Введение
Дислипидемия встречается у 30–60% населения [1]. Среди пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2, дислипидемия — одно из самых распространенных сопутствующих патологических состояний. Более того, у пациентов с дислипидемией метаболический и липидный профиль мог ухудшиться во время пандемии коронавирусной инфекции (COVID-19) вследствие снижения физической активности и несбалансированного питания во время самоизоляции, создавая неблагоприятный фон при инфицировании коронавирусом SARS-CoV-2 [2]. В настоящее время изучение возможного влияния дислипидемии на степень тяжести и прогноз у пациентов с COVID-19 остается актуальным.
Цель: на основе анализа современной литературы оценить возможное влияние дислипидемии на степень тяжести и прогноз у пациентов с COVID-19, а также влияние инфицирования коронавирусом SARS-CoV-2 на показатели липидного обмена у пациентов с дислипидемией.
Содержание статьи
Влияние ожирения на течение COVID-19
Одной из наиболее уязвимых категорий пациентов в период пандемии COVID-19 оказались лица с ожирением. Повышенный индекс массы тела (ИМТ) является независимым фактором риска тяжелого течения COVID-19. Результаты проведенного метаанализа показали, что риск неблагоприятного исхода COVID-19 увеличивается на 5% при повышении ИМТ на 5 кг/м2 [3]. У лиц с ожирением повышен риск развития дислипидемии, инсулинорезистентности, сахарного диабета, артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые известны как предикторы плохого прогноза при инфицировании SARS-CoV [4]. Малоподвижный образ жизни у лиц с ожирением и дислипидемией во время пандемии способствует снижению иммунной защиты и повышению риска заражения коронавирусом SARS-CoV-2 [5]. Контроль содержания липидов и липопротеинов плазмы, таких как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и триглицериды (TГ), имеет большое значение в управлении риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2].
Роль липидов в иммунном ответе
Тяжелое течение COVID-19 часто сопровождается чрезмерной активацией иммунной системы, приводящей к различным осложнениям, таким как дыхательная недостаточность, полиорганная дисфункция, коагулопатия, и в конечном счете к летальному исходу [6]. Повреждение тканей, вызванное вирусной инфекцией, способствует высвобождению провоспалительных цитокинов, в том числе интерлейкина 6 (IL-6), воспалительных белков макрофагов и моноцитарного хемоаттрактантного протеина 1, что приводит к дополнительному привлечению защитных клеток, таких как нейтрофилы, макрофаги и Т-клетки. Активация этих клеток вызывает неконтролируемое, стойкое воспаление и нарушение иммунитета с дальнейшим накоплением эйкозаноидов, включая тромбоксан B2, простагландин E2, лейкотриен B4 и липоксин A4, обусловливая развитие гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19, что может способствовать развитию опасных для жизни осложнений и привести к летальному исходу [7].
Продолжающиеся воспалительные процессы приводят к повышению содержания ЛПВП, модуляции аполипопротеинов, увеличению сывороточной концентрации амилоидного белка А и снижению содержания аполипопротеинов А-I, M и E. Эти эффекты оказывают негативное влияние на антиоксидантную, противовоспалительную и иммуномодулирующую роль ЛПВП [7]. Известно, что ЛПВП стимулируют реверсию холестерина за счет транспорта из периферических отделов в печень, а также участвуют в модуляции работы иммунной системы и повышении противоинфекционной защиты [7]. Помимо антиоксидантного, антитромботического и иммуномодулирующего эффекта, ЛПВП играют роль в связывании и нейтрализации липидов, ассоциированных с патогенами и опосредующих гиперстимулированный иммунный ответ при сепсисе [8]. Антиоксидантные и противовоспалительные свойства ЛПВП заметно снижаются при инфицировании вирусами гриппа и иммунодефицита человека [9, 10]. Воспалительный процесс сопровождается изменением аполипопротеина ЛПВП, однако точный механизм этого явления в настоящее время неизвестен [11]. Дисбаланс в антиоксидантном механизме приводит к образованию окисленных ЛПВП, которые сопровождают процесс активного воспаления и окислительного стресса. Инактивация фермента параоксоназы 1 (PON1) в ЛПВП служит дополнительным стимулом процесса окисления липидов, что еще больше ухудшает функцию ЛПВП [7]. Показано, что низкая активность PON1 связана с плохим прогнозом у пациентов с ССЗ, а активность этого фермента значительно снижается при различных воспалительных и инфекционных заболеваниях [12].
Чрезмерное накопление окисленных ЛПВП и ЛПНП приводит к активации переносчика лектиноподобного рецептора 1-го типа, что стимулирует дальнейшие воспалительные процессы, усугубляющие повреждение тканей. Это приводит к изменениям в транспорте липопротеинов и к неадекватному взаимодействию аполипопротеина А-I и кассетного транспортера A1, связывающего аденозинтрифосфат. В результате процессы этерификации холестерина лецитинхолестеринацилтрансферазой угнетаются, что уменьшает возврат эфиров холестерина в печень сразу после взаимодействия с печеночным переносчиком OATP1B1 [12]. В итоге накапливаются ЛПОНП и ТГ [7]. На фоне гиперхолестеринемии в макрофагах и других клетках иммунной системы накапливается холестерин, стимулируя воспалительные реакции, в том числе усиление Toll-подобного рецептора. ЛПНП, как известно, служат основным транспортером холестерина и фосфолипидов в кровеносной системе, а при остром воспалении происходит окисление ЛПНП и аполипопротеинов B до окисленных ЛПНП [13]. Процесс накопления ЛПНП способствует образованию кристаллов холестерина в макрофагах и стимулирует активацию инфламмасомы, что приводит к высвобождению провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 1B и ИЛ-18, усугубляя воспаление в поврежденных тканях [14]. Высокое содержание ЛПНП и ТГ в сыворотке также приводит к эндотелиальной дисфункции, способствуя развитию осложнений, связанных с ССЗ, что может увеличивать смертность при COVID-19 [7]. Кроме того, факторы риска ССЗ, такие как дислипидемия, в частности накопление окисленных ЛПНП, вызывают иммунную перестройку в миелоидных клетках, что предрасполагает к преувеличенным воспалительным реакциям после попадания в организм инфекций, в частности коронавируса SARS-CoV-2 [15].
В исследовании c участием 1411 пациентов с COVID-19 оценивали целесообразность оценки содержания общего холестерина в сыворотке, ЛПНП, холестерина ЛПВП и ТГ для прогнозирования течения COVID-19 [16]. Обнаружено, что низкий уровень ЛПВП и высокий уровень ТГ, измеренные до госпитализации или во время нее, были значимыми предикторами тяжелого течения COVID-19. Исследователи указывают на то, что липидный профиль служит чувствительным маркером воспаления и его необходимо учитывать [16]. В другом исследовании было показано, что трехкратное и более повышение индекса атерогенности плазмы стало предиктором внутрибольничной смертности среди пациентов с COVID-19 и ранним биомаркером тяжелого течения заболевания [17].
Статины: место в лечении пациентов с COVID-19 и дислипидемией
Влияние приема статинов на тяжесть и прогноз COVID-19 служит предметом пристального изучения. В целом результаты метаанализа эффективности статинов при COVID-19 противоречивы. Неоднозначные результаты, вероятно, связаны с воздействием ряда факторов, таких как возраст, пол, сопутствующие заболевания, полипрагмазия, генетическая предрасположенность, экологические факторы, образ жизни и т. д. [18]. Важным фактором, который мог бы объяснить противоречия в результатах метаанализа, может быть использование разных статинов. В исследовании R. Rossi et al. [19] показано, что смертность пациентов с COVID-19, принимавших симвастатин и аторвастатин, снижалась, тогда как смертность пациентов, получавших правастатин и розувастатин, не изменялась. Исследование В. Cariou et al. [20] демонстрирует, что действие статинов может зависеть от наличия, стадии и тяжести течения ССЗ у пациентов с COVID-19. На сегодняшний день известно, что ранее назначенное лечение статинами нельзя прекращать у пациентов, инфицированных коронавирусом SARS-CoV-2 [21]. Однако следует осторожно интерпретировать результаты, представленные в метаанализах, поскольку этот тип исследований сопряжен с целым рядом ошибок [22]. Кроме того, методология некоторых метаанализов дискутабельна [23, 24]. В будущих исследованиях необходимо предоставить больше информации о возможных преимуществах лечения статинами пациентов с COVID-19.
Известно, что снижение содержания холестерина у пациентов с COVID-19 сопровождалось значительным уменьшением количества вирусной мРНК внутри клетки, что дополнительно подтверждает роль холестерина в патогенезе заболевания [25]. Одновременно со снижением синтеза эндогенного холестерина под действием статинов снижается его количество в липидных рафтах, что может ограничить проникновение коронавируса SARS-CoV-2 в клетки организма [26].
Ингибирование репликации коронавируса SARS-CoV-2 — один из прямых механизмов действия статинов. Показано высокое сродство питавастатина, розувастатина, ловастатина и флувастатина к основной протеазе коронавируса SARS-CoV-2 (Mpro), которая участвует в регуляции репликации и транскрипции вируса [27]. В одном из исследований было продемонстрировано (путем моделирования молекулярной динамики), что питавастатин прочно связывается с активным центром полимеразы коронавируса SARS-CoV-2, ответственной за репликацию РНК вируса. На основании полученных данных авторы указывают, что этот механизм может быть использован для лечения COVID-19 [28]. Таким образом, статины могут оказывать прямое угнетающее действие на проникновение коронавируса SARS-CoV-2 в клетку и его репликацию, однако представленные механизмы требуют подтверждения в исследованиях in vitro.
Помимо прямого воздействия на коронавирус SARS-CoV-2, статины могут оказывать опосредованный эффект на течение COVID-19. Статины, способствуя снижению гиперэкспрессии провоспалительных цитокинов, уменьшают интенсивность «цитокинового шторма», сопровождающего COVID-19 [29]. Уровень ИЛ-6, одного из ключевых провоспалительных цитокинов, участвующих в «цитокиновом шторме», положительно коррелирует с тяжестью течения COVID-19 [29]. Высокое содержание ИЛ-6 в сыворотке способствует развитию «цитокинового шторма», а также может запускать синдром активации макрофагов с развитием тяжелого воспаления, проявляющегося лихорадкой, гиперферритинемией, гипофибриногенемией, коагулопатией и цитопенией [30]. В исследованиях, проведенных ранее, было показано, что статины снижают содержание ИЛ-6 в сыворотке. В метаанализе 19 рандомизированных клинических исследований (РКИ), включающем 6214 пациентов с сердечной недостаточностью, показано, что прием статинов сопровождается снижением содержания в сыворотке как ИЛ-6, так и С-реактивного белка. Эффект липофильных статинов (аторвастатина, симвастатина и питавастатина) оказался более выраженным [31]. Механизм действия статинов, в результате которого снижается содержание ИЛ-6, сложен и состоит в ингибировании Toll-подобного рецептора 4 (TLR 4), что оказывает противовоспалительное действие через ядерный фактор каппа B [32]. В экспериментальном исследовании на клетках мыши было показано, что аторвастатин снижает экспрессию гена TLR 4 [33].
В настоящее время известно, что эндотелий сосудов значительно повреждается во время COVID-19, поэтому представляет интерес воздействие статинов на эндотелий сосудов. Было показано, что статины защищают эндотелий сосудов от влияния свободных радикалов [32], а также способствуют уменьшению провоспалительной активности NOD-подобных рецепторов и пиринового домена, содержащего 3 инфламмасомы (NLRP3) [34]. Кроме того, на фоне приема статинов активизируется регенеративная способность эндотелия сосудов за счет увеличения количества клеток — предшественников эндотелия [35].
Следует отметить антикоагулянтные свойства статинов. Тромбоэмболические осложнения часто встречаются у пациентов с COVID-19. В мультицентровом ретроспективном исследовании общий показатель тромботических осложнений, связанных с COVID-19, составил 9,5% (95% ДИ 6,8–12,8) [36]. В проведенных ранее исследованиях было продемонстрировано, что применение статинов (особенно аторвастатина и розувастатина) снижает риск повторной легочной эмболии, одного из самых тяжелых тромбоэмболических заболеваний [37]. Эти полезные эффекты статинов связаны с их воздействием на ингибитор активатора плазминогена 1. Метаанализ 16 РКИ показал, что статины (особенно аторвастатин) значительно снижали содержание ингибитора активатора плазминогена 1 в сыворотке, что увеличивало деградацию сгустков фибрина плазмином [38]. Также было показано, что статины обладают антикоагулянтным действием, уменьшая содержание антигена фактора фон Виллебранда в плазме [39].
Антифибротический эффект статинов представляет особый интерес с точки зрения осложнений SARS-CoV-2-инфекции (особенно при длительном постковидном синдроме). В исследовании, включающем 107 пациентов с COVID-19, показано, что спустя 3–6 мес. после выздоровления у некоторых из них развился легочный фиброз [40]. В эксперименте с использованием мышей и фибробластов легких / миофибробластов человека оценивали влияние аторвастатина на процессы развития фиброза. Показано, что введение аторвастатина мышам приводит к уменьшению степени фиброза и накопления коллагена в интерстициальной ткани, а также способствует снижению концентрации альфа-гладкомышечного актина (α-SMA) и лизилоксидазоподобного белка 2 [41]. Исследования in vitro показали снижение содержания α-SMA и фибронектина за счет ограничения активности трансформирующего фактора роста β (TGF-β) [41]. Также было высказано предположение, что статины способствуют ингибированию эпителиально-мезенхимального перехода, ослабляя тем самым передачу сигналов TGF-β, снижая интенсивность ремоделирования соединительной ткани [42]. Статины также усиливают апоптоз фибробластов [43].
Следует отметить, что статины, повышая содержание ЛПВП, оказывают противовирусное действие. Показано, что ЛПВП могут связывать липополисахарид, а также липотейхоевую кислоту [44], блокировать проникновение ряда вирусов в клетки, уменьшая их инфицирование и возможность репликации вируса в различных тканях [45]. Кроме того, ЛПВП характеризуются антиоксидантными, антикоагулянтными свойствами, обладают иммуномодулирующими и противовоспалительными свойствами, а также участвуют в процессе регенерации эндотелия сосудов [46]. Наблюдаемое снижение содержания ЛПВП на 40–70% при инфекционных заболеваниях, включая COVID-19, может ухудшить течение заболевания [46].
Статины, влияя на уровень арахидоновой кислоты, оказывают косвенное противовирусное действие. В обзорной статье было показано, что риск развития COVID-19 выше при дефиците арахидоновой кислоты [47], а статины значительно повышают ее концентрацию в плазме у пациентов с гиперхолестеринемией [48]. В одном из исследований, проведенных in vitro, оценивали влияние полиненасыщенных жирных кислот омега-3 (включая арахидоновую кислоту) на проникновение коронавируса SARS-CoV-2 внутрь клетки. При этом было продемонстрировано, что эти жирные кислоты препятствуют связыванию вируса с ангиотензинпревращающим ферментом 2 на поверхности клетки [49]. Таким образом, статины, увеличивая синтез арахидоновой кислоты, могут препятствовать заражению клеток коронавирусом SARS-CoV-2.
Применение фибратов у пациентов с COVID-19
Важное место в лечении пациентов с COVID-19 при повышении уровня ТГ отводят фибратам. Описан клинический случай развития тяжелой гипертриглицеридемии вследствие временного снижения активности липопротеинлипазы при заболевании COVID-19 у женщины 45 лет. Активность липопротеинлипазы у пациентки была снижена и восстановилась только до 20% от нормальных значений через 5 мес. после перенесенной инфекции COVID-19. Лечение фибратами и строгая гиполипидемическая диета сопровождались улучшением состояния пациентки и снижением содержания ТГ до нормальных значений [50].
Заключение
Риск тяжелого течения COVID-19 выше при нарушениях липидного обмена. В то же время инфекция коронавирусом SARS-CoV-2 способствует нарушениям липидного обмена, воздействуя, главным образом, на метаболизм ЛПВП. Применение статинов у пациентов с COVID-19 может снизить риск тяжелого течения заболевания и смерти. Статины благодаря плейотропному механизму действия уменьшают вероятность проникновения коронавируса SARS-CoV-2 в клетку и снижают риск осложнений «цитокинового шторма» [51]. Риск тяжелого течения COVID-19 выше у пациентов с семейной гиперхолестеринемией, высоким и очень высоким риском ССЗ. У этих пациентов следует особенно тщательно контролировать показатели липидного обмена и планировать гиполипидемическое лечение. В случаях развития гипертриглицеридемии вследствие временного снижения активности липопротеинлипазы при заболевании COVID-19 назначение фибратов и соблюдение строгой гиполипидемической диеты позволят улучшить прогноз и снизить уровень ТГ в крови.
Сведения об авторе:
Ахмедов Вадим Адильевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой медицинской реабилитации дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-7603-8481.
Контактная информация: Ахмедов Вадим Адильевич, e-mail: v_akhmedov@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 06.12.2022.
Поступила после рецензирования 29.12.2022.
Принята в печать 30.01.2023.
About the author:
Vadim A. Akhmedov — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Medical Rehabilitation of Additional Professional Education, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7603-8481.
Contact information: Vadim A. Akhmedov, e-mail: v_akhmedov@mail.ru.
Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 06.12.2022.
Revised 29.12.2022.
Accepted 30.01.2023.
Информация с rmj.ru