Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанерцептом

Е. С. Жолобова, доктор медицинских наук, профессор
С. Н. Чебышева, кандидат медицинских наук, доцент
Н. А. Геппе, доктор медицинских наук, профессор
В. Я. Ельяшевич
О. С. Розвадовская
Г. В. Михалева
А. В. Мелешкина, кандидат медицинских наук
Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва

Последняя четверть XX века убедительно показала, что болезни костей и суставов занимают все больший удельный вес в патологии детей. Во всех странах мира происходит неуклонный рост распространенности ревматических болезней в детской популяции. Ревматические болезни поражают около 10% населения, ведут к инвалидизации. Дети составляют около 30% всех заболевших ревматическими заболеваниями и болезнями костно-мышечной системы.

Генеральный директор ВОЗ госпожа Гро Харлем Брундтланд, открывая рабочее совещание ВОЗ по глобальной оценке бремени болезней костно-мышечной системы (Женева, январь 2000 г.), подчеркнула, что «ревматические заболевания ложатся серьезным бременем на общество, ревматоидный артрит нередко через 10 лет после начала заболевания приводит к полной нетрудоспособности. Болезни костей и суставов развиваются в любом возрасте; особенно высок их удельный вес среди хронических заболеваний… Инвалидизирующие болезни в детском возрасте продолжают лишать многих детей нормального развития».

Ювенильный ревматоидный (идиопатический) артрит (ЮРА/ЮИА) — это хроническое тяжелое прогрессирующее заболевание, которое приводит к инвалидизации, нарушает рост и развитие ребенка, негативно влияет на качество всей его жизни, при системных формах и развитии осложнений под угрозой находится и сама жизнь ребенка. Хотя для лечения ЮРА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных препаратов и методов лечения, у многих пациентов терапия оказывается недостаточно эффективной и не позволяет предотвратить прогрессирование болезни. Поэтому надежды детских ревматологов связаны с перспективой использования в педиатрической практике биологических агентов.

Несмотря на высокую стоимость лечения генно-инженерными биологическими препаратами, в т. ч. блокаторами фактора некроза опухоли (ФНО), своевременное применение этих высокоэффективных терапевтических агентов фармакоэкономически обосновано [1–3], т. к. позволяет предупредить многие проблемы, связанные с неконтролируемым течением болезни. Фармакоэкономическое обоснование применения блокаторов ФНО наиболее доказательно продемонстрировано на примере этанерцепта с учетом более чем 10 летнего опыта его широкого применения в ряде европейских стран, США и Канады, а также с учетом подкожного способа введения, позволяющего избежать дорогостоящих госпитализаций и привлечения для введения препарата медицинского персонала [1–3].

Больным системным вариантом ЮРА/ЮИА свойственен наиболее неблагоприятный прогноз из-за: 1) риска развития жизнеугрожающих состояний в результате манифестации системных проявлений (полисерозит, синдром активации макрофагов и др.); 2) деструктивного полиартрита с множественными аваскулярными некрозами крупных суставов, особенно тазобедренных; 3) значительной задержки физического и полового развития; 4) максимально высокого среди всех клинических вариантов ЮРА риска развития амилоидоза внутренних органов; 5) резистентности к большинству лекарственных средств, включая комбинацию базисных иммуносупрессивных препаратов. Для системного варианта ЮРА/ЮИА характерны наиболее высокие значения острофазовых белков, а также изменения лабораторных показателей, отражающие патологические эффекты провоспалительных цитокинов (тяжелая анемия, гиперлейкоцитоз, тромбоцитоз). Несмотря на то, что больные системным вариантом ЮРА/ЮИА в силу вышеуказанных причин представляются наиболее нуждающимися в биологической терапии кандидатами, целесообразность лечения этой категории пациентов блокаторами ФНО дискутируется в литературе и вызывает обоснованные сомнения, т. к. патогенетически более обоснованным считается блокирование активности других цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6. Вместе с тем мировой педиатрической ревматологией накоплен определенный опыт применения блокаторов ФНО и при системном варианте ЮРА, особенно этанерцепта [2].

Освещая опыт применения этанерцепта при ЮРА, следует подробнее остановиться на выполненном (и продолжающемся до настоящего времени) в США исследовании D. Lovell с соавт. [4–7], потому что: 1) это было первое серьезное клиническое исследование этанерцепта у детей; 2) это рандомизированное исследование, подразумевавшее 3 месячную начальную открытую фазу с последующим 4 месячным плацебо-контролируемым исследованием; 3) это исследование было продолжено в открытом режиме приема этанерцепта вплоть до настоящего времени, и опубликованные в 2008 г. результаты охватывают 8 летний период непрерывного применения этанерцепта у детей с полиартикулярным вариантом течения ЮРА. Среди пациентов, закончивших 8 летний период непрерывного применения этанерцепта (таковых осталось 11), было отмечено достижение всеми 100% больных критериев 30%, 50% и 70% улучшения, а у 18–100% улучшения ACRpedi [2, 7].

Несомненным доказательством способности этанерцепта к стойкому подавлению воспалительной активности являются полученные Vojvodich F. P. с соавт. [2, 8] данные о восстановлении темпов линейного роста у больных ЮИА препубертатного возраста в результате 1 годичной терапии этанерцептом. Эта работа имеет важное прогностическое значение, поскольку задержка физического развития является одним из серьезных, социально-значимых осложнений ЮРА [2].

Примечательно, что среди пациентов, вошедших в Американское рандомизированное контролируемое и последующее открытое исследование, доля пациентов с системным по дебюту вариантом, составлявшая 33% в начале открытой фазы, уменьшилась до 19% к четвертому году наблюдения [5–7]. По данным Нидерландского регистра [9], среди больных ЮИА, получавших этанерцепт, до 27% составляют пациенты с системным по дебюту вариантом, тогда как в аналогичном Немецком регистре доля больных системным ЮИА ниже (11,3% от 504 пациентов, получавших этанерцепт в сочетании с метотрексатом, и 8% от 100, получавших монотерапию этанерцептом). Высокой долей больных системным ЮРА (36%) можно отчасти объяснить некоторую разницу в эффективности терапии в исследовании Quartier Р. с соавт. [11] по сравнению с данными других авторов. Тем более что закономерность более низкой эффективности этанерцепта при системном варианте ЮРА, равно как и большинства базисных иммуносупресивных препаратов, хорошо известна и отмечается практически во всех публикациях [2, 5, 9, 10–16].

Сказанное позволяет заключить, что этанерцепт может применяться не только при «классическом» полиартикулярном, но и при других клинических вариантах ЮРА, однако не следует рассчитывать на его эффективность в отношении контроля за системными проявлениями болезни у всех пациентов с ЮРА.

Мы представляем успешный опыт использоваия этанерцепта у девочки 12 лет с системной формой ЮРА, торпидного к стандартной противоревматической терапии.

Клинический диагноз: ЮРА, системная форма, серонегативный по ревматоидному фактору (РФ), активность 3–1 степени, рентгенологическая стадия 2–4, НФ-2Б-1.

Из анамнеза жизни девочки следует отметить, что беременность у матери протекала на фоне хронического пиелонефрита, роды срочные, раннее развитие без особенностей.

Анамнез заболевания: в 02.2003 г., во время отдыха на Украине, у девочки отмечался подъем температуры, жидкий стул, рвота. Был выставлен диагноз: ротавирусная инфекция.

Через 2 недели появились боль и припухлость правой стопы. Получала диклофенак, компрессы с диметилсульфоксидом. Но, несмотря на проводимую терапию, через 2 недели появились экссудативные изменения в правом коленном суставе, на фоне подъема температуры. Диагноз: реактивный артрит. Получала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в/м антибиотики, накладывали гипсовую лангету на 2 недели. После окончания курса лечения отмечалось уменьшение экссудативных изменений в суставе, но сохранялась его дефигурация, отмечалось нарушение походки, в связи с чем в мае 2003 г. девочка впервые поступает в нашу больницу. Состояние при поступлении средней степени тяжести, девочка бледна, пониженного питания. Отмечалась дефигурация правого коленного сустава за счет пролиферативно-экссудативных изменений. Движения ограничены, болезненны. При иммуногенетическом обследовании выявлены маркеры взрослого ревматоидного артрита: НLА — А3, А23(9), В35, В54(22) DR B1–04, 04.

При обследовании на артритогенные инфекции выявлены антитела к шигеллам Флекснера в диагностическом титре и микоплазменная инфекция (пролечена амикацином, кларитромицином).

Консультирована фтизиатром: ранний период первичной туберкулезной инфицированности, рекомендован изониазид в течение 3 мес.

После проведения курса лечения состояние девочки постепенно стабилизируется, и в период с 01.2004 г. по 06.2006 г. девочка выходит в клинико-лабораторную ремиссию.

В 04.2006 г. пациентке проведена вакцинация против гепатита В.

В 06.2006 г. появились жалобы на боли в суставах кистей, коленных суставах, суставах стоп, повышение температуры.

31.08.2006 г. девочка вновь поступает к нам в больницу в тяжелом состоянии. Она бледна, дистрофична, лихорадила до 38 °C. Выражены симптомы хронической интоксикации. Пальпируются увеличенные тонзиллярные лимфоузлы, выражена лимфоаденопатия. Походка нарушена, дефигурация проксимальных межфаланговых 2–4 суставов кистей, лучезапястных суставах, пястно-фаланговом 1 го пальца стоп. Не могла собрать пальцы в кулак, приседание затруднено, болезненность при ходьбе на носочках. Выражена мышечная атрофия бедер. Увеличение размеров печени +2–2,5 см, пальпируется нижний полюс селезенки.

При обследовании: СОЭ 55 мм/час, IgА — 400–440.

При обследовании на артритогенные инфекции выявлены антитела к шигеллам Флекснера в диагностическом титре, пролечена норфлоксацином.

С 25.09.2006 г. назначена базисная терапия сульфасалазином 500 мг/сутки. Самочувствие ребенка улучшилось, однако сохранялась лабораторная активность СОЭ — 55–38 мм/час, IgA 530.

Учитывая высокую гуморальную и иммунологическую активность, отсутствие эффекта от проводимой терапии, решено с 10.2006 г. заменить сульфасалазин метотрексатом 10 мг/неделю, а с 03.2007 г. перейти на сочетанную терапию сульфасалазином и метотрексатом.

Но состояние девочки не стабилизировалось: сохранялись выраженные экссудативно-пролиферативные изменения в правом лучезапястном, пястно-фаланговом суставе 1 го пальца правой стопы. Походка нарушена, вынужденное положение правой стопы при ходьбе (наступает на наружную поверхность). Печень +1,5 см. СОЭ — 21–43 мм/ч, IgА — 370.

Учитывая недостаточную эффективность проводимой терапии, сохраняющуюся клинико-иммунологическую активность, отрицательную рентгенологическую динамику, решено сульфасалазин с 04.06.2009 г. заменить на лефлуномид 10 мг/сут. Состояние улучшилось, однако вскоре после выписки вновь наросли экссудативные изменения в суставах, девочка похудела. СОЭ 45 мм/ч, IgA — 710.

Учитывая отсутствие эффекта на проводимую терапию, значительное похудание, рекомендовано лефлунамид отменить, увеличить дозу метотрексата до 12,5 мг/неделю (13,3 мг/м²).

19.04.2010 г. девочка вновь поступает в отделение. Состояние средней тяжести (вес 26,3 кг, рост — 138,5 см), бледна, дистрофична, выражены симптомы хронической интоксикации. Суставной синдром представлен ограничением подвижности, болезненностью и припухлостью в коленных суставах, в правом лучезапястном, в пястно-фаланговых 2–4 пальцев кистей, 1 го пальца правой стопы, левом голеностопном. Отмечается утренняя скованность в этих суставах до 40 мин, а также ограничение разведения тазобедренных суставов. Приседание ограничено. На пятки сесть не может. В правом лучезапястном суставе движения — «качательные», болезненные. Мышечные атрофии голеней, бедер. На рентгенограмме кистовидный остеопороз эпифизов. Появились узуры в правом лучезапястном суставе (рис. 1).

Сохранялась высокая иммунологическая активность IgА — 370, IgG — 1600, С-реактивный белок (СРБ) 6,4 (норма до 0,8).

Учитывая отсутствие эффекта от стандартной противоревматической терапии, сохраняющуюся клиническую и лабораторную активность, прогрессирующую инвалидизацию девочки, с 27.04.2010 г. начато лечение этанерцептом в дозе 12,5 мг 2 раза в неделю. Терапию этанерцептом пациентка перенесла хорошо.

Состояние впервые за 4 года стабилизировалось. За последние 4,5 месяца прибавила в массе 3 кг, подросла на 4 см (вес 29,3 кг, рост — 142,5 см). Походка не нарушена, легко приседает, садится на пятки. Наросли движения в правом лучезапястном суставе. Мышечные атрофии голеней, бедер заметно уменьшились, нет островоспалительных изменений в суставах. Сохраняется дефигурация правого лучезапястного сустава, пястно-фалангового 1 го пальца правой стопы. Нормализовались лабораторные показатели: Ig A — 230, СОЭ 9 мм/час, а также отмечается положительная динамика на рентгенограммах (рис. 2).

Таким образом, данный случай демонстрирует эффективность этанерцепта (Энбрела) у девочки с системной формой ювенильного ревматоидного артрита. Особенностью случая является то, что в дебюте отмечался моноартрит правого коленного сустава, который расценивался как реактивный артрит, связанный с перенесенной кишечной инфекцией. Антибактериальная и противовоспалительная терапия на тот период привела к длительной (более двух лет) клинико-лабораторной ремиссии.

Повторное обострение спровоцировано вакцинацией гепатита В. Второй эпизод артрита значительно отличался от дебюта. Отмечалась лихорадка, нарастающая дистрофия, полиартрит, гепатоспленомегалия, лимфоденопатия, что позволило расценить диагноз как ЮРА, системную форму. Отмечалась высокая лабораторная активность: СОЭ 55 мм/час Ig A — 530, СРБ 6,4.

Лечение стандартными противоспалительными препаратами метотрексатаом, сульфасалазином, лефлунамидом не оказало значительного улучшения, отмечалось быстрое прогрессирование рентгенологических изменений, появление эрозий.

Назначение этанерцепта позволило не только достичь клинико-лабораторного улучшения (ACRpedi 90%), но и исчезновения эрозий в области эпифиза лучевой кости.

Литература

1. Насонов Е. Л. Применение ингибиторов фактора некроза опухоли при ревматоидном артрите: место этанерцепта // Научно-практическая ревматология. 2008; № 5, приложение: с. 1–20.
2. Никишина И. П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (Этанерцепт) в терапии ювенильных артритов // Русский медицинский журнал. 2009, т. 17, № 3.
3. Ara R. M., Reynolds A. V., Conway P. The cost-effectiveness of etanercept in patients with severe ankylosing spondylitis in the UK // Rheumatology. 2007; 46: 1338–1344.
4. Loveii D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000, 16, 342 (11),763–769.
5. Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R., Olson J. C. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. 2003; 48: 218–226.
6. Lovell D. J., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006; 54: 1987–1994.
7. Lovell D. J., Reiff A., Ilowite N. Т., Wallace C. A. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008; 58; 5: 1496–1504.
8. Vojvodich F. P., Hansen J. В., Andersson U., Savendahl L, Hagalberg S. Etanercept treatment improves longitudinal growth in prepubertal children with juvenile idiopathic arthritis // J Rheumatol. 2007; 34: 2481–2485.
9. Prince F. H. M., Twilt M., ten Cate R., Van Rossum M. A. J. et al. Long-term follow-up on effectiveness and safety of etanercept in JIA: the Dutch national register // Ann Rheum Dis. Published online 15 Apr 2008 doi: 10.1136/ard.2007,087411.
10. Horneff G., DeBock F., Foeldvari I., Girschick H. J. et al. Safety and efficacy of combination of Etanercept and Methotrexate compared to treatment with Etanercept only in patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA). Preliminary data from the German JIA Registry // Ann Rheum Dis. Published online 15 Apr 2008; doi: 10.1136/ard.2007.087593
11. Quartier P., Taupin P., Bordeaut F., Lemelle I., Pillet P., Bost M. et al. Efficacy of etanercept for the treatment of juvenile idiopathic arthritis according to the onset type // Arthritis Rheum. 2003; 48: 1093–1101.
12. Russo R. A., Katsicas M. M., Zelazko M. Etanercept in systemic juvenile idiopathic arthritis // Clin Exp Reumatoi. 2002; 20: 723–726.
13. Lahdenne P., Vahasalo P., Honkanen V. Infliximab or etanercept in the treatment of children with refractory juvenile idiopathic arthritis: an open label study // Ann Rheum Dis. 2003, 62: 245–247.
14. Twilt M., ten Cate R., van Rossum M. A. J., Wulfraat M. M. et al. Long-term follow-up of etanercept in the treatment of juvenile idiopathic arthritis; The Dutch national study // Ann Rheum Dis. 2006; 65 (Suppl II): 572.
15. Giannini E. H., Ilowite N. T., Lovell D. J., Wallace C. A., Rabinovich E. C., Reiff A. O. et al. A phase 4 registry of etanercept in children with juvenile rheumatoid arthritis // Ann Rheum Dis. 2006; 65 (Suppl 2): 253.
16. Ten Cate R., van Suijlekom-Smit L. W., Brinkman D. M. et al. Etanecept in four children with therapy-resistant systemic juvenile idiopathic arthritis //Rheumatology (Oxford). 2002; 41: 228–229.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач