Концепция пищевого программирования: общие положения и
частные примеры

С. В. Бельмер, доктор медицинских наук, профессор
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва

В последнее время в медицинских кругах значительный интерес вызывает
концепция пищевого (нутритивного) программирования. Идеи, заложенные в ее
основе, известны давно, но только в последние десятилетия эти идеи,
подкрепленные результатами научных исследований, оформились в единую научную
концепцию. При этом принципы пищевого программирования находятся в тесной связи
с теориями, которые акцентируют внимание на особенностях метаболических
процессов, предрасполагающих к тем или иным заболеваниям, а также определяют
механизмы, предопределяющие здоровье. В частности, идеи пищевого
программирования созвучны и самым тесным образом связаны с концепцией диатезов.

Пищевое программирование предполагает следующее: характер питания ребенка в
критические периоды жизни предопределяет (программирует) особенности его
метаболизма на протяжении всей последующей жизни и, как следствие,
предрасположенность к определенным заболеваниям и особенностям их течения. В
первую очередь речь идет о периоде внутриутробного развития и первых 12 месяцев
после рождения.

Появление данной концепции отражает изменение общего взгляда на питание: от
восполнения нутритивных потребностей и профилактики алиментарно-зависимых
дефицитных состояний к влиянию на здоровье в целом и продолжительность жизни.
Это самым существенным образом повышает важность вопросов питания в системе
здравоохранения [1, 2].

Концепция пищевого программирования тесно связана с понятиями «конституция» и
«диатез». Конституция (constitutio — построение) — это совокупность относительно
устойчивых морфологических, физиологических и метаболических свойств организма,
обусловленных наследственностью (генотипом и длительным воздействием факторов
окружающей среды [3]. С методологической точки зрения, под конституцией следует
понимать не столько совокупность перечисленных свойств организма, сколько
состояние, для которого характерна эта совокупность, что определяет реактивность
организма [4]. Нельзя в этой связи не вспомнить и классическое определение
конституции по М. С. Маслову: «Конституция — это свойство организма придавать
болезни индивидуальный характер» [5]. В этом аспекте понятие конституции близко
подходит к понятию диатеза, однако трактовка его различными авторами весьма
противоречива.

По мнению многих отечественных авторов под диатезом следует понимать
генетически детерминированную особенность обмена веществ (метаболическую
индивидуальность), которая определяет своеобразие реактивности организма и
предрасполагает к определенной группе заболеваний [6].

Таким образом, пищевое программирование и диатезы (а также конституция)
представляют собой две стороны единого процесса: диатезы ассоциируются с
врожденными составляющими здоровья, а пищевое программирование — с привнесенными
извне через компоненты питания.

Предполагается, что в определенные периоды формирования органов и систем
различные внешние факторы могут вносить изменения в общий план дальнейшего его
развития и функционирования. Протяженность этих периодов во времени и их
положение в онтогенезе различается для различных органов и субпопуляций клеток.
В основном они приходятся на период внутриутробного развития и первый год жизни
(особенно его первые месяцы). Период «пластичности» метаболических процессов
достаточно короткий, но влияния на клетки в этом периоде имеют наиболее
драматичные последствия.

Важнейшим программирующим фактором является питание, т. к. оно обеспечивает
процессы пролиферации и дифференцировки клеток в ключевые периоды формирования
органов и становления их функциональной активности. Естественно, что изменение
«набора» нутриентов в эти периоды неизбежно скажется на конечном результате
данного процесса. Причем последствия могут быть как ближайшими, так и
отдаленными, определяющими здоровье организма на протяжении всей его жизни.

Одно из первых наблюдений в этом направлении принадлежит R. A. McCance
(1962). В поставленном им эксперименте крысята из большого выводка, которые в
течение 21 дня получали меньше молока, по сравнению с крысятами из небольшого
выводка, оказались меньших размеров, в сопоставлении со второй группой. При
этом, получая в течение последующих 3 недель нормальное питание, они так и
остались мельче своих сверстников, с первых дней получавших пищу в должном
объеме. Интересно то, что если крысята в первые 3 недели получали нормальное
питание, его ограничение в течение следующего 21 дня такого эффекта не оказывало
[7]. С другой стороны, продолжительность жизни крыс, которые внутриутробно
испытывали недостаток питания, но адекватно вскармливались, оказалась достоверно
ниже, чем продолжительность жизни тех животных, которые внутриутробно недостатка
питания не испытывали, даже если после рождения питание было недостаточным [8].

Что касается самого термина «пищевое программирование», его в широкую
практику ввел A. Lucas в 1991 г., обобщив данные многочисленных исследований,
как собственных, так и своих предшественников [9].

Предполагаемые механизмы пищевого программирования можно представить
следующим образом:

• Питание определяет процессы пролиферации и дифференцировки клеток,
  формирование органов и систем, их размеры, структуру и, в конечном итоге,
  функциональное состояние в долговременном аспекте.
• Питание влияет на активность ферментных систем, определяя характер
  метаболических процессов, а при воздействии в критические периоды формирования
  организма, в течение которых наблюдается определенная их «пластичность»,
  закрепляет его на всю последующую жизнь.
• Питание контролирует экспрессию генов, кодирующих ферменты, рецепторные
  белки и другие структуры, что определяет направленность метаболических
  процессов.
• Питание в течение внутриутробного периода и первых лет жизни определяет
  вкусовые предпочтения человека на протяжении всей жизни и, следовательно,
  характер питания, непосредственно влияющий на здоровье.

К настоящему времени наибольшее число исследований, посвященных пищевому
программированию, было сосредоточено на проблемах развития ожирения, сахарного
диабета и сердечно-сосудистой патологии. При этом программирование каждого из
перечисленных нарушений оказалось неразрывно связанным между собой.

Как было показано в многочисленных исследованиях, характер питания плода в
течение внутриутробного периода, одним из индикаторов которого является масса
тела при рождении, играет важнейшую роль для отдаленного прогноза состояния
здоровья.

Было установлено, что низкая масса тела при рождении и масса в возрасте
одного года ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний у
взрослых, высоким артериальным давлением, нарушением толерантности к глюкозе,
сахарного диабета 2-го типа и метаболического синдрома, повышением уровня
холестерина и фактора VII свертывания в крови [10–14].

Снижение окружности живота при рождении обратно связано с концентрацией
холестерина и липопротеинов низкой плотности в крови во взрослой жизни [15]. Не
случайно у лиц со сниженной окружностью живота при рождении отмечен высокий риск
развития сердечно-сосудистой патологии и метаболического синдрома [16].

Выявлена обратная ассоциация между смертностью от сердечно-сосудистых
заболеваний и массой тела при рождении [17–19].

Исследователи из Англии проанализировали смертность от ишемической болезни
сердца (ИБС) среди мужчин, рожденных между 1911 и 1933 годами в графстве
Хертфордшир, и установили, что риск смерти от ИБС обратно пропорционален массе
тела при рождении: этот риск был в 2 раза выше у мужчин с массой при рождении
менее 5,5 фунта (2,5 кг), по сравнению с таковым мужчин с массой при рождении
выше 9,5 фунта (4,3 кг). Также у них был повышен риск высокого артериального
давления и нарушенной толерантности к глюкозе с развитием сахарного диабета 2-го
типа и метаболического синдрома. По данным D. J. Barker и соавт. среди 60-летних
мужчин, чей вес при рождении составлял 6,5 фунта (3 кг) и ниже, частота
метаболического синдрома составила 22%, что в 10 раз выше, по сравнению с
мужчинами того же возраста, рожденными с более высокой массой тела [20–22].

Ряд исследований был посвящен отдаленным медицинским последствиям блокады
Нидерландов во время Второй мировой войны в 1944 году, продолжавшейся в течение
6 месяцев. В самый голодный период жители этой страны получали питание около
500–600 ккал в день на одного взрослого человека. У детей, рожденных в этот
период, отмечалась масса тела примерно на 250 г ниже, по сравнению с детьми,
рожденными вне блокады и голода. При этом голод в первый триместр беременности
вызывал более тяжелые последствия. Взрослые, родившиеся в этот период, были в
большей степени подвержены коронарным заболеваниям, артериальной гипертензии,
высокому уровню липидов и факторов свертывания в крови, избыточной массе тела
[23]. Об этом же говорят результаты обследования взрослых лиц из Абердина
(Шотландия), матери которых во время беременности в 1940-х годах употребляли
низкое количество животных белков, компенсируя энергетические потребности
углеводами, что в значительной степени повысило риск артериальной гипертензии в
этой группе [24].

В соответствии с концепцией S. C. Langley-Evans многочисленные факторы,
включая недостаточное или неадекватное питание беременной женщины, инфекции,
курение, стресс, эндокринные нарушения, оказывают влияние на развитие плода с
развитием адаптивных реакций, которые, в частности, выражаются в задержке его
роста и низкой массе тела при рождении, с одной стороны, и изменением
метаболического/физиологического профиля организма и соответствующими болезнями,
с другой [25].

В эксперименте было показано, что ограничение на 30% в питании беременных
крыс приводило к рождению потомства с низкой массой тела и развитием повышенного
артериального давления по мере взросления. Более того, назначение
гиперкалорийной диеты после рождения приводило к более быстрому набору массы
тела, по сравнению с контролем [26].

В связи с этим была предложена концепция «экономного фенотипа» («thrifty
phenotype»), обеспечивающего метаболическую, эндокринную и анатомическую
адаптацию ребенка [27]. В условиях ограниченного питания инсулиновая
резистентность является способом обеспечения жизненно важных органов, в первую
очередь нервной системы, энергией. Однако после рождения даже в условиях
адекватного питания этот режим функционирования сохраняется, остается
«запрограммированным».

Описанные выше наблюдения можно проиллюстрировать, в частности, нарушением
формирования нефронов. У человека количество нефронов в почках коррелирует с
массой тела при рождении [28]. В частности, у австралийских аборигенов размеры
почек меньше, чем у европейцев, а частота хронической почечной недостаточности
примерно в 20 раз выше [29]. Низкобелковая диета в значительной степени
определяет процессы ремоделирования тканей, в т. ч. почек. В экспериментальных
работах было показано, что ограничение белка в питании беременных крыс приводит
к существенному уменьшению размеров внутренних органов (в т. ч. почек)
новорожденных крысят, а также к уменьшению числа нефронов в них [30]. Сниженное
число нефронов определяет сниженные функциональные возможности почек и риск
развития при неблагоприятных условиях почечной недостаточности, а также ведет к
повышению локального давления крови. Последнее, с одной стороны, через систему
ренин-ангиотензин-альдостерон приводит к артериальной гипертензии, а с другой
стороны, усугубляет повреждение почечной ткани и дальнейшее снижение числа
нефронов с развитием нефросклероза, замыкая патогенетический порочный круг.
Таким образом, снижение числа нефронов в результате внутриутробного голодания
предрасполагает к развитию артериальной гипертензии [31].

Низкобелковая диета во время беременности и лактации приводит к нарушению
процессов пролиферации и дифференцировки и в других внутренних органах: показано
уменьшение размеров поджелудочной железы и числа бета-клеток в островках
Лангерганса, а также уменьшение сосудистой сети органа [32].

Пониженное питание во время беременности снижает экспрессию 11β-гидроксистероид
дегидрогеназы 2, ключевого фермента плаценты, регулирующего поступление
глюкокортикоидов матери к плоду [33]. Данное наблюдение позволило сформулировать
гипотезу о том, что в данных условиях происходит избыточное поступление
глюкокортикоидов в кровоток плода, что приводит к изменению процессов
пролиферации и дифференцировки, ремоделированию тканей и программированию нового
фенотипа. Глюкокортикоидные гормоны способствуют преобладанию дифференцировки
над пролиферацией, что приводит к формированию органов маленьких размеров с
недостаточной функциональной активностью. Так, было показано в эксперименте, что
введение глюкокортикоидов способствует формированию почек с небольшим числом
нефронов [34].

Этим можно объяснить следующее наблюдение. В эксперименте подавление
активности 11β-гидроксистероид дегидрогеназы 2 у крыс во время беременности
приводило к развитию артериальной гипертензии у их потомства во взрослом
состоянии [35]. При этом если беременным крысам, находящимся на низкобелковой
диете, проводили фармакологическую адреналэктомию, то их потомство не развивало
артериальную гипертензию, тогда как заместительная терапия глюкокортикоидными
гормонами восстанавливала ранее описанную закономерность [36].

В эксперименте было показано, что ограничение питания во время беременности
приводит к последующей гиперфагии, снижению расхода энергии и повышенному
адипогенезу, что сохраняется на протяжении постнатальной жизни [37].

При ограниченном питании во время беременности и последующем быстром наборе
массы тела наблюдается измененный фенотип адипоцитов с повышенной экспрессией
рецепторов к инсулину, гипертрофией адипоцитов и повышенной экспрессией генов,
определяющих дифференцировку адипоцитов [38].

В эксперименте было показано, что у рожденных с низкой массой крысят
отмечается увеличенная экспрессия ферментов, стимулирующих дифференцировку
адипоцитов и липогенез. К концу периода вскармливания у них было увеличено
количество адипоцитов, наблюдались повышенная экспрессия названных ферментов,
увеличение продукции лептина 1, повышение потребления адипоцитами глюкозы для
усиленного синтеза жирных кислот и накопление липидов в адипоците. При этом
повышалась продукция адипоцитами ФНО-α, ИЛ-6, лептина, висфатина и снижалась
адипонектина [39, 40].

Низкая масса тела при рождении является фактором риска кардиоваскулярной
патологии в старшем возрасте в связи с более интенсивным ростом ребенка в
течение первого года жизни и, как следствие, более высокими потребностями в
энергии и нутриентах. Неизбежное в данной ситуации усиленное питание в
долговременном аспекте оказывает отрицательное воздействие на формирующиеся
углеводный и жировой обмены. При этом имеет значение скорость набора массы тела
(чем она выше — тем выше риск), а скорость набора массы в значительной степени
зависит от характера питания в первые месяцы жизни [41]

Однако высококалорийная диета во время беременности с высоким потреблением
жира также способствует артериальной гипертензии и эндотелиальной дисфункции
[42]. Высокобелковая диета во время беременности оказывает этот эффект,
индуцируя увеличение потребления энергии и развитие в дальнейшем избыточной
массы тела [43].

Интересно, что кривая вероятности риска развития ожирения у взрослых в
зависимости от массы тела при рождении имеет U-образный вид: в группу риска
попадают дети как с избыточной массой тела, так и с недостаточной [44].

Высокий вес при рождении связан с увеличением числа адипоцитов, сохраняющимся
в течение жизни, и, как следствие, повышенным риском ожирения и сахарного
диабета 2-го типа у взрослых [45].

Следующим критическим периодом с точки зрения пищевого программирования
является первый год жизни ребенка. Как уже указывалось выше, быстрый набор массы
у маловесных детей, сопровождающийся усиленным питанием в этот период, является
важным фактором риска развития избыточной массы тела в последующей жизни и риска
сердечно-сосудистых заболеваний. Важным фактором, определяющим здоровье
человека, является характер питания его на первом году жизни.

Естественное вскармливание в течение первых 6 месяцев жизни рекомендовано
Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (European
Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition, ESPGHAN) как
профилактика развития инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний [46].

Описан протективный эффект естественного вскармливания в отношении
инфекционных заболеваний [47]. Особенно отчетливо этот феномен наблюдается на
примере развивающихся стран и, в частности, связан с низким качеством очистки
питьевой воды. Показано 10-кратное снижение уровня смертности от инфекционных
болезней детей в течение первых 6 месяцев жизни, находящихся на исключительно
грудном вскармливании, по сравнению с детьми, получаюшими смешанное
вскармливание, для приготовления которого использовалась обычная питьевая вода
[48]. Но и в развитых станах этот фактор имеет значение. Британскими
исследователями было показано, что, сохраняя естественное вскармливание, можно
сократить число обращений в медицинские учреждения у детей первых 8 месяцев
жизни на 53% по поводу инфекционных диарей и на 27% — респираторных заболеваний
[49]. В ряде исследований показано, что профилактическое действие естественного
вскармливания распространяется и на более старший возраст [50].

Описанный выше феномен определяется как защитными свойствами факторов,
входящих в состав женского молока, так и их влиянием на формирование иммунной
системы.

Данный процесс находится под влиянием многочисленных факторов как в период
внутриутробного развития, так и после рождения. Непосредственно после рождения
они связаны с процессами становления кишечной микрофлоры, также определяемыми
характером питания.

У младенцев на грудном вскармливании состав микрофлоры формируется за счет
пребиотических компонентов грудного молока — галакто- и фруктоолигосахаридов (ГОС
и ФОС). И этому есть немало подтверждений.

Так, в открытое плацебо-контролируемое рандомизированное проспективное
мультицентровое исследование «случай-контроль», проведенное G. Boehm и соавт.
(2005), были включены 326 новорожденных в возрасте от 30 до 120 дней. После
прекращения исключительно грудного вскармливания 160 детей были переведены на
молочную смесь, обогащенную пребиотиками (смесь ГОС/ФОС), а 166 детей получали
стандартную молочную смесь без пребиотиков. Дальнейшая оценка состояния здоровья
детей проводилась в возрасте 9 и 12 месяцев. Было установлено, что дети в обеих
группах не различались по массо-ростовым показателям и характеру психомоторного
развития. В то же время уже первые данные, полученные через 9 месяцев после
начала исследования, свидетельствовали о достоверном снижении частоты эпизодов
инфекций верхних дыхательных путей и диарей у детей, получавших смеси,
обогащенные пребиотиками [51].

G. Moro и соавт. (2006) провели исследование с целью подтвердить возможность
влияния питания с пребиотиками на предотвращение развития аллергии. Идея работы
состояла в том, приведет ли добавление в молочную смесь пребиотиков к снижению
заболеваемости атопическими заболеваниями. В исследование было включено 192
доношенных ребенка, у которых в семейном анамнезе был хотя бы один случай
аллергии. В случаях, когда исключительно грудное вскармливание оказывалось
невозможным, одна группа детей получала смесь, содержащую гидролизированные
белки (смесь НА; n = 98), обогащенную пребиотиками, а другая группа получала ту
же смесь (n = 94) с плацебо (мальтодекстрин). По основным характеристикам
различий между детьми основной и контрольной группы не было. У 94 детей (44 из
группы, получавшей ГОС/ФОС, и 50 из контрольной группы) был сделан
микробиологический анализ кала, проводимый с помощью метода пластинчатого
посева. В возрасте 3 и 6 месяцев у детей из группы, получавшей ГОС/ФОС,
количество бифидобактерий в фекалиях было существенно большим, чем у детей из
контрольной группы, что подтвердило бифидогенный эффект смеси, содержащей ГОС/ФОС.

Вместе с тем в подгруппе детей, получавших смесь с пребиотиками, был отмечен
значительно более низкий уровень общего IgE и более высокий уровень IgG4 в
сыворотке крови со значительным уменьшением соотношения IgE/IgG4.

Наконец, по достижении возраста 6 месяцев дети из группы, получавшей питание
с пребиотиками, значительно реже страдали атопическим дерматитом, по сравнению с
контрольной группой [52].

Также было показано, что исключительно грудное вскармливание в течение шести
месяцев снижает заболеваемость атопическим дерматитом у детей, которых наблюдали
до достижения ими возраста 3 лет [53]

Представленные данные убедительно показывают, что характер питания ребенка на
первом году жизни, в частности характер вскармливания и содержание пребиотиков в
составе продуктов, оказывает достоверное влияние на формирование кишечной
микрофлоры и становление иммунной системы.

Хотя в отдельных исследованиях и было показано, что естественное
вскармливание оказывает положительное влияние на дальнейшее формирование
когнитивных возможностей, все-таки на их развитие в большей степени оказывают
социальные особенности семьи [54].

Естественное вскармливание снижает риск развития избыточной массы тела во
взрослом состоянии, в то время как искусственное вскармливание предрасполагает к
нему [55]. Тому существует несколько объяснений: при грудном вскармливании
формируется эффективный контроль насыщения, происходит дозированное поступление
нутриентов и энергии в организм ребенка, а также биологически активных факторов
женского молока, которые модулируют секрецию инсулина и пролиферацию адипоцитов.
В частности, у детей на естественном вскармливании наблюдается более низкий
уровень продукции грелина и ИФР-1 (инсулиноподобный фактор роста 1) [56].

С женским молоком дети получают и холестерин, который отсутствует в смесях
для искусственного вскармливания. При этом у детей на естественном вскармливании
в крови наблюдается более высокий уровень холестерина, по сравнению с детьми на
искусственном вскармливании (среднее различие составляет 0,64 ммоль/л, ДИ
0,50–0,79). Хотя уровень холестерина у детей в старшем возрасте не различается в
зависимости от характера вскармливания на первом году жизни, различия
проявляются у взрослых с достоверно более низким уровнем холестерина крови в
случае естественного вскармливания (среднее различие составляет уже -0,18 ммоль/л,
ДИ — 0,30–0,06). Можно предположить, что раннее введение в питание холестерина
программирует определенным образом его метаболизм на протяжении дальнейшей
жизни. Данное наблюдение отчасти может объяснять тот фактор, что естественное
вскармливание ассоциируется с более низким систолическим артериальным давлением
у взрослых лиц [57]. Эти данные в дальнейшем были подтверждены метаанализами,
проведенными Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) [58]. При этом
отчетливой связи между характером вскармливания и летальностью от
сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых выявлено не было [59].

Избыточная масса тела у детей первого года жизни — важный фактор риска
ожирения взрослых. Примерно у 20% детей первых лет жизни с ожирением в
дальнейшем оно сохраняется и/или развивается сахарный диабет [60].

При этом искусственное вскармливание характеризуется высоким содержанием
белка и энергии. Потребление повышенного количества белка ведет к стимуляции
продукции инсулина и ИФР-1, которые стимулируют пролиферацию жировой ткани [61].
В связи с этим высокобелковая пища может стимулировать дифференцировку
адипоцитов и адипогенез [62].

По рекомендациям ESPGHAN для обеспечения оптимального роста и развития
ребенка естественное вскармливание следует сохранять не менее чем на протяжении
6 месяцев жизни, а прикорм вводить между 17-й и 26-й неделями [64].

Программирующий эффект оказывает характер введения прикорма и многие другие
аспекты питания детей первых лет жизни. Особое значение имеет и формирование
пищевых предпочтений, определяющих характер питания человека на протяжении всей
жизни, что непосредственно связано с риском развития ряда заболеваний.
Безусловно, эти вопросы непосредственным образом связаны с пищевым
программированием здоровья и болезней, однако данная тема требует отдельного
рассмотрения.

Таким образом, пищевое программирование является механизмом, определяющим
метаболические особенности индивидуума, его здоровье и характер течения
заболеваний. Данная концепция получила сегодня широкое признание и привлекает
внимание врачей различных специальностей, т. к. открывает путь к профилактике
многих серьезных заболеваний. Именно в связи с этим механизмы пищевого
программирования требуют дальнейшего углубленного изучения.

Литература

1. Lucas A. Nutritional programming: concept, benefits and
   challenges // International Symposium programming: Implications For Infant
   Feeding. Barcelona, 26 November 2005. Speakers Abstracts. P. 1.
2. Lucas A. Long-term programming effects of early nutrition —
   implications for the preterm infant // J Perinatol. 2005, May; 25 Suppl 2:
   S2–6.
3. БМЭ. Изд. 3-е. М., 1979. Т. 11. С. 321–325.
4. Клиорин А. И. Учение о конституциях и индивидуальные особенности
   ребенка // Педиатрия. 1985. № 12. С. 60–63.
5. Маслов М. С. Учение о конституциях и аномалиях конституции в
   детском возрасте. Л., 1926.
6. Неудахин Е. В., Таболин В. А., Короткий Н. Г. Диатезы у детей. В
   кн.: Актуальные вопросы дерматологии и венерологии. Сб. трудов под ред. Н. Г.
   Короткого. М., 1997. С. 75–82.
7. McCance R. A. Food growth and time // Lancet. 1962; 2: 271–272.
8. Hales C. N., Desai M., Ozanne S. E., Crowther N. J. Fishing in
   the stream of diabetes; from measuring insulin to the control of fetal
   organogenesis // Biochem. Soc. Trans. 1996; 24: 341–350.
9. Lucas A. Programming by early nutrition in man // Ciba Found Symp.
   1991; 156: 38–50; discussion 50–55.
10. Barker D. J. P., Osmond C., Golding J., Kuh D., Wadsworth M. E.
    Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality
    from cardiovascular disease // BMJ. 1989, 298: 564–567.
11. Pereira J. A., Rondo P. H. C., Lemos J. O., de Pacheco S. J. M., Dias
    R. S. C. The influence of birthweight on arterial blood pressure of
    children // Clin Nutr. 2010, 29: 337–340.
12. Norman M. Low birth weight and the developing vascular tree: a
    systematic review // Acta Paediatr. 2008, 97: 1165–1172.
13. Chiavaroli V., Giannini C., D’Adamo E., de Giorgis T., Chiarelli F.,
    Mohn A. Insulin resistance and oxidative stress in children born small
    and large for gestational age // Pediatrics. 2009, 124 (2): 695–702.
14. Meas T. Fetal origins of insulin resistance and the metabolic
    syndrome: A key role for adipose tissue? // Diabetes Metab. 2010, 36: 11–20.
15. Lucas A. Programming by Early Nutrition: An Experimental Approach
    // J. Nutr. 1998, 128: 401S–406S.
16. Martyn C. N., Barker D. J., Jespersen S., Greenwald S., Osmond C.,
    Berry C. Growth in utero, adult blood pressure, and arterial compliance
    // Br Heart J. 1995, 73, 116–121.
17. Barker D. J. P. Mothers, Babies and Health in Later Life. London,
    UK: Churchill Livingstone; 1998.
18. Kajantie E., Osmond C., Barker D. J., Forsén T., Phillips D. I.,
    Eriksson J. G. Size at birth as a predictor of mortality in adulthood: a
    follow-up of 350 000 personyears // Int J Epidemiol. 2005, 34: 655–663.
19. Leon D. A., Lithell H. O., Vagero D., Koupilová I., Mohsen R.,
    Berglund L., Lithell U. B., McKeigue P. M. Reduced fetal growth rate and
    increased risk of death from ischaemic heart disease: cohort study of 15 000
    Swedish men and women born 1915–1929 // Br J Med. 1998, 317: 241–245.
20. Barker D. J., Winter P. D., Osmond C., Margetts B., Simmonds S. J.
    Weight in infancy and death from ischaemic heart disease // Lancet. 1989, ii,
    577–580.
21. Barker D. J., Bull A. R., Osmond C., Simmonds S. J. Fetal and
    placental size and risk of hypertension in adult life // BMJ. 1990, 301,
    259–262.
22. Valsamakis G., Kanaka-Gantenbein C., Malamitsi-Puchner A., Mastorakos
    G. Causes of intrauterine growth restriction and the postnatal
    development of the metabolic syndrome // Ann N Y Acad Sci. Dec. 2006, 1092:
    138–147.
23. Roseboom T. J., van der Meulen J. H., Ravelli A. C., Osmond C., Barker
    D. J., Bleker O. P. Effects of prenatal exposure to the Dutch famine on
    adult disease in later life: an overview // Mol Cell Endocrinol. 2001, 185,
    93–98.
24. Gillman M. W., Rifas-Shiman S. L., Kleinman K. P., Rich-Edwards J. W.,
    Lipshultz S. E. Maternal calcium intake and offspring blood pressure //
    Circulation. 2004, 110, 1990–1995.
25. Langley-Evans S. C. Nutritional programming of disease:
    unravelling the mechanism // J. Anat. 2009, 215, 36–51.
26. Vickers M. H., Breier B. H., McCarthy D., Gluckman P. D.
    Sedentary behavior during postnatal life is determined by the prenatal
    environment and exacerbated by postnatal hypercaloric nutrition // Am J
    Physiol. 2003, 285, R271–R273.
27. Hales C. N., Barker D. J. The thrifty phenotype hypothesis // Br
    Med Bull. 2001, 60: 5–20.
28. Hughson M., Farris A. B., Douglas-Denton R., Hoy W. E., Bertram J. F.
    Glomerular number and size in autopsy kidneys: the relationship to birth
    weight // Kidney Int. 2003, 63, 2113–2122.
29. Singh G. R., Hoy W. E. Kidney volume, blood pressure, and
    albuminuria: findings in an Australian aboriginal community // Am J Kidney Dis.
    2004. 43, 254–259.
30. Langley-Evans S. C., Welham S. J., Jackson A. A. Fetal exposure
    to a maternal low protein diet impairs nephrogenesis and promotes hypertension
    in the rat // Life Sci. 1999, 64, 965–974.
31. Brenner B. M., Chertow G. M. Congenital oligonephropathy: an
    inborn cause of adult hypertension and progressive renal injury? // Curr Opin
    Nephrol Hypertens. 1993, 2: 691–695.
32. Snoeck A., Remacle C., Reusens B., Hoet J. J. Effect of a low
    protein diet during pregnancy on the fetal rat endocrine pancreas // Biol
    Neonate. 1990, 57, 107–118.
33. Langley-Evans S. C., Phillips G. J., Benediktsson R. Protein
    intake in pregnancy, placental glucocorticoid metabolism and the programming
    of hypertension in the rat // Placenta. 1996, 17, 169–172.
34. Dodic M., Abouantoun T., O’Connor A., Wintour E. M., Moritz K. M.
    Programming effects of short prenatal exposure to dexamethasone in sheep //
    Hypertension. 2002, 40, 729–734.
35. Langley-Evans S. C. Maternal carbenoxolone treatment lowers
    birthweight and induces hypertension in the offspring of rats fed a
    protein-replete diet // Clin Sci. 1997, 93, 423–429.
36. McMullen S., Langley-Evans S. C. Maternal low-protein diet in rat
    pregnancy programs blood pressure through sex-specific mechanisms // Am J
    Physiol. 2005, 288, R85–R90.
37. Desai M., Guang H., Ferelli M., Kallichanda N., Lane R. H.
    Programmed upregulation of adipogenic transcription factors in intrauterine
    growth-restricted offspring // Reprod Sci. Oct. 2008, 158: 785–796.
38. Shepherd P. R., Crowther N. J., Desai M., Hales C. N., Ozanne S. E.
    Altered adipocyte properties in the offspring of protein malnourished
    rats // Br J Nutr. Jul. 1997, 781: 121–129.
39. Desai M., Beall M., Ross M. G. Developmental Origins of Obesity:
    Programmed Adipogenesis // Curr Diab Rep. 2013; 13 (1): 27–33.
40. Palmer A. C. Nutritionally Mediated Programming of the Developing
    Immune System // Adv. Nutr. 2011, 2: 377–395.
41. Guerra A., Rego C., Vasconcelos C., Silva D., Castro E., Guimaraes M.
    J. Low birth weight and cardiovascular risk factors at school age // Rev
    Port Cardiol. 2004. Vol. 23. № 3. P. 325–339.
42. Khan I. Y., Dekou V., Douglas G. A high-fat diet during rat
    pregnancy or suckling induces cardiovascular dysfunction in adult offspring //
    Am J Physiol. 2005, 288, R127–R133.
43. Daenzer M., Ortmann S., Klaus S., Metges C. C. Prenatal high
    protein exposure decreases energy expenditure and increases adiposity in young
    rats // J Nutr. 2002, 132, 142–144.
44. Ong K. K. Size at birth, postnatal growth and risk of obesity //
    Horm Res. 2006; 65 (Suppl 3): 65–69.
45. Pettitt D. J., Jovanovic L. Low birth weight as a risk factor for
    gestational diabetes, diabetes, and impaired glucose tolerance during
    pregnancy // Diabetes Care. 2007, 30 (Suppl 2): S147–S149.
46. Armitage J. A., Poston L., Taylor P. D. Developmental origins of
    obesity and the metabolic syndrome: the role of maternal obesity // Front Horm
    Res. 2008; 36: 73–84.
47. ESPGHAN Committee on Nutrition, Agostoni C., Braegger C., Decsi T.,
    Kolacek S., Koletzko B., Fleischer Michaelsen K., Mihatsch W., Moreno L. A.,
    Puntis J., Shamir R., Szajewska H., Turck D., van Goudoever J. Breast-feeding:
    a commentary by the ESPGHAN committee on nutrition // J Pediatr Gastroenterol
    Nutr. 2009, 49: 112–125.
48. Duijts L., Ramadhani M. K., Moll H. A. Breastfeeding protects
    against infectious diseases during infancy in industrialized countries. A
    systematic review // Matern. Child. Nutr. 2009, 5, 199–210.
49. Black R. E., Allen L. H., Bhutta Z. A., Caulfield L. E., de Onis M.,
    Ezzati M., Mathers C., Rivera J. Maternal and Child Undernutrition Study
    Group. Maternal and child undernutrition: Global and regional exposures and
    health consequences // Lancet. 2008, 371, 243–260.
50. Quigley M. A., Kelly Y. J., Sacker A. Breastfeeding and
    hospitalization for diarrheal and respiratory infection in the United Kingdom
    Millennium Cohort Study // Pediatrics. 2007, 119, e837–e842.
51. Wilson A. C., Forsyth J. S., Greene S. A., Irvine L., Hau C., Howie P.
    W. Relation of infant diet to childhood health: Seven year follow up of a
    cohort of children in Dundee infant feeding study // BMJ. 1998, 316, 21–25.
52. Boehm G., Stahl B., Garssen J., Bruzzese E., Moro G., Arslanoglu S.
    Prebiotics in infant formulas — Immune modulators during infancy // Nutrafoods.
    2005. Vol. 4. P. 51–57.
53. Moro G., Arslanoglu S., Stahl B., Jelinek J., Wahn U., Boehm G. A
    mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic
    dermatitis during the first six months of age // Arch Dis Child. 2006. Vol.
    91. № 10. P. 814–819.
54. Saarinen U. M., Pelkonen P., Siimes M. A. Serum immunoglobulin A
    in healthy infants: an accelerated postnatal increase in formula-fed compared
    to breast-fed infants // J Pediatr. 1979. Vol. 95. № 3. P. 410–412.
55. Robinson S., Fall C. Infant Nutrition and Later Health: A Review
    of Current Evidence // Nutrients. 2012, 4, 859–874.
56. Bartok C. J., Ventura A. K. Mechanisms underlying the association
    between breastfeeding and obesity // Int. J. Pediatr. Obes. 2009, 4, 196–204.
57. Savino F., Liguori S. Update on breast milk hormones: Leptin,
    ghrelin and adiponectin // Clin. Nutr. 2008, 27, 42–47.
58. Martin R. M., Gunnell D., Davey Smith G. Breastfeeding in infancy
    and blood pressure in later life: systematic review and meta-analysis // Am.
    J. Epidemiol. 2005, 61, 15–26.
59. World Health Organization: Evidence on the long-term effects of
    breastfeeding. Systematic reviews and meta-analyses. Geneva, Switzerland: WHO
    Press, World Health Organization; 2007. Available at http://whqlibdoc.who.int/publications/2007/.
60. Owen C. G., Whincup P. H., Kaye S. J., Martin R. M., Davey Smith G.,
    Cook D. G., Bergstrom E., Black S., Wadsworth M. E., Fall C. H. Does
    initial breastfeeding lead to lower blood cholesterol in adult life? A
    quantitative review of the evidence // Am. J. Clin. Nutr. 2008, 88, 305–314.
61. Guo S. S., Wu W., Chumlea W. C., Roche A. F. Predicting
    overweight and obesity in adulthood from body mass index values in childhood
    and adolescence // Am J Clin Nutr. Sep. 2002, 763: 653–658.
62. Agostoni C., Scaglioni S., Ghisleni D., Verduci E., Giovannini M.,
    Riva E. How much protein is safe? // Int J Obes. 2005, 29: S8–S13.
63. Ketelslegers J. M., Maiter D., Maes M., Underwood L. E., Thissen J. P.
    Nutritional regulation of insulin-like growth factor-1 // Metabolism. 1995,
    44: 50–57.
64. Agostoni C., Decsi T., Fewtrell M., Goulet O., Kolacek S., Koletzko
    B., Michaelsen K. F., Moreno L., Puntis J., Rigo J., Shamir R., Szajewska H.,
    Turck D., Van Goudoever J. ESPGHAN Committee on Nutrition: Complementary
    feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition // J Pediatr
    Gastroenterol Nutr. 2008, 46: 99–110.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач