Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодуляторов топического и системного действия при хроническом простом бронхите

Е. И. Алтынбаева*, кандидат медицинских наук
С. Н. Теплова**, доктор медицинских наук, профессор
Г. Л. Игнатова***, доктор медицинских наук, профессор
О. В. Родионова***, кандидат медицинских наук
А. Н. Егоров*
*ФГУЗ ЦМСЧ-71 ФМБА, Поликлиника № 3, Озерск, Челябинская область
**ЧГМА, ***УГМАДО, Челябинск

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается чрезвычайно распространенной болезнью, смертность от которой продолжает увеличиваться (Авдеев А. Н., 2007; Чучалин А. Г., 2010). Основной причиной развития заболевания является вдыхание раздражающих веществ и прежде всего курение (Calverley P. M. A., 2007; Визель А. А., 2009; Barnes Р. J., 2010). В основе развития патофизиологических изменений при ХОБЛ лежит хроническое воспаление в дыхательных путях, приводящее к деструктивным изменениям в легочной паренхиме, ремоделированию легочной ткани и развитию необратимой бронхиальной обструкции. Воспаление развивается по всей дыхательной трубке и обусловлено воздействием поллютанта на генетически восприимчивого человека (Buist A. S., 1996; Викторова Т. В., 2004; Shaker S. B. et al., 2005). Длительное и интенсивное курение при ХОБЛ воздействует в первую очередь на слизистую оболочку ротовой полости, омываемую слюной, на бронхолегочную систему организма и состояние мукозоассоциированной лимфоидной ткани (Barnes P. J., 2003, 2006). Слизистые оболочки верхних дыхательных путей являются входными воротами и постоянной областью персистенции различных микробных возбудителей. Пограничное положение слизистых мембран определяет их ведущую роль в антимикробном ответе организма, тип которого зависит от характера антигена и меняется под влиянием различных агентов внешней биологически агрессивной среды (Теплова С. Н., Алексеев Д. А., 2002).

Общепризнанно (GOLD 2006, 2007, Авдеев А. Н., Чучалин А. Г.) ведущее значение курения в развитии ХОБЛ и персистенции воспалительного процесса в бронхах в результате активации иммунных механизмов и усиления секреции эндогенных провоспалительных факторов (Суркова Е. А., Кузубова Н. А., Сесь Т. П., Тотолян Арег А., 2010). Успехи в развитии лабораторных высокотехнологичных методов исследований определяют возможность точного количественного анализа иммунных белков, продуцируемых на уровне мукозоассоциированной лимфоидной ткани в респираторном тракте, в слюнной жидкости, как в условиях нормы, так и при развитии патологии. Изучение иммунных показателей слюны представляет интерес в связи с неинвазивным взятием исследуемого материала и с непосредственным воздействием табачного дыма на слизистые оболочки ротовой полости, вызывающего изменения функциональной активности мукосаливарного барьера и мукозоассоциированной ткани данной индуктивной зоны мукозального иммунитета.

ХОБЛ — одна из ведущих причин заболеваемости и летальности. Основная причина смерти больных ХОБЛ — тяжелое обострение заболевания и/или острая дыхательная недостаточность. Вирусные инфекции бронхиального дерева являются самой частой причиной обострения ХОБЛ (Ball, 1995), хотя немалую роль играют и неинфекционные факторы (сердечная недостаточность, тромбоэмболии и др.).

Для практической пульмонологии является важным вопрос фармакологической профилактики обострений ХОБЛ и хронического простого бронхита (ХПБ) на ранних стадиях болезни. Не изучено влияние иммуномодуляторов различных типов действия у работающих на крупном радиохимическом предприятии для профилактики инфекционно-воспалительных респираторных эпизодов. Это стало предметом нашего изучения.

Проблема профилактики обострений у больных ХОБЛ на ранних стадиях болезни с целью замедления ее прогрессирования является чрезвычайно актуальной для лиц, работающих на промышленных предприятиях. Для ХОБЛ характерно медленное, но неуклонное прогрессирование бронхообструкции, приводящее к запоздалой диагностике заболевания и назначению лечения. Бессимптомное или стертое течение заболевания в первые 10–15 лет, когда терапия наиболее перспективна, диктует необходимость принципиально новых подходов к диагностике, лечению и разработке эффективной системы профилактики ХОБЛ. Данная проблема представляется особенно важной для пациентов, живущих и работающих в условиях экологической и производственной агрессии.

В современной литературе признается важная роль респираторных вирусов при обострениях ХОБЛ в холодный период года (Шмелев Е. И., 2007). В связи с этим нами для профилактики обострений у лиц с ХПБ и ранними формами ХОБЛ был выбран интраназальный спрей ИРС® 19. Выбор препарата был обусловлен данными литературы о высокой эффективности ИРС® 19 для профилактики сезонных обострений респираторных заболеваний (Земсков А. М., Караулов А. В., 1998). Его действие не изучено с точки зрения профилактики респираторных обострений у больных с ранними формами ХОБЛ, работающих в условиях радиохимического производства.

ИРС® 19 — смесь лизатов бактерий, иммунобиологический препарат, который повышает естественный иммунитет, усиливает факторы неспецифической противоинфекционной защиты: повышает фагоцитарную активность макрофагов, активность лизоцима, усиливает продукцию эндогенного интерферона. При распылении ИРС® 19 образуется мелкодисперсный аэрозоль, который покрывает слизистую оболочку носа, что приводит к быстрому развитию местного ответа со стороны слизистой оболочки и мукозоассоциированной лимфоидной ткани.

Целью исследования является оценка терапевтической эффективности и изменений некоторых показателей мукозального иммунитета при использовании иммуномодуляторов топического и системного действия у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве.

Материалы и методы

Настоящее исследование проводится с 2006 года и по настоящее время в отделении профилактики ФГУЗ ЦМСЧ-71 ФМБА России в рамках периодического медосмотра работников радиохимического производства ПО «Маяк». Под постоянным наблюдением в течение последних 10 лет находится контингент пациентов с ХОБЛ I и II стадий (144 человека, из них мужчин — 115, женщин — 29; средний возраст 50,87 ± 1,14 года) и ХПБ (264 человека, мужчин — 198, женщин — 66; средний возраст 49,67 ± 1,14 года). Из них в настоящее исследование путем рандомизации с помощью компьютерного генератора случайных чисел было включено и углубленно обследовано клинически, инструментально, лабораторно, иммунологически 49 (мужчин — 40, женщин — 9). В качестве контрольной группы было отобрано 27 здоровых человек того же возраста и пола, работающих в тех же условиях, не курящих, без признаков респираторной патологии (средний возраст — 48,58 ± 2,67 года) (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования фармакологической профилактики

Диагноз ХПБ устанавливался на основании Российского консенсуса по хроническому бронхиту (Шмелев Е. И., 1997; Лещенко И. В. и соавт., 2001). Диагноз ХОБЛ у работающих на радиохимическом предприятии устанавливался в соответствии со стандартами диагностики GOLD (2003), Федеральной программой «Хроническая обструктивная болезнь легких» (2004) и Стандартами по диагностике и лечению больных хронической обструктивной болезнью легких (2005) на основе определения спирографических показателей, которые являются «золотым» стандартом диагностики и мониторирования прогрессирования заболевания.

Основную группу для изучения воздействия ИРС® 19 составили 26 человек, средний возраст которых 50,46 ± 1,13 года; у всех обследованных индекс курильщика был выше 240. Пациенты получали препарат ИРС® 19, ежедневно впрыскивая по одной дозе в каждый носовой ход два раза в день (утром и вечером) в течение 1 месяца в весенний период.

Основную группу для исследования действия Имунорикса (пидотимода) для сезонной профилактики острых респираторных инфекций составили курильщики с ХПБ и ХОБЛ I и II стадий вне обострения — 23 человека, средний возраст которых составил 50,46 ± 1,13 года; среди них было 20 мужчин (80%) и 3 женщины (20%); у всех обследованных индекс курильщика был выше 240. Режим профилактического назначения препарата Имунорикс (пидотимод) был следующий: в дозе 800 мг (2 флакона) 1 раз в сутки вне приема пищи в течение 14 дней в осенний сезон года с последующим диспансерным наблюдением в течение 6 месяцев с целью контроля эффективности терапии.

Исследованы уровни цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-17, ИФН-гамма), аларминов (ИЛ-1 бета, лактоферрина) в слюне, а также IgG2 до и после профилактического назначения иммуномодуляторов в отделении профилактики в период ремиссии. Уровни иммунных белков в слюне определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-систем для исследования биологических жидкостей производства Bender MedSystem, Австрия. Количественную оценку ИФН-гамма, ИЛ-1 бета и лактоферрина, IgG2, IL-8 в слюне проводили при помощи наборов для определения уровня этих пептидов в сыворотке крови и других биологических жидкостях (слюне, сперме, спинномозговой жидкости) российского производства. Результаты регистрировали на планшетном спектрофотометре Multiscan Plus (Labsystems) при длине волны 450 нм.

Статистическая обработка проводилась с использованием пакета программ Statistica, версия 6. Межгрупповые сравнения проводились согласно тестам Манна–Уитни и Колмогорова–Смирнова. Различия считались достоверными при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

Нами проведен анализ частоты обострений заболевания до и после приема ИРС® 19 (табл. 1). В контрольной группе, не получавшей ИРС® 19, а также в основной группе до лечения число обострений составляло в среднем 3 случая. После проведенного цикла назначения ИРС® 19 число обострений снизилось в полтора раза в течение полугодового наблюдения, в то время как в контрольной группе число респираторных эпизодов осталось на прежнем уровне. По мнению Шмелева Е. И. (2006), применение ИРС® 19 у боль ных ХОБЛ в стабильном состоянии представляется перспективным, т. к. наряду с профилактикой обострений ИРС® 19 обладает способностью ограничивать колонизацию слизистых оболочек респираторного тракта микроорганизмами, что с учетом обсуждавшихся патогенетических связей может влиять на прогрессирование основного заболевания.

В клинической картине после применения препарата ИРС® 19 одышка, кашель, сухие хрипы при аускультации существенно не изменились. Достоверных изменений спирометрических показателей также не установлено.

В соответствии с рекомендациями экспертов Европейского респираторного общества, целями профилактики ХОБЛ являются: облегчение симптомов заболевания, улучшение функции легких, повышение переносимости физической нагрузки, улучшение общего состояния здоровья, предотвращение и эффективная терапия обострений, предотвращение прогрессирования заболевания, снижение смертности (Wijkstra P. J., Jones P. W., 1997).

Далее нами проанализированы спирометрические показатели через 1 месяц после проведения фармакологической профилактики препаратом ИРС® 19. Полученные данные приведены в табл. 2.

Как видно из табл. 3, динамика спирометрических показателей в группе принимавших препарат фармакологической профилактики ИРС® 19 сопровождалась тенденцией к повышению последних.

После проведенного цикла профилактического лечения с помощью препарата ИРС® 19 у пациентов с ХПБ и ХОБЛ показатели адаптивного и врожденного иммунитета на уровне мукозального компартмента иммунной системы, свидетельствующие о выраженном нарушении иммунного гомеостаза, снизились и приблизились к значениям здоровых лиц. Уровень в слюне провоспалительного цитокина ИЛ-8 (77,2 к 12,3 пкг/мл при р = 0,002) упал, что представляет наибольший интерес, т. к. отражает падение уровня эндогенного провоспалительного хемокина в верхних дыхательных путях. Данный цитокин секретируется преимущественно активированными эпителиоцитами и макрофагами, и повышение его уровня в секретах может свидетельствовать о хронизации воспалительного процесса (Yamamoto C. et al., 1997) (рис. 2.).

Рис. 2 Показатель секреторного иммунитета ИЛ-8 пкг/мл

Особый интерес представляет изучение уровня эндогенных сигналов повреждения. Так, после профилактического назначения ИРС® 19 снизился уровень лактоферрина (1366 к 523,5 нг/мл при р = 0,004). В свете имеющихся данных литературы, лактоферрин рассматривается в настоящее время не только как микробоцидный фактор биологических жидкостей, но и как эндогенный маркер повреждения, который некоторые авторы относят к аларминам — молекулам, сигнализирующим о повреждении клеток организма (de la Rosa, Yang D., Tewary P., Varadhachary A., Opptenheim J. J., 2008).

Также было установлено, что достоверно увеличилось количество иммуноглобулинов субкласса IgG2, относящихся к противомикробным иммуноглобулинам вторичного иммунного ответа (1,2 к 1,09 мкг/мл при р = 0,03). При корреляционном анализе была выявлена прямая сильная связь между индексом курения (ИК) и субклассом IgG2 в слюне (r = 0,7 при р = 0,03), т. е. чем выше интенсивность курения, тем выше транссудация белка из кровотока (Nadel R., 2005) (рис. 3).

Рис. 3. Показатели секреторного иммунитета (Лактоферрин нг/мл, IgG2 мкг/мл) до и после назначения ИРС® 19

В следующем фрагменте работы нами проанализирована клиническая и иммунологическая эффективность системного иммуномодулятора Имунорикс (пидотимод) у пациентов с ХПБ и ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве.

При анализе клинической эффективности применения системного иммуномодулятора Имунорикс (пидотимод) у больных хроническим бронхитом и ХОБЛ в течение 6 месяцев эпизодов обострения заболевания отмечено не было. В контрольной группе число респираторных эпизодов осталось прежним (табл. 3). Отмечалось улучшение самочувствия пациентов, тенденция к уменьшению кашля, но достоверных различий спирограммы до и после приема препарата не выявлено.

Одним из основных факторов иммунного ответа, действующего в очаге воспаления, являются Т-хелперы (Harrington L. E., Hatton R. D., Mangan P. R., 2005). Различают Т-хелперы 1-го, 2-го и 17-го типов (Th1, Th2 и Th17), а также фолликулярные Т-хелперные клетки. При сопоставлении показателей секреторного иммунитета слюны у пациентов с хроническим простым бронхитом и ХОБЛ после цикла профилактики препаратом Имунорикс (пидотимод) в сравнении с группой, не получавшей фармакологических препаратов, было установлено повышение уровня ИЛ-17, т. е. активации секреторной функции одной из субпопуляций CD3+CD4+ лимфоцитов, а именно Т-хелперов-17. Данные популяции лимфоцитов имеют принципиальное значение в защите организма от внеклеточных патогенов в результате продукции ИЛ-17 (Ley K., Smith E., Stark M. A, 2006; Aujla S. J., 2007), который приводит к активации секреторной функции эпителиоцитов, усилению ими продукции хемокинов, способствующих эмиграции корпускулированного ингалируемого материала из верхних дыхательных путей (рис. 4).

Рис. 4. Показатели секреторного иммунитета (ИЛ-17, ИФН-гамма)

Отмечено достоверное увеличение содержания в слюне провоспалительного цитокина ИФН-гамма — продукта активации Th1-типа, способного оказывать противовирусный эффект, ингибируя вирусную репликацию, а также активировать макрофаги, запуская их микробоцидные механизмы, тем самым отражая более высокую активность Т-хелперов-1, что может объяснить отсутствие респираторно-вирусных эпизодов у пациентов, принимавших пидотимод в профилактических целях.

Обнаруженные изменения можно расценивать как нарушение соотношения Th1- и Th2-лимфоцитов, они также могут являться патогенетическим признаком дисфункции иммунной системы при ХОБЛ, т. к. нормальная работа иммунной системы строится на балансе звеньев Th1 и Th2, основанном на равноценной продукции ими регуляторных цитокинов.

Проведенными исследованиями показана клиническая и иммунологическая эффективность применения фармакологических методов профилактики катаральных обострений препаратами ИРС® 19 и Имунорикс (пидотимод) у пациентов с хроническим простым бронхитом и ранними формами ХОБЛ, работающих на радиохимическом производстве. Дальнейшее изучение действия различных иммуномодуляторов на частоту катаральных обострений хронической обструктивной болезни легких может обосновать патогенетическую терапию заболевания.

Литература

1. Хронические обструктивные болезни легких: Федеральная программа Министерства здравоохранения Российской Федерации Всероссийского научного общества пульмонологов. М., 2004. 73 с.
2. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа РФ: Практическое руководство для врачей. 2-е изд. перераб. и доп. / Под. ред. А. Г. Чучалина. M., 2004. 61 с.
3. Хроническая обструктивная болезнь легких / Под. ред. А. Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2003. С. 7–18.
4. Чучалин А. Г., Арион В. Я., Евсеев Н. Г. и др. Иммунокоррекция в пульмонологии. М., 1989. 256 с.
5. Шмелев Е. И. Воспаление — ключевой элемент прогрессирования хронической обструктивной болезни легких // Consilium medicum. 2003. Т. 3, № 3. С. 655–657.
6. Шмелев Е. И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания // Пульмонология. 2007. № 2. С. 5–9.
7. Авдеев С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание // Пульмонология. 2007. № 2. С. 27–30.
8. Суркова Е. А., Кузубова Н. А., Сесь Т. П., Тотолян Арег А. Особенности цитокиновой регуляции очагового и системного воспаления при ХОБЛ // Медицинская иммунология. 2010. Т. 12, № 4–5, с. 340–354.
9. Визель А. А., Визель И. Ю. Хроническая обструктивная болезнь легких: воспаление как ключевая проблема // Практическая медицина. 2009. № 3 (35). С. 22–24.
10. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. Чучалина А. Г. М.: Атмосфера, 2003. 96 с.
11. Теплова С. Н., Алексеев Д. А. Секреторный иммунитет. Челябинск, 2002. 200 с.
12. Barnes P. J. ABC of chronic pulmonary disease. Future treatments//BMJ, 2006. Vol. 333. P. 246–248.
13. Barnes P. J. Chronic obstructive pulmonary disease: New treatments for COPD // Thorax. 2003. Vol. 58, № 9. P. 803–808.
14. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations // Chest. 1995; 108: 43 S52 S.
15. Calverley P. M. A. Respiratory failure in chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2003. Vol. 22 P. 26 S–30 s.
16. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report/Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute. NIH Publication № 2701. April 2001. 100 p.
17. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease/Executive summary//Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute. 2003. www.goldcopd.com [электронная публикация].
18. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)/Workshop Report. 2005. www.goldcopd.com [электронная публикация].
19. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / Executive Summary 2006. Medical Communications Resources, Inc. 2006. P. 1–32.
20. Yamamoto C., Yoneda T., Yoshikawa M., Fu A., Tokuyama T., Tsukaguchi K. et al. Airway inflammation in COPD assessed by sputum levels of interleukin-8 // Chest. 1997. Vol. 112. P. 505–510.
21. Ley K., Smith E., Stark M. A. IL-17 A-producing neutrophil-regulatory Th lymphocytes // Immunol Res. 2006. Vol. 34, № 3. Р. 229–242.
22. Aujla S. J., Dubin P. J., Kolls J. K. Th17 cells and mucosal host defense // Semin Immunol. 2007. № 19. Р. 362–371.
23. Harrington L. E., Hatton R. D., Mangan P. R., Turner H., Murphy T. L., Murphy K. M., Weaver C. T. Interleukin-17 producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages // Nat Immunol. 2005. Vol. 6, № 11. P. 1123–1132.
24. Weaver C. T., Harrington L. E., Mangan P. R., Gavrieli M., Murphy K. M. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties // Immunity. 2006. Vol. 24, № 6. P. 677–688.
25. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and prevention of COPD. NHLBI/WHO workshop report/Bethesda, National Heart, Lung and Blood Institute. 2008. www.goldcopd.com.
26. Викторова Т. В., Корытина Г. Ф., Янбаева Д. Г. Поиск генетических маркеров ХОБЛ (на примере генной сети ферментов биотрансформации ксенобиотиков) / Тезисы 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2004. С. 345.
27. Buist A. S. Risk factors for COPD//Eur. Resp. Rev. 1996. Vol. 6, № 39. P. 253–258.
28. Shaker S. B., Maltbaek N., Brand P. et al. Quantitative computed tomography and aerosol morphometry in COPD and α1-antitrypsin deficiency // Eur. Respir. J. 2005. Vol. 25. P. 23–30.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач