Когнитивные и астенические расстройства после COVID-19 | Захаров В.В., Громова Д.О., Эдильгиреева Л.А., Садуллаева Т.А.

Введение

Нарушение когнитивных функций является одним из наиболее распространенных неврологических симптомов. Каждый человек хотя бы несколько раз в жизни испытывал стойкое и/или значительное недовольство состоянием своей памяти, внимания или умственной работоспособности. В этом плане когнитивные расстройства можно сравнить с головной болью или головокружением, которые также хотя бы несколько раз в жизни испытывает каждый человек. КогнитивныЦ 5 нарушения (КН) могут присутствовать в любом возрасте, но стойкие и клинически значимые расстройства высших мозговых функций достоверно чаще отмечаются у лиц старше 50 лет. По данным исследования «ПРОМЕТЕЙ» [1], которое проводилось в 2004–2005 гг. в России, 87% лиц старше 65 лет, которые пришли на амбулаторный прием к неврологу по какой-либо причине, среди различных жалоб отмечали также снижение памяти или умственной работоспособности. Около 70% амбулаторных неврологических пациентов имели объективные КН по данным нейропсихологических тестов, а у 25% количество баллов по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) составило 24 балла и ниже, что может свидетельствовать о наличии выраженного нейрокогнитивного расстройства (деменции).

Список причин КН обширен и насчитывает множество различных неврологических, соматических, психических и иных заболеваний или временных дисфункций. К этому списку следует добавить еще одну часто встречаемую причину — новую коронавирусную инфекцию. На сегодняшний день нет сомнений в том, что одним из наиболее распространенных, стойких и дезадаптирующих последствий инфицирования SARS-CoV-2 является снижение памяти и других когнитивных функций. При этом КН после перенесенного COVID-19 могут быть результатом декомпенсации существующего церебрального заболевания, например хронической ишемии мозга или болезни Альцгеймера, или совершенно новым симптомом у пациентов молодого и среднего возраста без какого-либо нев­рологического заболевания в анамнезе.

Клинические проявления неврологических нарушений после COVID-19

Особенностями клинической картины постковидных КН являются трудности концентрации внимания, повышенная утомляемость при умственной работе, ощущение «затуманенности» в голове. За последние месяцы лексикон российских неврологов обогатился термином «мозговой туман», который представляет собой буквальный перевод английского выражения «brain fog». «Мозговой туман» не позволяет пациенту сосредоточиться и продолжать эффективную умственную работу. Таким обр

 ‘e0зом, он, по сути, является субъективным эквивалентом КН. С другой стороны, недостаточная концентрация внимания, ее частые колебания, которые приводят к быстрой утомляемости при умственной работе, паузам и остановкам текущей познавательной деятельности, могут быть совершенно справедливо классифицированы лечащими врачами как психическая астения. Астения (букв. «бессилие») представляет собой стойкие жалобы пациента на слабость, утомляемость, усталость, снижение работоспособности и др., которые не уменьшаются после достаточного отдыха. В случае, если усталость и утомляемость возникают в связи с физическими нагрузками, говорят о физической астении, в связи с умственными или эмоциональными нагрузками — о психической астен ии. После COVID-19, как правило, присутствуют оба вида астении. По данным эпидемиологических исследований [2, 3], астенические расстройства являются самыми распространенными среди последствий новой коронавирусной инфекции (см. таблицу).

Семиотика когнитивных и астенических расстройств после COVID-19

M. Taquet et al. [4] проанализировали международную медицинскую базу данных TriNetX, в которой содержится информация более чем о 81 млн человек, и изучили данные 236 379 пациентов в возрасте 10 лет и старше, переболевших COVID-19. Среди неврологических или психиатрических диагнозов, которые выставлялись пациентам в первые 6 мес. после перенесенного COVID-19, самыми распространенными оказались периферические невропатии (2,85%), острые нарушения мозгового кровообращения (2,66%), деменция (0,67%), миастения (0,45%), болезнь Паркинсона (0,11%) и энцефалит (0,1%). Согласно исследованиям [1, 5] КН легкой степени после перенесенных острых респираторных вирусных инфекций встречаются в повседневной практике значительно чаще, чем нарушения тяжелой степени. Аналогичное соотношение ожидаемо и среди пациентов, переболевших COVID-19.

Британские нейропсихологи провели онлайн-тестирование [6] более 81 тыс. пациентов старше 16 лет (средний возраст составил 46,75 года). Среди этой выборки 12 689 пациентов перенесли COVID-19 с разной степенью тяжести дыхательной недостаточности. В ходе исследования анализировались данные специального опросника, включающего в себя вопросы по оценке влияния пандемии на различные сферы жизни; вопросы социодемографической составляющей и уровня доходов; наличие предполагаемого или подтвержденного COVID-19; персистирующие симптомы и их тяжесть; сведения о сопутствующих заболеваниях; наличие и степень тяжести дыхательных нарушений; оценку выраженности депрессии, тревоги, посттравматического стрессового расстройства, нарушений сна и общей слабости. Когнитивные функции (планирование, умозаключения, оперативная память, внимание и эмоциональный интеллект) оценивались по данным Теста оценки интеллекта жителей Великобритании (Great British Intelligence Test). Результаты, полученные после статистической обработки, подтвердили гипотезу о том, что COVID-19 имеет разностороннее негативное влияние на познавательные функции. Так, результаты выполнения нейропсихологических тестов переболевших пациентов достоверно отличались от возрастных нормативов по интегративным показателям и, особенно, в отношении памяти и внимания. При этом степень отклонения от нормы напрямую зависела от тяжести перенесенной коронавирусной инфекции и объема медицинских пособий по лечению дыхательной недостаточности. Наиболее выраженное когнитивное снижение отмечалось у пациентов, которым потр e5бовалось подключение к аппарату искусственной вентиляции легких (ИВЛ).

По данным S. Miners et al. [7], у пациентов молодого и среднего возраста (средний возраст 42,2 года), перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой форме, в сравнении с контрольной группой (средний возраст 38,4 года) отмечались нарушения кратковременной памяти, выявленные с помощью специализированных шкал, чувствительных к додементным КН.

T. Lui et al. [8] провели дистанционную оценку когнитивных функций 1539 пациентов старше 60 лет через 6 мес. после заражения вирусом SARS-CoV-2. Были обследованы пациенты с умеренно тяжелым или тяжелым течением COVID-19, потребовавшим госпитализации. Выраженные КН сохранялись у 10,5% больных, а легкие — у 25,2% пациентов с тяжелой формой COVID-19. У пациентов с умеренно тяжелой формой COVID-19 данные показатели составили 0,7% и 4,8% соответственно. Распространенность КН различной степени тяжести после COVID-19 была достоверно большей по сравнению с подобранными по полу и уровню образования сверстниками без коронавирусной инфекции в анамнезе. Более высокий риск КН отмечался у пациентов пожилого возраста, при более тяжелом течении коронавирусной инфекции, в особенности у тех, кто в остром периоде находился на ИВЛ или получал кислородную поддержку. Предикторами когнитивного ухудшения в постковидном периоде были также сердечно-сосудистые заболевания, хроническая обструктивная болезнь легких и делирий в острой фазе коронавирусной инфекции.

Новая коронавирусная инфекция вызывает ухудшение в различных когнитивных сферах. По данным A. Jaywant et al. [9], наиболее часто страдают гибкость мышления, темп познавательной деятельности и непосредственное воспроизведение слов, в то время как случаи трудного отсроченного воспроизведения и узнавания слов относительно редки. В 2021 г. M. Mazza et al. [10] на основании результатов обследования 226 пациентов после коронавирусной пневмонии показали, что самым частым когнитивным симптомом в постковидном периоде является недостаточность управляющей функции (планирование и контроль).

Некоторые авторы [9, 11] сообщают о наличии достоверной связи между КН и некоторыми другими неврологическими осложнениями СOVID-19. Так, M. Almeria et al. [11] приводят данные, что пациенты с головной болью, дисгев­зией и аносмией после COVID-19 характеризуются достоверно более низкими показателями оперативной памяти, чем пациенты без данных симптомов. Головная боль также была достоверно связана со степенью недостаточности управляющей функции и интегративным показателем интеллекта.

Патогенетические механизмы неврологического постковидного синдрома

Обсуждается несколько вероятных механизмов патогенного влияния COVID-19 на центральную и периферическую нервную систему.

Прямое инфицирование нейронов и глиоцитов

Инфицирование клетки хозяина происходит посредством связывания спайк-протеина вируса и рецептора ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ-2). Данный тип рецепторов широко представлен в ЦНС и присутствует как на мембране, так и в цитоплазме нейронов и глиоцитов, в коре и подкорковых серых узлах, клетках гипоталамуса и гипофиза [12, 13]. В связи с этим можно прогнозировать развитие у части пациентов с COVID-19 вирусного энцефалита. Однако к настоящему времени в доступной литературе встречаются лишь единичные описания случаев доказанного коронавирусного энцефалита [14]. Так, L. Zhou et al. [15] опубликовали клиническое наблюдение пациента 56 лет с клиникой энцефалита на фоне подтвержденного диагноза COVID-19, у которого из цереброспинальной жидкости был выделен SARS-CoV-2.

Обсуждаются два возможных пути проникновения SARS-CoV-2 в головной мозг:

гематоэнцефалический путь — из кровеносного русла через гематоэнцефалический барьер вместе с иммунокомпетентными клетками;

нейрональный путь — через слизистую носа и обонятельные нервные волокна [12, 16].

«Цитокиновый шторм»

Головной мозг может быть мишенью так называемого «цитокинового шторма», который сегодня рассматривается в качестве ведущей причины многих угрожающих жизни осложнений COVID-19. Было показано [12], что у пациентов в острой фазе COVID-19 наблюдается повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера и выход иммунокомпетентных клеток из кровеносного русла в паренхиму головного мозга, а также активация местной воспалительной микроглиальной реакции в белом веществе. Важную роль в повреждении нервной ткани играют воспалительные изменения в астроцитах. Как известно, астроциты выполняют ряд важнейших функций церебральной деятельности: участвуют в синаптогенезе, контролируют метаболизм нейротрансмиттеров, поддерживают активность нейроваскулярных единиц и лимфатической системы. Индуцированные COVID-19 патологические астроглиальные реакции могут способствовать появлению различных нейропсихических симптомов, манифестации или утяжелению симптомов нейродегенеративных заболеваний [12, 17].

Наиболее тяжелым вариантом иммуноопосредованного поражения головного мозга у пациентов с синдромом «цитокинового шторма» является острая некротическая энцефалопатия [14, 18]. Ее описания при COVID-19 немногочисленны, но встречаются в литературе. Так, в марте 2020 г. N. Poyiadji et al. [19] описали случай острой некротизирующей энцефалопатии у пациентки 58 лет с подтвержденным COVID-19. Менее тяжелые дизимунные расстройства, вероятно, встречаются значительно чаще и играют важную патогенетическую роль в развитии КН после COVID-19. В частности, по данным M. Mazza еt al. [10], выраженность нарушений внимания, управляющей функции и памяти в постковидном периоде достоверно коррелирует с уровнем воспалительных маркеров в начале болезни.

Церебральный гипометаболизм

J.A. Hosp et al. [20] в исследовании с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявили, что COVID-19 приводит к снижению метаболизма глюкозы в лобных и теменных долях головного мозга. Выполняли ПЭТ после 2 отрицательных результатов ПЦР-теста и 2 дней без респираторных симптомов, т. е. после клинического выздоровления. Авторы предполагают, что в основе церебрального гипометаболизма также лежат патологические дизиммунные реакции. Об этом свидетельствует сочетание изменений метаболизма с активацией микроглии в белом веществе, что было выявлено при патоморфологическом исследовании головного мозга у одного из пациентов. Авторы выявили достоверную связь церебральной дисфункции и когнитивного снижения: выраженность гипометаболизма коры Ц 3оловного мозга достоверно коррелировала с результатами нейропсихологических тестов. Примечательно, что при обычной МРТ у обследованных пациентов не выявлялось каких-либо патологических отклонений, за исключением церебрального инфаркта в 1 случае.

Гипоксия

При тяжелом течении COVID-19 у пациентов с дыхательной недостаточностью важным механизмом церебрального повреждения является острая или подострая гипоксия головного мозга [11]. Известно, что нейроны головного мозга очень чувствительны к гипоксии, при этом кора и подкорковые серые узлы страдают раньше и в значительно большей степени, чем белое вещество. Острое повреждение мозга при критической гипоксемии называется острой ишемически-гипоксической энцефалопатией и характеризуется тяжелыми и необратимыми КН и другими неврологическими нарушениями. Считается, что при отсутствии нарушений сознания (без гипоксической комы) ишемически-гипоксическая энцефалопатия имеет благоприятный прогноз. Однако восстановление нормального функционирования нейронов может занять значительное время (иногда до нескольких месяцев), особенно у пациентов с остаточными дыхательными расстройствами [21, 22]. Поэтому наличие астенических расстройств и КН в постковидном периоде у пациент ов с дыхательными расстройствами является закономерным.

Цереброваскулярные нарушения

Как уже отмечалось выше, новая коронавирусная инфекция значительно увеличивает риск ишемических церебральных событий. В литературе представлены многочисленные свидетельства [23–26] прямой инвазии коронавирусом эндотелиоцитов сосудов легких и других органов и тканей. Повреждение эндотелия ведет, в свою очередь, к появлению множественных очагов локальной адгезии тромбоцитов и распространенным микро- и макротромбозам, с вовлечением в том числе церебральных артерий [12, 23]. Очень частой лабораторной находкой у пациентов с COVID-19 является повышение уровня D-димера и фибриногена, что свидетельствует о текущем процессе тромбообразования [24–26]. Имеется также сообщение [25] о повышенной частоте встречаемости антител к волчаночному антикоагулянту и кардиолипину, что указывает на развитие вторичного антифосфолипидного синдрома у части пациентов. В исследовании K.W. Miskowiak et al. [27] получена достоверная корреляция между показателями отсроченной памяти, темпом познавательной деятельности и уровнем D-димера в острой фазе, что является косвенным подтверждением роли сосудистых событий в снижении когнитивных функций после перенесенного COVID-19.

Обычно острые нарушения мозгового кровообраще edия на фоне COVID-19 развиваются у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, гиперлипидемия, стенозы сонных артерий и др. Однако в доступной литературе имеется немало описаний развития инсульта у пациентов молодого и среднего возраста с нетяжелым течением новой коронавирусной инфекции и при отсутствии значимой сердечно-сосудистой патологии [27, 28].

Профилактика и лечение неврологических расстройств, ассоциированных с COVID-19

Из-за небольшого периода времени с начала пандемии пока не существует основанного на доказательствах подхода к лечению постковидных когнитивных и астенических нарушений. В повседневной практике клиницисты руководствуются традиционным для отечественной неврологической практики алгоритмом — при субъективных легких и умеренных когнитивных и астенических нарушениях назначаются вазотропные и нейрометаболические препараты. Выраженные нейрокогнитивные расстройства являются показанием для назначения мемантина и/или ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Ацетилхолинергические препараты следует использовать, в первую очередь, у пациентов с признаками нейродегенеративного процесса — болезни Альцгеймера или болезни диффузных телец Леви, клинические проявления которых могут значительно усугубляться после перенесенной новой коронавирусной инфекции. При сочетании КН с астеническими нарушениями приоритетны нейрометаболические препараты с анти­астеническими свойствами (пентоксифиллин, фонтурацетам, пирацетам и др.) [12].

Большое значение для профилактики постковидного неврологического синдрома имеет правильное ведение пациентов в остром периоде новой коронавирусной инфекции. С учетом несомненной роли коронавирусного эндотелиита активно изучаются потенциальные возможности лекарственных средств, которые используются для профилактики тромботических событий. При осложненном течении коронавирусной инфекции и/или у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями в остром периоде нередко назначаются пероральные антикоагулянты [7, 8]. Представляет практический интерес также изучение влияния антиагрегантной терапии на течение и последствия COVID-19. Этот вопрос закономерно возникает в связи с тем, что многие пациенты пожилого возраста с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, заболевшие COVID-19, получают антиагрегантную терапию для профилактики ишемических собы тий еще с докоронавирусного периода.

Большое число авторов [29–33] анализировали, как подобная терапия влияет на течение основного инфекционного заболевания и риск его тромботических осложнений. Так, J. Chow et al. [29] провели ретроспективную оценку эффективности антиагрегантной терапии у 412 госпитальных пациентов с COVID-19, из которых 314 пациентов получали ацетилсалициловую кислоту (АСК). Использование АСК было достоверно связано со снижением частоты ИВЛ и уменьшением внутрибольничной летальности. О снижении 30-дневной госпитальной летальности и/или потребности в ИВЛ у пациентов с COVID-19 на фоне применения АСК сообщают также A. Sisinni et al. [30] на основании наблюдения за 984 пациентами, из которых 253 получали антиагрегантную терапию.

Результаты одного из наиболее крупных исследований эффективности антиагрегантной терапии при COVID-19 были представлены T.F. Osborne et al. [31]. Были проанализированы данные более 26 тыс. пожилых пациентов, из них более 6 тыс. применяли АСК. Все пациенты получали антиагрегантные препараты до заболевания COVID-19 в качестве вторичной профилактики ишемических событий. Было показано, что применение антиагрегантной терапии ассоциировано с достоверным уменьшением 2-недельной и месячной летальности у пожилых пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Также о достоверном снижении госпитальной летальности на фоне проводимой антиагрегантной терапии сообщили M.L. Meizlish et al. [32] и A.M. Haji et al. [33]. По данным многофакторного регрессионного анализа, использование АСК снижает относительный риск смерти от всех причин у госпитализированных пациентов с COVID-19 тяжелого течения на 25% [32].

В отдельных работах [34, 35] сравнивали эффективность антиагрегантной и антикоагулянтной терапии у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. В исследовании H.W. Abdelwahab et al. [34] сопоставлялась частота возникновения тромботических осложнений на фоне приема АСК и при лечении эноксапарином. Риск тромбоэмболических осложнений достоверно снижался в обеих терапевтических группах, в несколько большей степени — в группе эноксапарина. Кроме того, сочетанное назначение АСК и эноксапарина приводило к снижению потребности в ИВЛ.

Следует отметить, что не все исследования говорят о положительном влиянии антиагрегантной терапии при COVID-19 [36, 37]. В частности, не было показано преимуществ АСК в малых дозах в проспективном исследовании ACTIV-4B [38]. В этой работе все пациенты с COVID-19 были рандомизированы в 4 группы: 1-я получала АСК, 2-я — антикоагулянт в профилактической дозе, 3-я — антикоагулянт в терапевтической дозе и 4-я — плацебо. Преимуществ какого-либо вида активной терапии перед плацебо показано не было. Однако в данное наблюдение включались стабильные амбулаторные пациенты с нетяжелым течением COVID-19, поэтому риск тромботических осложнений, дыхательной недостаточности или смерти изначально был небольшим.

Данных о влиянии антиагрегантной терапии на течение новой коронавирусной инфекции пока недостаточно для какого-либо обоснованного вывода. Необходимо дальнейшее изучение этого вопроса с использованием двойного слепого метода. Следует отметить, что самый часто наз edачаемый антиагрегантный препарат — АСК обладает также противовоспалительным эффектом и воздействует на цитокиновый каскад, связанный с репликацией вируса [39]. Поэтому использование данного препарата у пациентов с СOVID-19 перспективно не только в плане профилактики тромботических осложнений, но и, возможно,  в плане модификации течения основного инфекционного процесса.

Клиническое наблюдение

Пациентка, 38 лет, по профессии юрист, в настоящее время получает второе высшее образование, учится на психологическом факультете. Обратилась с жалобами на повышенную утомляемость, трудности концентрации внимания, «туман в голове», забывчивость, избыточную сонливость. Указанные симптомы доставляют существенный дискомфорт в повседневной жизни и привели к значительному снижению академической успеваемости.

Пациентка 9 мес. назад переболела COVID-19 в легкой форме: отмечались катаральные явления при нормальной температуре тела, выраженная апатия, астения, психомоторная заторможенность и сонливость. Через 2 нед. после начала заболевания пациентка была выписана к труду после получения повторного отрицательного результата ПЦР-теста. Однако апатия, утомляемость и сонливость сохранялись вплоть до дня консультации.

При осмотре: очаговой неврологической симптоматики нет. MMSE — 25 баллов (норма — 28–30 баллов). Познавательная деятельность протекает в значительно замедленном темпе, пробу Шульте выполняет за 56 с (норма — не более 25–30 с). Запоминание 3 слов, 3 попытки: 2–1–3. Ошибки в серийном счете. Конструктивная диспраксия (см. рисунок).

МРТ головного мозга — без патологических отклонений.

Таким образом, пациентка молодого возраста, не страдающая каким-либо заболеванием головного мозга, переболела COVID-19 в легкой форме. После этого в течение 9 мес. у нее сохраняются выраженные астенические расстройства и умеренные КН, которые существенно снижают качество жизни, препятствуют продолжению обучения. Важно подчеркнуть, что до заболевания COVID-19 пациентка не предъявляла каких-либо жалоб на изменение когнитивных функций, вела активный образ жизни. Астенические и когнитивные нарушения у пациентки фиксируются на фоне нормальной картины МРТ головного мозга, что характерно для неврологического постковидного синдрома.

Заключение

Таким образом, COVID-19 вызывает ухудшение в различных когнитивных сферах не только у пациентов пожилого возраста, но и у молодых. В настоящее время выявлено несколько вероятных механизмов патогенного влияния новой коронавирусной инфекции на центральную и периферическую нервную систему. Для профилактики и лечения неврологических нарушений, ассоциированных с COVID-19, отечественными специалистами применяются вазотропные и нейрометаболические препараты (легкие и умеренные КН), мемантин и ингибиторы ацетихолинэстеразы (тяжелые КН). Особого внимания заслуживает назначение антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. Не вызывает сомнений необходимость продолжать ранее назначенную по показаниям антиагрегантную терапию в случае инфицирования SARS-CoV-2. Использование АСК у пациентов с СOVID-19 перспективно не только в плане профилактики тромботических осложнений, но и, возможно, в плане модификации течения основного инфекционного процесса. Необходимы дальнейшие исследования медикаментозной терапии КН, ассоциированных с COVID-19, с использованием двойного слепого метода.