Клинико-морфологическое обоснование и эффективность применения α-липоевой кислоты при хроническом гастрите у детей и подростков с диабетической нейропатией

И.Л. Алимова, Ю.В. Лабузова, С.М. Баженов
Смоленская государственная медицинская академия Росздрава;
Смоленская областная детская клиническая больница

Изучены морфологические особенности слизистой оболочки антрального отдела желудка при хроническом поверхностном гастрите у детей и подростков с диабетической полинейропатией. На основании морфометрических данных показано, что диабетическая полинейропатия, сопровождающаяся высокой частотой развития дуоденогастрального рефлюкса, прогрессированием микроциркуляторных расстройств и эндотелиальной дисфункции, дисрегенерацией эпителия, способствует длительному течению воспалительного процесса в слизистой оболочке желудка. Применение препаратов α-липоевой кислоты в комплексной терапии хронического поверхностного гастрита у детей и подростков с диабетической полинейропатией приводит к уменьшению патологических морфологических изменений в слизистой оболочке желудка.

Ключевые слова: дети, сахарный диабет I типа, полинейропатия, гастрит, α-липоевая кислота.

Высокая распространенность и неблагоприятное влияние на течение основного заболевания определяют актуальность изучения патогенетических механизмов формирования и совершенствования методов терапии хронических гастритов у детей и подростков с сахарным диабетом I типа [1—4]. Определенная роль в развитии патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных сахарным диабетом I типа отводится длительности заболевания, хронической декомпенсации углеводного обмена, аутоиммунным процессам, поздним осложнениям (микроангиопатии и нейропатии) [5—8]. Учет этих факторов обусловливает необходимость поиска новых подходов к лечению заболеваний желудка у больных сахарным диабетом I типа, так как стандартизованная терапия хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, не охватывает весь комплекс патологических изменений в слизистой оболочке желудка и не может создать условия, направленные на полноценное обеспечение местных репаративных процессов.

Одним из методов, позволяющим точно охарактеризовать состояние слизистой оболочки желудка и уточнить патогенетические механизмы ее повреждения, является морфометрическое исследование гастробиоптатов [9, 10]. Работ по изучению морфометрических особенностей слизистой оболочки желудка при диабетической полинейропатии в доступной литературе мы не встретили, хотя исследования в этом направлении имеют определенное значение для поиска новых подходов к лечению хронических гастритов у детей и подростков с сахарным диабетом I типа.

Цель исследования: изучить клинико-морфологические особенности хронического гастрита у детей и подростков с диабетической полинейропатией для оптимизации подходов к терапии.

Характеристика детей и методы исследования

Обследованы 23 пациента в возрасте 10—17 лет, больных сахарным диабетом I типа в стадии клинической компенсации, у которых по результатам морфологического исследования биоптатов антрального отдела желудка диагностирован хронический поверхностный гастрит (основная группа). Длительность течения сахарного диабета составляла от нескольких месяцев до 10 лет. В группу сравнения вошли 16 пациентов того же возраста с хроническим поверхностным гастритом без сахарного диабета I типа. Все пациенты впервые проходили гастроэнтерологическое обследование и ранее медикаментозную терапию не получали.

Эзофагогастродуоденоскопия проводилась эндоскопом Pentax FG-24W (Япония) с прицельной биопсией антрального отдела слизистой оболочки желудка. Основные морфологические изменения (воспаление, активность, атрофия, метаплазия) и обсеменение H.pylori оценивались полуколичественным методом как слабые, умеренные и выраженные. Кислотообразующая функция желудка анализировалась методом многоканальной внутрижелудочной pH-метрии на аппарате «Гастроскан-5» (Россия).

Морфометрическое исследование биоптатов антрального отдела желудка проводилось на гистологических срезах правильной ориентации и толщиной около 7 мкм, окрашенных гематоксилином и эозином, азуром и эозином по Романовскому, альциановым синим, методом ШИК. Измеряемые гистологические структуры были распределены в трех ярусах слизистой оболочки желудка: 1-й ярус — ямки и строма между ямками; 2-й ярус — строма и эпителий перешейков и шеек; 3-й ярус — паренхима и межжелезистая строма [10].

Неврологическое обследование включало оценку шкалы жалоб TSS (Total Symptoms Score), шкалы неврологического осмотра NISLL (Neuropathy Impairment Score of lower limbs), результатов стимуляционной электронейромиографии («Нейро-МВП», Россия). На основании данных неврологического обследования дети основной группы были разделены на две подгруппы: пациенты с диабетической полинейропатией (n=12) и без диабетической полинейропатии (n=11). У большинства больных с диабетической полинейропатией была диагностирована доклиническая (I) стадия данного осложнения.

Статистическая обработка результатов включала непараметрический анализ сравнения двух несвязанных величин методом Манна—Уитни, анализ таблиц сопряжённости (критерий χ2 Пирсона и точный критерий Фишера), корреляционный анализ Кендалла для порядковых и Спирмена для интервальных переменных. Критический уровень значимости (p) принимали меньше 0,05. Результаты представлены в форме медианы, 25-го и 75-го центилей (Ме [25; 75]).

Результаты и обсуждение

Среди клинических симптомов хронического гастрита у 15 из 23 пациентов основной группы при осмотре или в анамнезе доминировали жалобы диспепсического характера на отрыжку, чувство быстрого насыщения, снижение аппетита, тошноту. В группе сравнения подобные жалобы предъявляли только 5 из 16 детей (31%; χ2=7,56; p=0,005). Боль слабой или умеренной интенсивности в эпигастральной области беспокоила 6 пациентов с сахарным диабетом I типа, в группе сравнения — 12 (75%; χ2=9,08; p=0,002). Болезненность при пальпации эпигастрия была выявлена у 8 и 14 пациентов соответственно (87%; χ2=10,66; p=0,001). Следует отметить, что более чем у половины пациентов основной группы клинические симптомы были выявлены только при активном целенаправленном опросе.

Эндоскопическое исследование обнаружило воспалительные изменения антрального отдела слизистой оболочки желудка в виде гиперемии и отека различной степени выраженности у большинства пациентов сравниваемых групп (p>0,05). Внутрижелудочная рН-метрия, проведенная 16 пациентам основной группы, у 7 из них подтвердила повышенное кислотообразование. В группе сравнения гиперацидность выявлена у 8 из 14 обследованных (p>0,05). Пониженное кислотообразование определено у 3 больных сахарным диабетом, а в группе сравнения не выявлено (p>0,05). Значения базальной секреции между группами статистически значимо не различались и составили у пациентов основной группы 1,7 [1,1; 2,5], в группе сравнения — 1,3 [0,8; 1,7].

По результатам гистологического исследования биоптатов антрального отдела желудка обсемененность H.pylori слабой и умеренной степени была выявлена у 20 из 23 пациентов основной группы и у 15 из 16 детей группы сравнения (p>0,05). Статистически значимых различий по активности, выраженности воспалительного процесса и степени контаминации H.рylori между группами не получено. Дуоденогастральный рефлюкс при хроническом поверхностном гастрите выявлен у 12 больных основной группы и 12 детей группы сравнения (p>0,05). Однако в группе больных с диабетической полинейропатией обсеменение H.рylori сочеталось с дуоденогастральным рефлюксом у 8 из 12 пациентов, а в группе больных без диабетической полинейропатии — только у 2 из 11 (χ2=6,17; p=0,013). Корреляционный анализ подтвердил взаимосвязь наличия дуоденогастрального рефлюкса (r=+0,55; p=0,015) и тяжести полинейропатии (r=+0,67; p=0,007).

При морфометрическом исследовании микроанатомических структур, образующих ярусы слизистой оболочки желудка, статистически значимые различия у пациентов с сахарным диабетом I типа и группы сравнения выявлены на уровне валиков, что послужило поводом для пересчета показателей микроциркуляторного русла на единицу площади валика.

При оценке микроциркуляторного русла у больных сахарным диабетом I типа по отношению к группе сравнения выявлены изменения в виде уменьшения площади и количества капилляров на 1000 мкм² валика и увеличения клеток эндотелия в капилляре. В то же время у пациентов с диабетической полинейропатией отмечено статистически значимое по сравнению с пациентами без полинейропатии увеличение клеток эндотелия на 1000 мкм² валика за счет увеличения количества высокого и низкого эндотелия в каждом капилляре.

При корреляционном анализе у пациентов основной группы выявлена взаимосвязь количества эндотелия в 1000 мкм² валика и показателей, характеризующих течение основного заболевания: длительности диабета (r=+0,53; p=0,009) и состояния метаболической компенсации по уровню общего холестерина (r=+0,59; p=0,005), наличия (r=+0,53; p=0,009) и тяжести полинейропатии (r=+0,42; p=0,042), наличия ретинопатии (r=+0,60; p=0,003) и нефропатии (r=+0,50; p=0,004).

Таким образом, полученные результаты морфометрического исследования микроциркуляторного русла при хроническом поверхностном гастрите у больных сахарным диабетом I типа свидетельствуют о наличии признаков микроангиопатии в виде уменьшения количества функционирующих капилляров и увеличения пролиферации клеток эндотелия, которые прогрессируют при полинейропатии.

При оценке состояния эпителия слизистой оболочки желудка у больных сахарным диабетом I типа по отношению к группе сравнения выявлено статистически значимое увеличение площади ядер эпителия желез слизистой оболочки желудка. При этом у пациентов с диабетической полинейропатией отмечено статистически значимое по отношению к группе без полинейропатии и группе сравнения (p=0,047) уменьшение высоты поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка, менее интенсивное окрашивание внутриклеточных гранул фуксином, что свидетельствует о снижении их функциональной активности.

Количество митозов в эпителии антрального отдела слизистой оболочки желудка у пациентов с сахарным диабетом I типа составило 8,0 [5,0; 14,0], в группе сравнения — 9,5 [6,0; 18,5] (p>0,05). Показатель апоптоза у пациентов с сахарным диабетом I типа превысил (1,0 [1,0; 3,0]) показатель группы сравнения (0,3 [0; 1]; p=0,007).

Корреляционный анализ у пациентов основной группы выявил взаимосвязь высоты поверхностного эпителия и наличия (r=–0,34; p=0,009) и тяжести (r=–0,34; p=0,009) полинейропатии. Кроме того, установлена взаимосвязь морфометрических показателей микроциркуляторного русла и состояния эпителия: средней площади капилляра и площади ядер эпителия на уровне желез (r=–0,36; p=0,007); количества эндотелия в 1000 мкм² валика и высоты поверхностного эпителия (r=–0,58; p=0,004), эпителия ямок (r=–0,63; p=0,027), шеек (r=–0,58; p=0,046) и желез (r=–0,64; p=0,044).

Таким образом, полученные результаты морфометрического исследования состояния эпителия при хроническом поверхностном гастрите у больных сахарным диабетом I типа свидетельствуют о высокой скорости внутриклеточной регенерации эпителиальных клеток в условиях нарушенной микроциркуляции и эндотелиальной дисфункции. Наличие диабетической полинейропатии сопровождается нарушением процессов дифференцировки и снижением функциональной активности поверхностного эпителия слизистой оболочки желудка.

При оценке клеточного состава межэпителиального инфильтрата у больных сахарным диабетом I типа по отношению к группе сравнения наблюдалось статистически значимое увеличение количества межэпителиальных нейтрофилов и эозинофилов на уровне ямок, причем данные особенности были характерны только для больных с диабетической полинейропатией (для нейтрофилов p=0,015, для эозинофилов p=0,026 по отношению к группе сравнения).

Корреляционный анализ установил у пациентов основной группы взаимосвязь количества эндотелия в 1000 мкм² валика и количества межэпителиальных эозинофилов на ярусе ямок (r=+0,47; p=0,028) и нейтрофилов на ярусе желез (r=+0,48; p=0,019), а также количества капилляров в 1000 мкм² валика и количества нейтрофилов в поверхностном эпителии (r =–0,31; p=0,042) и на ярусе ямок (r=–0,31; p=0,020). Кроме того, выявлена взаимосвязь высоты поверхностного эпителия и количества нейтрофилов (r=+0,37; p=0,048), а также апоптоза и количества нейтрофилов (r=+0,45; p=0,030) и эозинофилов (r=+0,70; p<0,001) в поверхностном эпителии и количества эозинофилов в эпителии ямок (r=+0,64; p=0,001).

Таким образом, увеличение количества клеток межэпителиального инфильтрата при хроническом поверхностном гастрите у пациентов с диабетической полинейропатией, по-видимому, является следствием как повышенной проницаемости микроциркуляторного русла, так и дисрегенерации клеток эпителия слизистой оболочки желудка.

Следует особенно подчеркнуть, что результаты корреляционного анализа также подтвердили известные факты о том, что длительное инфицирование H.pylori слизистой оболочки желудка ведет к постоянному повреждению эпителия и активации иммунного воспаления [9]. По нашим данным, у больных сахарным диабетом I типа при хроническом поверхностном гастрите контаминация H.pylori взаимосвязана с характеристиками эпителия слизистой оболочки желудка: высотой ядер поверхностного эпителия (r=+0,36; p=0,005), площадью ядер эпителия ямок (r=+0,45; p=0,005) и шеек (r=+0,40; p=0,002), а также составом межэпителиального инфильтрата: межэпителиальными нейтрофилами поверхностного эпителия (r=+0,31; p=0,019), ямок (r=+0,48; p=0,005) и шеек (r=+0,38; p=0,003).

При оценке клеточного состава стромы у больных сахарным диабетом I типа по отношению к группе сравнения выявлено статистически значимое увеличение общей клеточности стромы слизистой оболочки желудка на уровне валиков и шеек, а также средней общей клеточности собственной пластинки слизистой оболочки желудка. Причем у пациентов с диабетической полинейропатией данные различия наиболее выражены (p=0,001 по этим показателям по отношению к группе сравнения). Средняя общая клеточность собственной пластинки слизистой оболочки желудка и общая клеточность стромы на уровне желез у пациентов с диабетической полинейропатией статистически значимо больше, чем у пациентов без полинейропатии.

Анализ клеточного состава стромы у пациентов с сахарным диабетом I типа по отношению к группе сравнения выявил, что общая клеточность собственной пластинки на всех ярусах увеличена за счет плазмоцитарного инфильтрата. У пациентов основной группы при хроническом поверхностном гастрите соотношение лимфоцитов и плазмоцитов составило 1:2,4, в группе сравнения — 1:1,3.

Корреляционный анализ у пациентов основной группы установил взаимосвязь показателей микроциркуляторного русла, а именно количества эндотелия на 1000 мкм² валика, и общей клеточности стромы на уровне шеек (r=+0,52; p=0,010). Кроме того, при хроническом поверхностном гастрите отмечена связь между контаминацией H.pylori и количеством плазмоцитов в строме валиков (r=+0,38; p<0,001), шеек (r=+0,45; p<0,001) и желез (r=+0,40; p=0,002) и количеством нейтрофилов в строме валиков (r=+0,38; p=0,002) и шеек (r=+0,46; p<0,001). Также установлена связь между наличием дуоденогастрального рефлюкса и клеточностью стромы на ярусе шеек (r=+0,59; p=0,003), индивидуальным лейкоцитарно-стромальным индексом валиков (r=+0,46; p=0,030) и желез (r=+0,51; p=0,017).

Таким образом, увеличенная клеточность стромы у больных сахарным диабетом I типа, по-видимому, является следствием микроангиопатии с повышенной проницаемостью микроциркуляторного русла. Особенности клеточного состава инфильтрата свидетельствуют о длительно текущем воспалительном процессе в слизистой оболочке желудка в условиях персистенции H.pylori и воздействия дуоденогастрального рефлюкса, что отчасти обусловлено поздней диагностикой хронического гастрита в связи со стертой клинической картиной заболевания у пациентов с сахарным диабетом I типа.

В настоящее время имеется ряд публикаций, посвященных изучению эффективности и безопасности применения препаратов α-липоевой кислоты у детей и подростков с диабетической полинейропатией, что позволяет рекомендовать их в качестве средств патогенетической терапии данного осложнения [11—14].

Для оценки эффективности применения препаратов α-липоевой кислоты в комплексном лечении хронического поверхностного гастрита под динамическим наблюдением в течение года находились 13 пациентов с диабетической полинейропатией I стадии и впервые диагностированным хроническим поверхностным гастритом, ассоциированным с H.pylori. У 9 пациентов контаминация H.pylori сочеталась с дуоденогастральным рефлюксом.

Все пациенты в стационарных условиях получили 7-дневный курс эрадикационной терапии, включавший антисекреторный (омепразол) и антибактериальные препараты (ампициллин, кларитромицин) в возрастных дозировках. После проведения базисной терапии хронического поверхностного гастрита в процессе динамического наблюдения все пациенты были разделены на две группы. Больные группы А (n=8) в течение 3 мес (2 курса в год) принимали препараты α-липоевой кислоты (берлитион, тиогамма) по 600 мг в сутки. Пациенты группы Б (n=5) рекомендации по приему препаратов α-липоевой кислоты не выполнили в силу разных социально-экономических причин.

По возрасту, длительности диабета, состоянию метаболической компенсации пациенты обеих групп между собой не различались. В течение года наблюдения у пациентов обеих групп не было зарегистрировано эпизодов кетоацидоза, тяжелых гипогликемических состояний. Показатели метаболической компенсации сахарного диабета через год статистически значимо не отличались от исходных данных и между группами.

При сравнении результатов электронейромиографии в динамике статистически значимые различия были получены у пациентов группы А в виде улучшения показателя М-ответа (5,4 мВ [3,5; 13,2]) по отношению к исходным данным (2,39 мВ [2,37; 3,10]; p=0,049) и группе сравнения (2,6 мВ [2,17; 3,1]; p=0,019). При индивидуальной оценке результатов электронейромиографии положительная динамика в виде нормализации М-ответа и тенденции к улучшению других показателей проведения возбуждения по нервному волокну у пациентов группы А отмечена в 7 из 8 случаев, а в группе Б — у 1 из 5 детей. Таким образом, положительная динамика статистически значимо чаще (p=0,032) наблюдалась у пациентов группы А, получавших терапию препаратами α-липоевой кислоты.

При динамическом обследовании через год после эрадикационной терапии клинические проявления хронического поверхностного гастрита больных обеих групп не беспокоили. Жалоб диспепсического и болевого характера пациенты активно не предъявляли.

При динамическом эндоскопическом исследовании у 3 пациентов группы А воспалительные изменения слизистой оболочки желудка не выявлялись, у 5 признаки воспаления в виде отека и гиперемии антрального отдела слизистой оболочки желудка сохранялись. У 4 пациентов группы Б также не отмечалось положительной динамики (p>0,05).

Контаминация H.pylori через год после эрадикационной терапии выявлена у одного пациента в каждой из групп и статистически значимо не различалась (p>0,05). Дуоденогастральный рефлюкс наблюдался у 4 больных группы А и у 3 — группы Б (p>0,05).

При сравнении результатов морфологического исследования в динамике статистически значимые различия были получены у пациентов группы А в виде уменьшения выраженности воспаления (1 «+» [0; 1]) по отношению к исходным данным (1,5 «+» [1; 2]; p=0,049). Анализ других морфологических характеристик (активность, атрофия, метаплазия) статистически значимых различий не выявил.

При индивидуальной оценке данных морфологического исследования гастробиоптатов динамика считалась положительной при отсутствии или уменьшении выраженности признаков воспаления и активности на 1 «+» и более и отрицательной — при увеличении выраженности признаков воспаления и активности на 1 «+» и более. В группе А положительная динамика отмечена у 4 пациентов, у 2 — показатели активности и воспаления не изменились, а у 2 — наблюдалась отрицательная динамика. В группе Б отрицательная динамика была выявлена у 5 пациентов, т.е. с точки зрения отсутствия прогрессирования признаков воспаления и активности гастрита более эффективной (p=0,021) оказалась схема терапии пациентов группы А.

Таким образом, применение препаратов α-липоевой кислоты в комплексной терапии хронического поверхностного гастрита у детей и подростков с диабетической полинейропатией приводит к уменьшению патологических морфологических изменений в слизистой оболочке антрального отдела желудка.

Выводы

Литература

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru