Квадротерапия ГЭРБ: новый подход к старой проблеме | Мехтиев С.Н., Мехтиева О.А., Берко О.М.

Введение

Общемировая распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) составляет около 13,3%, достигая в некоторых странах 30% и более [1]. При этом в большинстве случаев (примерно в 80%) ГЭРБ является не единственной патологией у пациента и сочетается с другими коморбидными состояниями [2]. Наличие коморбидности у таких больных влияет на их приверженность терапии и ее эффективность. Также имеются данные о том, что прием ингибиторов протонной помпы (ИПП) не позволяет купировать симптоматику ГЭРБ у каждого второго пациента, и присутствие сочетанной патологии является фактором риска рефрактерности к стандартной терапии [3]. В ряде случаев причиной неэффективности ИПП служит дуоденогастроэзофагеальный рефлюкс (ДГЭР) желчи и панкреатических ферментов, характеризующийся слабокислой или щелочной средой. Подтверждение данного патогенетического варианта возможно посредством выполнения суточной рН-импедансометрии, которая, однако, в настоящее время недоступна в широкой клинической практике.

Крайне важно подобрать эффективную терапию ГЭРБ уже на первом визите пациента, что увеличивает комплаентность и позволяет достичь ремиссии в более ранние сроки. Данный аспект очень важен и для повышения эффективности терапии пациентов с рецидивирующим течением ГЭРБ. Мы предлагаем обсудить и оценить практическую значимость варианта патогенетически оптимальной схемы лечения пациентов с впервые диагностированной ГЭРБ с учетом возможной рефрактерности к стандартной монотерапии ИПП.

Эпидемиология ГЭРБ

Важно отметить, что в период с 1990 по 2014 г. распространенность ГЭРБ в Северной Америке, Европе и Юго-Восточной Азии увеличилась почти на 50% по сравнению с исходной. Двумя основными гипотезами, объясняющими такой прирост, являются эпидемия ожирения и снижение частоты гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori. Так, ожирение служит одним из основных факторов риска ГЭРБ за счет развития ДГЭР, что в свою очередь увеличивает популяционную заболеваемость на 73% [4]. При ожирении также возрастают риски формирования эрозий в пищеводе на 59%, пищевода Барретта на 24% и аденокарциномы пищевода в 2,45 раза [4]. В дополнение к растущей распространенности ожирения снижение распространенности гастрита, вызванного H. pylori, может объяснить тенденции развития ГЭРБ и ее осложнений. У части пациентов с инфекцией H. pylori развивается атрофия тела желудка и снижается секреция желудочного сока. Таким образом, было высказано предположение, что инфекция H. pylori может предотвращать ГЭРБ у пациентов, которые в остальном восприимчивы к ней [4].

По данным популяционных исследований, с 2014 г. частота ГЭРБ во всем мире остается стабильной и составляет примерно 13% со значительными географическими различиями. Так, наиболее высокая встречаемость ГЭРБ наблюдается в Южной Азии и Юго-Восточной Европе (более 25%), самая низкая — в Юго-Восточной Азии, Канаде и Франции (менее 10%) [4]. В России распространенность ГЭРБ варьирует от 11,3 до 23,6% [5]. В большинстве случаев — до 60–70% — ГЭРБ протекает в виде катарального эзофагита или неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ). Эрозивное поражение пищевода выявляется у 30% больных, а пищевод Барретта — у 6–12% [6].

Популяционное исследование в США, в рамках которого проводился опрос 71 812 человек, выявило, что32 878 (44,1%) опрошенных когда-либо сталкивались с симптомами ГЭРБ, а 23 039 (30,9%) испытывали эти симптомы в течение предшествующей опросу недели. При этом на момент опроса 35,1% пациентов с сохраняющимися жалобами получали терапию (ИПП — 55,2%, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов — 24,3% и антациды — 24,4%). Среди 3229 участников, принимавших ИПП ежедневно, 54,1% имели стойкие симптомы ГЭРБ. Статистический анализ показал, что люди молодого возраста, женского пола, латиноамериканцы, а также больные с синдромом раздраженного кишечника (СРК) с большей вероятностью сохраняли симптомы даже при приеме ИПП (рис. 1) [3]. Важно отметить, что распространенность СРК среди пациентов с ГЭРБ колеблется от 32 до 47% [7].

Вклад ДГЭР в рефрактерность к терапии ИПП обозначен в рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ. Так, преимущественно кислый характер рефлюктата выявляется лишь у половины больных ГЭРБ, кислый с желчным компонентом — у 39,7% и желчный — у 10,3%. При этом именно желчным кислотам отводится основная роль в патогенезе повреждения пищевода при ДГЭР [5].

Таким образом, широкая распространенность ДГЭР (50%) и СРК (до 47%) среди пациентов с ГЭРБ объясняет невысокую эффективность (45,9%) монотерапии ИПП.

Каков принцип выбора ИПП для комплексной терапии ГЭРБ?

Следует заметить, что накапливается много данных о превосходстве новой фармакологической группы — калий-конкурентных блокаторов протонной помпы (potassium-competitive acid blockers (P-CAB) — тегопразан (ни один лекарственный препарат с действующим веществом тегопразан не зарегистрирован в РФ), вонопразан и др. [8, 9]. При этом в Российской Федерации наиболее эффективными препаратами для лечения ГЭРБ на сегодняшний день являются ИПП [5].

По данным метаанализа 57 исследований, оценивавших среднесуточную рН желудка, наибольшей кислотоподавляющей способностью обладает рабепразол. Так, относительная активность рабепразола по сравнению с омепразолом (его активность условно принята за 1,0) составила 1,82, в то время как для пантопразола, лансопразола и эзомепразола этот показатель равнялся 0,23, 0,90 и 1,60 соответственно (рис. 2) [10].

Поскольку длительность поддерживающей терапии при ГЭРБ после полного заживления эрозий составляет минимум 16–24 нед., важно учитывать не только эффективность, но и профиль безопасности применяемого препарата [5]. В качестве возможных осложнений длительного приема ИПП чаще всего рассматриваются остеопороз, инфекция Clostridium difficile, поражение почек и рак желудка [11], хотя ряд работ опровергают связь ИПП с повышенным риском канцерогенеза [12, 13].

По результатам многочисленных исследований рабепразол признан высокобезопасным ИПП с хорошей переносимостью, в том числе при длительном применении. Так, при приеме рабепразола в течение пяти лет не было отмечено клинически значимых изменений общего или биохимического анализов крови независимо от возраста пациентов, а по результатам гистологических исследований на протяжении пяти лет непрерывного приема рабепразола не было обнаружено аденоматозных, диспластических или неопластических изменений в энтерохромаффиноподобных клетках [14–18]. Среди всех ИПП он обладает самым низким сродством к системе цитохрома P450 (cytochrome P450, CYP) с более низкой ингибирующей активностью в отношении CYP2C19. Благодаря этому рабепразол демонстрирует минимальный риск межлекарственных взаимодействий [19]. Этот факт крайне важен для пациентов с ГЭРБ, поскольку в 80% случаев такие больные имеют ряд коморбидных состояний, по поводу которых уже получают лекарственную терапию [2]. Кроме того, поскольку первичный метаболизм рабепразола не зависит от системы CYP, генетический полиморфизм CYP2C19 пациентов не влияет на биотрансформацию данного ИПП и ответ на лечение [20].

С учетом максимальной эффективности в своей фармакологической группе и достаточно высокого уровня безопасности первое место в схеме комплексной терапии ГЭРБ из всех ИПП отведено рабепразолу (Рабиет^®).

Для чего необходимо усиление терапии ИПП?

Цель приема ИПП заключается в снижении секреции соляной кислоты и, как следствие, в уменьшении воздействия факторов «агрессии» на слизистые оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Для усиления эффекта терапии кислотозависимых заболеваний в клинической практике применяются препараты, которые способны усиливать факторы защиты слизистых оболочек. К таким препаратам относится ребамипид.

В основе механизмов действия ребамипида лежат индукция синтеза эндогенных простагландинов E₂ и I₂ в слизистой оболочке ЖКТ и ингибирование продуктов окислительного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов. В результате приема ребамипида улучшается кровоснабжение слизистой оболочки желудка, повышается синтез гликопротеинов и бикарбонатов, усиливается пролиферация эпителиальных клеток желудка и улучшается функция эпителиального барьера [21–25].

Первоначально рассматривалось положительное влияние ребамипида на слизистую оболочку желудка. Однако дальнейшее изучение препарата показало его эффективность в отношении слизистых оболочек других отделов ЖКТ [21].

Так, комбинированная терапия ребамипидом и лансопразолом оказалась высокоэффективной в предотвращении рецидива симптомов при длительном поддерживающем лечении ГЭРБ в течение 12-месячного периода наблюдения. В группе пациентов, получавших только ИПП, рецидив симптоматики наблюдался у 52,4%, в то время как при комбинации ИПП с ребамипидом рецидив наблюдался достоверно реже — только у 20% [26]. В другой работе проводилась оценка эффективности монотерапии ребамипидом у пациентов с НЭРБ, рефрактерной к ИПП. По результатам наблюдения, применение ребамипида не позволяло эффективно контролировать симптомы рефлюкса у таких больных, что подчеркивает актуальность именно комбинированной терапии [27]. Исследование, включавшее 501 пациента с ГЭРБ, установило, что 4-недельный курс эзомепразола и ребамипида является более эффективным для купирования симптомов ГЭРБ, чем монотерапия эзомепразолом [28].

Дальнейшее изучение на животных моделях подтвердило аддитивный эффект ребамипида в отношении ИПП. Так, препарат приводил к модификации белков плотных контактов слизистой оболочки пищевода в модели ГЭРБ у крыс [29].

Перечисленные выше наблюдения демонстрируют целесообразность добавления ребамипида (Гастростат^®) к ИПП при лечении ГЭРБ, что позволяет достичь лучшего контроля симптомов рефлюкса и более эффективно профилактировать их рецидив. Кроме того, длительно текущая и плохо контролируемая ГЭРБ повышает риск канцерогенеза, поэтому применение ребамипида, возможно, оказывает дополнительное канцеропревентивное действие. Гастростат^® является препаратом с доказанной биоэквивалентностью в отношении референтного лекарственного препарата и характеризуется низкой частотой побочных эффектов¹.

Нужен ли прокинетик в комплексном лечении ГЭРБ?

Применение прокинетиков в комбинированной терапии ГЭРБ обусловлено их способностью влиять на патогенетические звенья заболевания. Прокинетики повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера, ускоряют процесс опорожнения желудка, восстанавливают гастродуоденальную координацию [5].

В рамках терапии ГЭРБ рассматриваются преимущественно два лекарственных препарата: итоприда гидрохлорид и тримебутин (Необутин^®). В клинических исследованиях добавление любого из этих прокинетиков к ИПП демонстрирует достоверное улучшение эффективности терапии ГЭРБ [5].

Крупных наблюдений, сравнивающих действие итоприда гидрохлорида и тримебутина в рамках терапии ГЭРБ, не проводилось. Однако метаанализ 25 рандомизированных контролируемых исследований показал, что в лечении функциональной диспепсии тримебутин оказался более эффективным, чем итоприд [30].

Кроме того, как было сказано выше, наличие у пациента с ГЭРБ сопутствующего диагноза СРК увеличивает риск рефрактерности к терапии ИПП, при этом СРК может встречаться практически у каждого второго пациента с рефлюксной болезнью (распространенность составляет 32–47%) [3, 7]. И поскольку, помимо прокинетического, тримебутин обладает спазмолитическим действием, его назначение в качестве прокинетика пациенту с ГЭРБ более предпочтительно при инициальной терапии с точки зрения воздействия на вероятный сопутствующий СРК [31]. Кроме этого, тримебутин обладает дополнительным преимуществом, снижая висцеральную гиперчувствительность у пациентов с функциональной патологией ЖКТ, так как данный препарат способен воздействовать на опиатные рецепторы [32].

Как проводить терапию дуоденогастроэзофагеального рефлюкса у пациентов с ГЭРБ?

Наличие у пациента ДГЭР обусловливает слабокислый или даже щелочной характер рефлюктата в 50% случаев ГЭРБ, что компрометирует идею подавления кислотопродукции посредством монотерапии ИПП. Однако роль ДГЭР не ограничивается отклонением рН в щелочную сторону. Более важное значение имеет цитотоксическое действие желчных кислот на слизистую пищевода, связанное с составом желчи и соотношением в ней желчных кислот, в частности дезоксихолевой и урсодезоксихолевой (УДХК) [33, 34].

Основанием для применения УДХК (Урдокса) при ДГЭР служит наличие у нее цитопротективного эффекта. Так, УДХК способствует переходу желчных кислот, содержащихся в рефлюктате, в водорастворимую форму. Вытеснение пула гидрофобных желчных кислот и предотвращение индуцированного ими апоптоза эпителиоцитов ведут к редукции клинической симптоматики и эндоскопических признаков повреждения слизистых оболочек [35].

По данным исследований, при лечении пациентов со слабощелочным рефлюксом даже монотерапия УДХК приводила к улучшению клинической картины, показателей рН-импедансометрии и эзофагогастродуоденоскопии [36].

Работа, посвященная определению фенотипа ГЭРБ у пациентов с избыточной массой тела и ожирением, установила, что такие больные чаще предъявляют жалобы на регургитацию «горьким», боли билиарного характера, а также имеют более высокие значения рН кардиального отдела и тела желудка. Применение комбинации ИПП + УДХК у данной группы пациентов приводило к статистически более значимому уменьшению изжоги и отрыжки «горьким» в сравнении с монотерапией ИПП [37].

Помимо влияния ДГЭР на симптоматику и эффективность лечения, важно понимать, что рефлюкс желчных кислот в пищевод со временем приводит к возникновению кишечной метаплазии (пищевод Барретта), а впоследствии — аденокарциномы пищевода. Экспериментальные данные показывают, что применение УДХК на животной модели и in vitro способствует нормализации состава желчных кислот рефлюктата и уменьшению их цитотоксического действия на слизистую пищевода. Иными словами, УДХК является профилактическим средством относительно аденокарциномы пищевода [38, 39].

Поскольку в рутинной практике методика суточной рН-импедансометрии не относится к широкодоступным средствам диагностики, установить наличие ДГЭР для каждого нового пациента с ГЭРБ не представляется возможным. В данной ситуации эмпирическое назначение УДХК оправдано широкой распространенностью ДГЭР среди пациентов с ГЭРБ.

Заключение

Таким образом, стандартное лечение ГЭРБ, заключающееся в приеме ИПП, нередко оказывается недостаточно эффективным как в достижении клинической и/или эндоскопической ремиссии, так и в профилактике последующих обострений. В качестве потенциальных причин низкой эффективности монотерапии ИПП рассматриваются:

1. наличие ДГЭР у 50% больных с ГЭРБ, обусловливающего дополнительное повреждение слизистой пищевода, в особенности у лиц с избыточной массой тела и ожирением;

2. сочетание ГЭРБ с СРК (фактор риска рефрактерности к ИПП) у 32–47% пациентов.

Кроме того, важно помнить, что порядка 80% пациентов с ГЭРБ страдают другими заболеваниями и уже принимают определенные лекарственные препараты. Для такого больного отсутствие эффекта от назначенной терапии ГЭРБ может послужить поводом отказаться от нее в дальнейшем. Комплексный подход к терапии ГЭРБ может уменьшить количество случаев неэффективности терапии и увеличить приверженность пациентов назначенному курсу. Для увеличения приверженности лечению и повышения его эффективности крайне важно не только получить положительную динамику в кратчайшие сроки и избежать неудовлетворительных результатов лечения, но и повысить приверженность пациентов терапии.

С этой целью большинство пациентов с неполным или неудачным опытом лечения ГЭРБ нуждаются в комплексной квадротерапии, учитывающей все патогенетические механизмы коморбидности этого заболевания. К таким компонентам кроме рабепразола относятся тримебутин, ребамипид и УДХК.

Квадротерапия ГЭРБ включает:

1. Рабепразол (Рабиет^®) 20 мг натощак в течение 4 нед. для НЭРБ и эрозивного эзофагита А степени по Лос-Анджелесской классификации, в течение 8 нед. для эрозивного эзофагита В–D степени по Лос-Анджелесской классификации. Вопрос о последующей поддерживающей терапии решается строго индивидуально для каждого пациента.

2. Ребамипид (Гастростат^®) 100 мг по 1 таблетке 3 р/сут в течение 8 нед.

3. Тримебутин (Необутин^®) 200 мг по 1 таблетке 3 р/сут перед едой в течение 8 нед. или Необутин® Ретард 300 мг по 1 таблетке 2 р/сут перед едой в течение 8 нед.

4. УДХК (Урдокса^®) 250 мг по 1 капсуле на ночь в течение 8 нед. Вопрос о дозе и последующей поддерживающей терапии решается индивидуально для каждого пациента. 

¹Отчет о результатах клинического исследования по протоколу No2806/17, версия 1.0 от 21.06.2017 г. «Исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препарата Гастростат и препарата сравнения Ребагит».