченности гепатоцитов, происходит увеличение синтеза макроэргов, повышение резистентности мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов, восстановление активности антиоксидантных ферментов. В результате снижается цитолиз (нормализация уровней АЛТ, АСТ) и активность выделительных ферментов гепатоцитов — ЩФ, ГГТП[3].
В клинических исследованиях показано, что включение указанной выше комбинации лекарственных препаратов в сопроводительную терапию при химиотерапии достоверно снижает частоту и выраженность гепатотоксических реакций, приводит к более быстрому и выраженному снижению уровней печеночных ферментов после химиотерапии, к улучшению самочувствия и качества жизни больных [4, 14–16]. В практических рекомендациях RUSSCO (2024) [4] показано, что целесообразно профилактическое назначение фиксированной комбинации инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота в дозе 400 мл внутривенно капельно 1 р/сут не менее 4 дней, а для лечения развившегося ЛПП — 400 мл внутривенно капельно 2 р/сут не менее 4 дней после каждого курса химиотерапии, что позволяет существенно уменьшить риск гепатотоксических реакций и избежать отмены или редукции доз цитостатиков.
В описанном случае введение препарата Ремаксол® сопровождалось аналогичным эффектом: за 1 нед. лечения уровни АЛТ и АСТ снизились до нормальных значений, у пациентки исчезла слабость и улучшился аппетит. Это позволило избежать преждевременной отмены химиотерапии и обеспечить проведение противоопухолевого лечения в полном объеме.
Клиническое наблюдение 3
Пациентка Б., 58 лет. В анамнезе — генерализованная крапивница на амоксициллин. По поводу обострения хронического пиелонефрита назначена антибактериальная терапия — норфлоксацин 400 мг/сут. На 3-й день терапии стала беспокоить слабость, тошнота, снижение аппетита, сохранялась субфебрильная температура тела. На 5-й день лечения состояние без улучшения, сохранялись выраженная лейкоцитурия, лейкоцитоз, повысились исходно нормальные уровни АЛТ (до 64 Ед/л) и АСТ (44 Ед/л). Норфлоксацин заменен на пефлоксацин по 800 мг 2 р/сут и рекомендован прием адеметионина 800 мг/сут внутрь. Через 2 дня отметила нарастание слабости, тошноту, полное отсутствие аппетита. В крови — дальнейшее нарастание маркеров цитолиза: АЛТ — 337,8 Ед/л (превышение ВГН более чем в 9 раз), АСТ — 105,3 Ед/л (превышение ВГН более чем в 3 раза); умеренно повысились и маркеры холестаза: ГГТП — 121 Ед/л (превышение ВГН более чем в 2 раза), ЩФ — 150,3 Ед/л (референтный показатель — до 120 Ед/л). Содержание в сыворотке крови билирубина, креатинина не повышено. От госпитализации в круглосуточный стационар пациентка отказалась. Антибактериальная терапия прекращена. В условиях дневного стационара начато внутривенное капельное введение комбинации компонентов инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота (Ремаксол®) в дозе 800 мл/сут в течение 3 дней. Затем по 400 мл/сут в течение 7 дней параллельно с возобновлением антибактериальной терапии —– цефиксим 400 мг/сут 5 дней. После завершения инфузии комбинации компонентов инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота пациентка отметила значительное улучшение состояния: исчезли тошнота и слабость, появился аппетит, существенно улучшились биохимические показатели крови: ГГТП — 43 Ед/л, ЩФ — 85 Ед/л, АЛТ — 54 Ед/л, АСТ — 28 Ед/л.
Обсуждение. У пациентки развился цитолитический вариант ЛПП. Норфлоксацин — «возможный» причинный агент (RUCAM = +4 балла). Пефлоксацин — «вероятный» причинный агент (RUCAM = +7 баллов), т. е. пефлоксацин можно считать главным «виновником» ЛПП, норфлоксацин — его возможным участником. Из факторов риска ЛПП стоит отметить женский пол, возраст.
В данном случае последовательное назначение потенциально гепатотоксичных препартов из одной группы следует считать необоснованным. Для лечения ЛПП у пациентки был выбран Ремаксол®, что способствовало быстрому восстановлению функции печени и позволило продолжить антибактериальную терапию цефиксимом без повторного повреждения печени.
Приведенные клинические наблюдения демонстрируют сложности диагностики и лечения ЛПП. Множественные факторы риска (необоснованная полипрагмазия, возраст, инфекции, сопутствующая патология) могут суммироваться, приводя к тяжелым исходам. Шкала RUCAM является инструментом для выявления «виновного» препарата, особенно когда в лечении используются несколько потенциально гепатотоксичных лекарственных средств.
Заключение
Таким образом, для профилактики и раннего выявления ЛПП рекомендуется тщательный сбор анамнеза, рациональное применение лекарственных препаратов, контроль функции печени. Своевременное оформление извещения о НР позволяет отслеживать такие случаи. При появлении клинико-лабораторных признаков ЛПП необходимо немедленно отменить подозрительный препарат, заменив его на более безопасный, а если это невозможно (в частности, в онкологической практике), то пересмотреть схемы терапии с коррекцией доз и использовать гепатотропные средства.
Не существует единого гепатотропного средства для лечения всех вариантов ЛПП, необходимо учитывать клинические особенности каждого конкретного случая. Фиксированная комбинация компонентов инозин + меглюмин + метионин + никотинамид + янтарная кислота оказывает комплексное, взаимопотенцирующее действие и может быть использована при всех типах ЛПП. Действие препарата, в первую очередь, направлено на коррекцию митохондриальной дисфункции, являющейся одним из важных патогенетических элементов развития ЛПП. Благодаря тому, что препарат представляет собой сбалансированный инфузионный раствор, он оказывает объем-зависимое детоксицирующее действие. Данное сочетание действующих веществ применяется и с профилактической целью в ходе проведения полихимиотерапии.
[1] Методические рекомендации Росздравнадзора. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция — лекарственное средство» (классификация и методы). 2008. (Электронный ресурс.) URL: http://www.docs.cntd.ru (дата обращения: 27.09.2025).
[2] Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. 2022. (Электронный ресурс.) URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/747_1 (дата обращения: 27.09.2025).
[3] Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ремаксол®. (Электронный ресурс.) URL: https://grls.pharm-portal.ru/grls/97bd355e-901b-41d2-a973-769093101e36?ysclid=mhwxjvt7sd67245916#sum… (дата обращения: 27.09.2025).
Информация с rmj.ru
Загрузка...
