Клинико-фармакологические ниши сартанов в терапии коморбидных больных

А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва

В настоящее время для лечения артериальной гипертензии (АГ) Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует несколько групп лекарственных препаратов, в число которых входят бета- и альфа-адреноблокаторы, петлевые, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты альдостерона и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны). Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, любой из представителей данных классов гипотензивных препаратов в адекватной дозе и при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю над артериальным давлением (АД) и влиянию на сердечно-сосудистые события и не имеет каких-либо значительных преимуществ. Однако наиболее «модной» и перспективной группой препаратов, применяемых в терапии кардиоваскулярной патологии, сегодня являются сартаны. Данный класс препаратов в течение первого десятилетия XXI века вышел на лидирующую позицию в конкурентной борьбе с остальными группами медикаментов, обладающих гипотензивным эффектом, а продажи сартанов за последние несколько лет увеличились в десятки раз. Что же делает современные сартаны столь востребованными?

Казалось бы, самым главным преимуществом сартанов является их значительно лучшая переносимость пациентами. Для всех сартанов (бифениловых, небифениловых и негетероциклических) характерна высокая степень сродства к ангиотензиновым рецепторам, превышающая таковую у ангиотензина II в тысячи раз. Столь высокое сродство к ангиотензиновым рецепторам и массивная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на ее ранних этапах способствуют высокой эффективности этого класса лекарств и высокому профилю их безопасности. У пациентов, принимающих сартаны, достоверно реже наблюдается возникновение отеков, эректильной дисфункции и андрогенного дефицита, а частота развития острых аллергозов, анафилактических реакций и сухого кашля на фоне приема сартанов близка к нулю. Эти бесспорные преимущества можно объяснить вазодилатационным терапевтическим эффектом сартанов, который подобен такому же эффекту ингибиторов АПФ (брадикинин-потенциирующий фарктор), но его реализация происходит без прекращения физиологичного распада (то есть без накопления) брадикинина. Сартаны крайне редко вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, обладают метаболическим нейтралитетом, не приводят к развитию гиперкалиемии.

Однако при безоговорочном лидерстве сартанов в вопросах безопасности гипотензивной и органопротективной терапии сводить показания к их применению до непереносимости ингибиторов АПФ сегодня весьма некорректно.

Среди прочего, сартаны обладают регуляторным влиянием на углеводный и жировой обмен. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема сартанов отмечается уменьшение инсулинорезистентности за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов клеток жировой и мышечной тканей, а также гепатоцитов. Более того, позитивный метаболический и гипогликемический эффект сартанов в отдельных случаях сопоставим с действием пероральных сахароснижающих препаратов. Доказано, что у пациентов, получающих сартаны в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, уменьшается частота новых случаев сахарного диабета 2-го типа (исследования LIFE, VALUE, CHARM, SCOPE). Со стимуляцией PPAR-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты сартанов и появление формулы аддитивности их эффектов с эффектами статинов. Доказано, что у пациентов с дислипидемией сартаны, назначенные дополнительно к статинам, снижают риск кардиоваскулярных событий почти вдвое (синергизм сартанов со статинами).

АД под влиянием сартанов снижается «физиологично», то есть сохраняя свои естественные циркадные биоритмы, при этом максимальный гипотензивный эффект сартанов проявляется через достаточно длительное время применения, которое колеблется от 2 до 5 недель в зависимости от выбранного препарата. При этом достигнутое снижение АД является стойким, а ускользание эффекта сартанов и развитие толерантности к ним наблюдается очень редко. Суть этого феномена заключается в блокаде как циркулирующей, так и тканевой РААС, в которой более длительное превращение (около 60% от общего) ангиотензина I в ангиотензин II идет с помощью химаз, а не при участии АПФ. Таким образом, сартаны должны являться инструментом, прежде всего, осторожного, вдумчивого амбулаторного врача, а не препаратом выбора на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи при возникновении неотложных ситуаций, связанных с внезапным повышением цифр АД. Следует помнить, что эффективность двойной блокады РААС с помощью одновременного назначения ингибиторов АПФ и сартанов не оправдывает себя клинически и единственным показанием имеет злокачественную реноваскулярную форму АГ. Тем не менее, одной из клинических ниш сартанов должна быть впервые возникшая АГ у молодых соматически неотягощенных пациентов, которая требует назначения антигипертензивных средств в режиме монотерапии. Именно в этом режиме гипотензивный эффект сартанов превосходит результативность других известных классов гипотензивных препаратов.

Сартаны продемонстрировали свою эффективность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которая может быть объяснена селективным подавлением РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН, однако в отношении кардиопротективных свойств сартаны уступают ингибиторам АПФ. Тем не менее, уступая в кардиопротекции, сартаны являются лидерами среди всех гипотензивных препаратов в отношении своих церебро- и нефропротективных возможностей.

Нефропротекция, обусловленная влиянием сартанов, связана с прицельной дилатацией, стойко спазмированной при АГ и диабетической нефропатии, выносящей артериолы почечного клубочка, последующем восстановлении оттока, разрешении внутриклубочковой гипертензии и восстановлении функции почек. Скорость клубочковой фильтрации, являющаяся реальным отражением состояния почечной функции, немедленно увеличивается при назначении сартанов и столь же быстро ухудшается при их отмене. Однако этот факт редко учитывается практическими врачами, а потому процент больных, которым сартаны назначены из соображений нефропротекции, крайне мал.

Сартаны играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ, прямо воздействуя на ангиотензиновые AT-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов, улучшая когнитивные функции у пожилых пациентов (SCOPE, LIFE). Однако церебропротективные свойства сартанов были бы однобокими в отношении исключительно профилактики ишемических инсультов, если бы с 80-х годов прошлого века не было известно об эксперименте братьев Brown, позволившем утверждать о предотвращении новых случаев геморрагического инсульта на фоне терапии сартанами. Научная суть теории заключается в блокаде сартанами рецепторов к ангиотензину II и последующему повышению его титра в тканях. Это обеспечивает постоянство тонуса крупных церебральных сосудов и защищает от перепадов давления мелкие дистальные резистивные сосуды (аневризмы Шарко–Бушара), разрыв и диапедезные кровотечения из которых являются морфологическим субстратом геморрагического инсульта, прогноз после которого несравним по тяжести с исходами инсульта ишемического.

Говоря об инсульте в целом и кардиоэмболическом инсульте в частности, следует отметить, что сартаны способны предотвращать первый и последующие эпизоды фибрилляции предсердий (ФП), в том числе у пациентов, принимающих антиаритмические препараты. Антиаритмический эффект сартанов отмечен у пациентов как с персистирующей, так и с пароксизмальной формой ФП, наиболее опасной в отношении фатальных тромботических событий.

Вышеперечисленные эффекты сартанов, в том числе гипотензивный, нефро- и церебропротективный, а также антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом, то есть блокадой ангиотензиновых рецепторов. В то же время выявлены интересные данные о влиянии сартанов на системы и процессы, не связанные с функционированием РААС.

Например, известно, что сартаны обладают достоверным, но при этом достаточно мягким и умеренным гипоурикемическим эффектом, а потому, с точки зрения рациональной фармакотерапии, должны применяться в составе комплексного лечения гипертензивных пациентов с подагрой. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Риск образования уратных камней и развития мочекаменной болезни на фоне применения сартанов при этом крайне невысок.

Сартаны замедляют интенсивность синтеза коллагена, например, у пациентов с синдромом Марфана их применение приводит к укреплению стенки аорты, предотвращает ее расширение и разрыв, что может быть клинически значимым у сосудистых больных, имеющих высокий риск диссекции аорты. Данная группа препаратов также способствует восстановлению мышц при различных видах миодистрофий, что может быть связано со способностью сартанов блокировать мощный стимулятор выработки коллагена, которым является трансформирующий фактор роста бета. Данное свойство сартанов может иметь клиническое применение, проявляющееся уменьшением ремоделирования сердца и сосудов у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде. Кроме того, антипролиферативные свойства сартанов предпочтительны для пациентов, перенесших операции реваскуляризации миокарда, вследствие уменьшения ими процесса разрастания соединительной ткани (пролиферации фиброцитов) и зарастания стентированных сосудов.

Затрагивая другие плейотропные эффекты сартанов, стоит отметить, что у пациентов, принимающих сартаны, на 35–40% реже развивается болезнь Альцгеймера, однако эта информация требует дальнейшего изучения и проведения клинических исследований, подобных изучению роли сартанов в терапии больных со злокачественными новообразованиями.

Как известно, кроме избирательной блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа сартаны способствуют стимуляции ангиотензиновых рецепторов 2-го типа, потенциальная значимость которой пока однозначно не определена. Однако в настоящее время точно известно, что их стимуляция посредством воздействия на миграцию эндотелиальных клеток препятствует образованию новых сосудов, уменьшает оксидативный стресс и способствует противовопухолевому эффекту.

Данное направление является одним из наиболее перспективных в дальнейшем изучении сартанов, но уже сегодня в литературе имеется информация о пациентах с поздними стадиями центрального рака легких, продолжительность жизни которых на фоне терапии сартанами на 3–3,5 месяца превышает таковую больных, не получающих сартаны.

Из всего вышесказанного можно обобщить, что за свой короткий (всего чуть больше 40 лет) период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые основные или вспомогательные препараты при лечении ряда социально значимых заболеваний. При этом их действие в комплексной фармакотерапии коморбидных больных настолько неповторимо и многогранно, что можно убежденно прогнозировать расширение официальных показаний к назначению сартанов в течение ближайших лет.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач