Коронавирусная болезнь COVID-19: неиспользованные возможности терапии | Громов А.А., Кручинина М.В., Рабко А.В.

Высокая летальность и громадные социально-экономические последствия эпидемии вирусом COVID-19 требуют немедленной разработки методик эффективной терапии. Основным осложнением коронавирусной инфекции, обусловливающим развитие летального исхода, является дыхательная и полиорганная недостаточность. Её можно предотвратить. И в России есть препараты для решения этой задачи. 

В настоящее время для лечения COVID – 19  применяются  противовирусные и противовоспалительные препараты. Для предотвращения развития пневмонии и острого респираторного дистресс-синдрома их эффективность недостаточна. Пневмония и дыхательная недостаточность развиваются у небольшой части пациентов с инфекционным заболеванием COVID-19. Но именно они определяют катастрофические последствия эпидемии. 

По данным Роспотребнадзора в России болезнь бессимптомно протекает у 23% пациентов, у 63% больных наблюдаются проявления острой инфекции верхних дыхательных путей, и у 14% больных возникает пневмония COVID-19. Противовоспалительная и антивирусная терапия сдерживают развитие процесса и осложнений при локализации процесса в верхних дыхательных путях. При распространении инфекции на нижние дыхательные пути у ряда пациентов процесс приобретает иной, неконтролируемый характер. Средняя летальность в мире составляет около 3% и эти люди – пациенты с пневмонией. Поражения других органов не так велики. 

По данных китайских врачей в первые сутки заболевания развивалась лихорадка, на 3-и сутки сухой кашель и боли в горле, на – 3 – 4 сутки возникала пневмония. Больные поступали в стационар на 7-й день от момента заражения, на 8-й день развивалась одышка, на 9-й острый респираторный дистресс-синдром и дыхательная недостаточность. 16 – 21 день заболевания – критический период заболевания [1]. Развитие респираторного дистресс-синдрома было осложнением заболевания на 7 – 9 день и отмечалось у 15 – 20% больных [2-4].

В качестве факторов риска развития острого респираторного дистресс-синдрома при анализе данных 201 китайского пациента отмечались нейтрофилия, повышенный уровень D-димера и лактатдегидрогеназы [3], что указывает на заинтересованность процессов избыточного свертывания и гемолиза в развитии этого процесса. Группа исследователей из университета Нью-Йорка при анализе историй болезни 53 китайских больных COVID-19 с использованием искусственного интеллекта выявила три признака, указывающие на вероятное (70 – 80%) развитие острого респираторного дистресс-синдрома и пневмонии. Это были наличие миалгии, повышенный уровень гемоглобина и легкое повышение уровня аланинаминотрансферазы [5]. Эти предикторы можно использовать для выявления лиц, нуждающихся в обязательной профилактике развития пневмонии с использованием антикоагулянтов. 

С другой стороны, на фоне наличия маркеров тромбообразования (D-димер и продукты деградации фибрина), гипер- и дискоагуляции незначительное повышение уровня аланинаминотрансферазы и повышение уровня гемоглобина относятся к неспецифическим проявлениям хронического ДВС-синдрома [6]. Миалгии, в свою очередь, сопровождают развитие нарушений кислородного и углеводного обмена с накоплением в тканях лактата [7, 8], развитием тканевого ацидоза и вторичными нарушениями метаболизма. Они характерны для анаэробного гликолиза в условиях дефицита кислорода и гемолиза, что также косвенно свидетельствует в пользу наличия нарушений кровообращения. В пользу гемолиза также говорит наблюдающееся у значительной части больных увеличение уровня лактатдегидрогеназы [1, 4].

По новым данным [9] вирус SARS-CoV-2 способен выделять неструктурные белки orf1ab, ORF10 и ORF3a, легко проникающие через клеточную мембрану эритроцита и вытесняющие из порфиринового ядра бета-цепи молекулы гемоглобина атом двухвалентного железа. Один атом железа способен транспортировать 4 молекулы кислорода. Таким образом, происходит разрушение гемоглобина внутри эритроцита. Выделяющийся ион железа способствует дальнейшему окислению органических молекул. Возникает гемолитическая и микрогемолитическая анемия. Авторы связывают возникновение дыхательной недостаточности прежде всего с возникшим дефицитом гемоглобина и окислительным повреждением, инициируемым ионами железа, гемолизом. Кроме трех этих неструктурных белков, вытесняющих железо из порфиринового ядра, с гемом способен связываться поверхностный гликопротеин вируса и белок ORF8, что еще более усиливает гемолитический потенциал вируса. 

Железо оседает в тканях легких, катализируя окислительные процессы. [9, 10]. Косвенным подтверждением этому является повышение уровня ферритина и лактатдегидрогеназы, СОЭ в крови у больных, и снижение уровня гемоглобина [8, 10]. При проведении опытов на животных заражение обезьян вирусом SARS-CoV2 приводило к снижению уровня эритроцитов [10]. При патологоанатомическом исследовании пациентов COVID-19 отмечено существенное уменьшение размера селезенки [10]. Внутрисосудистый гемолиз относится к процессам, стимулирующим внутрисосудистое свертывание крови [12]. В наиболее тяжелых случаях вероятно участие лактата, подавляющего энергетику эритроцитов и мышечных клеток за счет блокады анаэробного гликолиза (фосфофруктокиназы) [8]. Перекисное окисление, гемолиз и гипоксия приводят к массивному повреждению сурфактанта, но по имеющимся данным пока этот процесс оценить сложно. 

Развитие острого респираторного дистресс-синдрома и выраженной дыхательной недостаточности у больных COVID-19 развивалось стремительно, в течение 1 – 3 часов. Картина «матового стекла» при компьютерной томографии сменялась отеком легкого. 

Патологоанатомическая картина поражения вирусом SARS-CoV-2 драматична: «Тромбы в мелких сосудах всех органов, не только легких, но также сердца, печени и почек», описал Bin Cao, MD, of the National ClinicalResearch Center for Respiratory Diseases in Beijing [13].

По данным, опубликованным китайскими исследователями из Уханя, одним из основных маркеров, ассоциированным с развитием летального исхода, является высокий уровень D-димера и продуктов деградации фибриногена [1-3, 11, 13, 14]. По данным наблюдения 191 пациентов с пневмонией уровень D-димера более 1000 нг/мл при поступлении пациента в стационар ассоциирован с 18-кратным увеличением вероятности смерти пациента [2]. Уровень D-димера увеличивался у больных с дыхательной недостаточностью и был максимальным у больных с летальным исходом [6, 11]. У пациентов с летальным исходом показатель D-димера непрерывно увеличивался в динамике наблюдения. 

При проведении компьютерной томографической ангиографии легочной артерии у небольшой группы пациентов с пневмонией, вызванной COVID-19 (25 пациентов из 1008 поступивших в стационар), у 10 пациентов были обнаружены признаки острой тромбоэмболии легочной артерии [15], преимущественно ТЭЛА мелких ветвей. 

Среднее содержание уровня D-димера повышалось у всех пациентов, однако для больных ТЭЛА был характерен высокий уровень D-димера ( 11,07 мг/мл ) при меньшем увеличении среднего уровня D-димера (2,44 мг/мл ) у больных с пневмонией. По всем остальным клиническим и лабораторным характеристикам эти группы больных не различались, возможно, потому, что нарушения кровотока были характерны для обеих групп. Двадцать пациентов из обеих групп получали антикоагулянтную терапию низкомолекулярным гепарином в умеренных дозах (эноксипарин 0,6 мг/кг каждые 12 часов), продемонстрировав снижение содержания D-димера у всех больных.

При ретроспективной оценке историй болезни 138 больных COVID-19 тромбозы глубоких вен нижних конечностей выявлены у 4 пациентов (2,9%), у 1 пациента отмечено кровотечение [16]. При анализе состояния 81 пациента с тяжелой формой пневмонии при COVID-19 частота тромбозов глубоких вен составила 25% [16].

Обнаружены лабораторные и клинические признаки развития ДВС-синдрома у 71% пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, поступивших в стационар [3]. ДВС-синдром не достигает стадии декомпенсации, завершаясь развитием множественных микротромбозов и интраальвеолярного фибринообразования. Лабораторные показатели у 71,4% пациентов с летальным исходом соответствовали критериям диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в то же время среди выживших аналогичные сдвиги отмечены у 0,6% больных [14]. В другом исследовании коагулопатия отмечалась у 50% умерших пациентов, и у 7% выживших [1].

Клинические проявления поражения сердца, печени, почек, ЦНС у большинства больных пневмонией, вызванной вирусом COVID, были неспецифичны и соответствовали вторичным гипоксическим изменениям, характерным для развития дыхательной недостаточности [1-4, 11, 18, 19].

Сдвиги активности коагулограммы носили умеренный характер. У меньшей части пациентов отмечалась гиперкоагуляция по показателям активированного частичного тромбопластинового и протромбинового времени, более часто отмечается дискоагуляция. Удлинение протромбинового времени отметили у 30% [11], и у 62% пациентов [20]. У 26% пациентов отмечалась гиперфибриногенемия. 

Уровень тромбоцитов у пациентов с COVID-19 снижается до нижнего уровня референсных значений (171 — 160 х 10⁹/л), обеспечивая достаточную защиту от геморрагических осложнений [2, 21]. Тромбоцитопения описана в 5% — 42% случаев, в среднем по данным мета-анализа отмечаясь у 36% больных (18, 19, 21). Учитывая участие тромбоцитов в противовирусной защите, это естественная динамика процесса. Легкая тромбоцитопения потребления характерна для течения хронического ДВС-синдрома [12]. Тромбоцитопения (ниже 100 х 10⁹/л) отмечалась у 5% пациентов [2]. Среди клинических симптомов течения вирусной инфекцией COVID-19 не отмечаются признаки геморрагических осложнений [2, 11, 14, 19, 20]. 

При мета-анализе 9 публикаций, содержащих данные 1779 больных COVID-19, легкая тромбоцитопения (140 х 10⁹ / л, среднее снижение на -31 х 10⁹/л) отмечалась у больных с более тяжелым течением и была ассоциирована с риском смертности и тяжелых осложнений с пятикратным относительным риском (OR 5,1) [21]. У погибших больных отмечалось еще более выраженное снижение количества тромбоцитов (123 х 10⁹ /л, на – 48 х 10⁹/л). 

В основе терапии ДВС-синдрома и венозных тромбозов, разработанных З.С. Баркаганом и его сотрудниками, лежит антикоагулянтная и антиагрегантная терапия [12]. 

Высока вероятность снижения смертности и случаев дыхательной недостаточности у больных пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, при использовании антикоагулятной и мягкой тромболитической терапии. Ожидается уменьшение числа пациентов с фиброзом легких и дыхательной недостаточностью после выздоровления от COVID-19  пневмонии.

Китайские специалисты использовали антикоагулянтную терапию гепарином в профилактических дозах (50 ЕД на кг веса болюсом и постоянная инфузия) у крайне тяжелых пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, для обеспечения мембранной оксигенации крови и отметили положительный эффект [4]. Однако клиники в Ухане использовали гепарин у ограниченного числа пациентов (9 %), прежде всего, у больных вирусным гепатитом С и с дыхательной недостаточностью III степени [4, 11, 13]. В результате, в достаточной степени оценить эффективность применения антикогулянтов по данным китайских специалистов пока не представляется возможным. При использовании антикоагулянтов у 3 больных с ТЭЛА мелких ветвей отмечено полное или частичное растворение тромбов [15], документированное данными компьютерной томографической ангиографии. 

В клинике Tongji города Ухань [22] низкомолекулярные гепарины в профилактических дозах были использованы у 99 из 449 пациентов с COVID-19 с момента поступления в госпиталь (7-е сутки). По показателям 28-дневной смертности группы пациентов не отличались, однако при оценке в группе пациентов с полиорганной недостаточностью и в группе с уровнем D-димера более 3,0 мкг / мл (вероятно наличие тромбозов) отмечалось заметное снижение смертности. Данных о применении антикоагулянтов в лечебных дозах и о применении с первых дней заболевания пока нет.

Ранее отмечалось, что за счет сильного отрицательного заряда своей молекулы гепарин способен адгезировать ДНК- и РНК-содержащие вирусы, и даже инактивировать некоторые из них. Гепарин имеет длинные неразветвленные цепи сульфатированных гетерополисахаридов. За счет сульфатных и карбоксильных групп молекула гепарина имеет мощный отрицательный заряд и способна, сорбируясь на мембране клеток, защищать эндотелий и поврежденные эритроциты. В условиях атаки гемолитического вируса это свойство может иметь важное значение. 

Применение мощных тромболитических препаратов для терапии острого респираторного дистресс – синдрома у людей использовалось в одном исследовании в 2001 году с использованием активаторов плазминогена урокиназы и стрептазы. Из 20 больных выжило 30% [23]. В настоящий момент в 3 клиниках США одобрено проведение испытания рекомбинантного тканевого активатора плазминогена у критически тяжелых больных с попыткой лизировать внутрисосудистые тромбы [23]. 

Антиагреганты использованы в одном исследовании [20]. По данным наблюдения за 12 пациентами с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, отмечен позитивный эффект антиагрегантной профилактической терапии дипиридамолом (150 мг в сутки). Наряду с положительной клинической динамикой у 11 пациентов, авторы отметили умеренное замедление роста уровня D-димера у пациентов (сглаживающий эффект). Один из пациентов умер. При оценке in vitro было выявлена умеренная способность дипиридамола подавлять репликацию вируса SARS-CoV-2. Авторы отмечают, что уменьшение репликации было более слабым, чем при применении хлорохина. 

В связи с доминированием в патогенезе острого дистресс-синдрома и пневмонии, вызванной COVID-19, нарушений доставки кислорода, связанной с внутриэритроцитарными и микроциркуляторными нарушениями, а также внутрисосудистого свертывания, гемолиза эритроцитов, микротромбообразования в сосудах легких и интаральвеолярного фибринообразования, клиническая и лабораторная картина укладываются в рамки хронических гемолитичеcких микротромбоваскулитов и вторичного хронического ДВС-синдрома. 

Необходимо опережающее превентивное применение антитромботической терапии и индивидуализированный подход. В настоящее время клиническое течение COVID-19 в недостаточной степени зависит от терапии. Скрытое течение заболевания и внезапное стремительное развитие дыхательной недостаточности не позволяют врачу выстроить адекватную защиту пациента. Превентивный подход позволит передать инициативу в руки врача.

Данные обстоятельства позволяют предложить следующее:

1. Превентивный подход. Больным пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, необходимо проведение ранней антикоагулянтной и антиагрегантной терапии для предотвращения развития острого респираторного дистресс-синдрома и хронического ДВС-синдрома, для защиты эритроцитарных мембран и эндотелия. Динамика развития заболевания позволяет начинать её проведение до развития пневмонии, уже в первые и вторые сутки развития заболевания.

2. Использование лечебных доз антикоагулянтов (нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов) для профилактической терапии. Профилактические дозы целесообразно применять лишь у пациентов с риском геморрагических осложнений. 

3. Применение препаратов, защищающих эритроциты и обеспечивающих микроциркуляторный кровоток, у всех пациентов с первого дня. Целесообразны антиагреганты эритроцитарной направленности (пролонгированные формы пентоксифиллина), препараты метаболической защиты и мембраностабилизаторы (эссенциальные фосфолипиды, препараты магния, витамины В6, В2, дигидрокверцитин).

4. Для предупреждения и лечения респираторного дистресс-синдрома, ДВС-синдрома необходимо применение нефракционированного гепарина в лечебных дозировках, желательно продолжительное внутривенное введение через систему Инфузомат, или использование иммобилизированного фибринолитического препарата. Их применение целесообразно у пациентов средней тяжести и тяжелых с ранних сроков заболевания, и пациентов из группы риска. Необходимо их комбинировать с антиагрегантами и мембраностабилизаторами, особенно при развитии пневмонии.

5. Обязательно использование комбинированной антитромботической терапии у больных, находящихся на ИВЛ. У этой группы увеличить дозу эссенциальных фосфолипидов до стандартной, и вводить препараты, нанося их на слизистую полости рта. 

6. Использование тромболитических препаратов рекомбинантных тканевых активаторов плазминогена возможно лишь у больных с полиорганной недостаточностью при неэффективности иной терапии, учитывая высокий риск осложнений у препаратов этой группы.

7. Целесообразно переливание растворов глюкозы в составе инфузионной терапии для снижения интенсивности гемолиза и поддержания энергетического обмена. Необходимо исключить из состава инфузионной терапии препараты, содержащие лактат, ввиду возможной блокады гликолиза.

8. Маркером высокого риска неблагоприятного исхода следует считать уровень D-димера более 1000 нг /мл. Пациенты данной группы должны получать антитромботическую терапию в максимально возможных дозах. Интенсивность свертывания крови и воспалительной реакции на остроте процесса снижает риск геморрагических осложнений. 

9. В качестве факторов риска развития острого респираторного дистресс-синдрома, кроме старшего возраста и наличия хронических заболеваний, возможно использование повышения уровня нейтрофилов, D-димера, лактатдегидрогеназы, умеренного увеличения активности АлАТ, снижение уровня тромбоцитов, появление миалгий.

10. Выявление групп риска возможных геморрагических осложнений проводится по шкалам риска. Ведется мониторинг артериального давления. У пациентов с выявленным риском геморрагических осложнений возможен отказ от применения комбинации антиагрегантной и антикоагулянтной терапии, ограничение терапии применением низкомолекулярных гепаринов. 

11. При снижении числа тромбоцитов до 140–160 х 10⁹/л целесообразно применение низкомолекулярных гепаринов, дополнительно возможен лабораторный контроль с применением гемолизат-агрегационного теста и лейкоцитарно-тромбоцитарного теста (22). Снижение уровня тромбоцитов до уровня 100 х 10⁹/л и ниже не требует отмены низкомолекулярных гепаринов, уровень тромбоцитов 50 х 10⁹/л требует корректировки дозы гепарина.

Центр имеет опыт консультирования и лечения более 100 000 пациентов с тромботическими нарушениями и нарушениями гемостаза, включая 3 000 пациентов с гемолитическими и микрогемолитическими нарушениями, что позволяет предполагать возможность широкого применения комбинации антиагрегантов и антикоагулянтов для снижения смертности пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2. 

Ранняя профилактика нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами необходима у больных старшей возрастной группы, у больных с диабетом, гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, онкологическими заболеваниями и хроническими ревматологическими заболеваниями, заболеваниями с нарушением функции печени и почек, аллергическими заболеваниями. 

Ожидается низкий риск геморрагических осложнений.

Врачам не следует опасаться геморрагических осложнений при стандартной антикоагулянтной терапии и терапии иммобилизированного фибринолитического препарата. 

Геморрагический риск имеется лишь у небольшой группы населения и не должен влиять на возможность предотвращения летальных осложнений. Вероятная частота тромбцитопатии в популяции Европы 3% населения. Ожидаемая частота снижения активности фактора фон Виллебранда (субклинической и клинической) – 2% [24]. У 2% пожилого населения можно ожидать носительство церебральных сосудистых аневризм [12]. 

Риск развития геморрагических осложнений можно и целесообразно выявить до назначения терапии. У данной группы пациентов рассмотреть возможность использования меньших, профилактических доз препаратов.

Для выявления этой небольшой группы риска геморрагических осложнений целесообразно использовать оценку с использованием шкалы HAS-BLED Score [25] и простой опросник Центра профилактики тромбозов [24]: 

— Имели ли Вы самопроизвольные носовые кровотечения в детстве и юности?

— Ощущаете ли Вы иногда вкус крови при чистке зубов?

— Возникали ли у Вас самопроизвольно синяки (экхимозы)?

— Имели ли вы менструальные кровотечения более 5 дней и как часто.

При имеющихся в анамнезе проявлениях кровоточивости возможно проведение оценки риска геморрагических осложнений с использованием лабораторной диагностики (гемолизат-агрегационный тест, тест лейкоцитарно-тромбоцитарной агрегации) [24]. В экстренных случаях для оценки риска кровоточивости можно использовать длительность кровотечения по Дьюку и пробу Кончаловского – Румпель – Лееде (щипковый тест) у постели больного [24]. 

При применении нефракционированного гепарина у небольшой части пациентов возможно развитие гепарин индуцированной тромбоцитопении. Прежде всего, это пациенты с аллергическими процессами в анамнезе или с наличием гемолиза. У данных пациентов целесообразно применение низкомолекулярных гепаринов с минимальной молекулярной массой или иммобилизированного фибринолитического препарата.

В целом, возможно проводить терапию пациентов с пневмонией, вызванной вирусом SARS-CoV-2, с учетом принципов терапии хронических гемолитичеcких микротромбоваскулитов, блокады микроциркуляции и вторичного хронического ДВС-синдрома. Предотвращение фибринообразования в альвеолах и микротромбообразования в сосудах дает возможность предотвратить развитие дыхательной недостаточности и смерть пациентов, в последующем облегчает реабилитацию пациентов.

Статья принята к печати 16.04.2020 и будет опубликована в РМЖ №9-2020.