КАТЕСТАТИН В ДИАГНОСТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ | Опубликовать статью РИНЦ

КАТЕСТАТИН В ДИАГНОСТИКЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Научная статья

Чаулин А.М.^1, *, Александров А.Г.², Карслян Л.С.³, Мазаев А.Ю.⁴

¹ ORCID: 0000-0002-2712-0227;

^{1, 3} ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», Самара, Россия;

^{1, 3} ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Самара, Россия;

² ООО ИНВИТРО-Самара, Самара, Россия;

⁴ ФГБОУ ВО «Клиники Самарского государственного медицинского университета» Минздрава России,
Самара, Россия

* Корреспондирующий автор (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)

Аннотация

В литературном обзоре представлены сведения о влиянии пептида катестатина на сердечно-сосудистую систему. Обсуждаются ключевые исследования, установившие антигипертензивные, вазодилатирующие, антиатеросклеротические, антиапоптотические и кардиозищитные эффекты катестатина. Приведены клинические исследования, в которых показана возможность использования катестатина в качестве биомаркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонической болезни, хронической сердечной недостаточности, инфаркта миокарда.

Ключевые слова: катестатин, сердечно-сосудистые заболевания, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда.

CATESTATINE IN DIAGNOSTICS OF CARDIOVASCULAR DISEASES

Research article

Chaulin A.M.^1, *, Aleksandrov A.G.², Karslyan L.S.³, Mazaev A.Yu.⁴

¹ ORCID: 0000-0002-2712-0227;

^{1, 3} State Budgetary Healthcare Institution, Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary, Samara, Russia;

^{1, 3} FSBEI of HE, Samara State Medical University, Samara, Russia;

² INVITRO-Samara LLC, Samara, Russia;

⁴ FSBEI of HE, Clinics of Samara State Medical University, Samara, Russia

* Corresponding author (alekseymichailovich22976[at]gmail.com)

Abstract

The literature review presents information on the effect of peptide catestatine on the cardiovascular system. Key studies that have established antihypertensive, vasodilating, anti-atherosclerotic, anti-apoptotic and cardioprotective effects of catestatine are discussed in the paper. Clinical studies in which the possibility of using catestatine as a biomarker of several cardiovascular diseases are presented: hypertension, chronic heart failure, myocardial infarction is shown.

Keywords: catestatine, cardiovascular diseases, hypertension, chronic heart failure, myocardial infarction.

Строение и биологическая роль катестатина

Катестатин представляет собой гидрофобный нейроэндокринный пептид из 21 аминокислотного остатка, который образуется в результате протеолитического расщепления хромогранина А эндогенными протеазами. Катестатин хранится в секреторных гранулах хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников и адренергических нейронах и ингибирует секрецию катехоламинов у млекопитающих, за что получил свое название [1].

Впервые катестатин был обнаружен в 1997 г. в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников. Впоследствии он был найден также в секреторных гранулах диффузной нейроэндокринной системы, кардиомиоцитах, нейтрофилах и кератиноцитах [2], [3], [4].

Экспериментальные исследования показали, что катестатин снижает вазопрессорные реакции, вероятно, путем повышения в плазме крови гистамина, который снижает общее периферическое сопротивление сосудов за счет их дилатации. Высвобождение гистамина происходит из тучных клеток через пептидергический путь. Коклюшный токсин может подавлять индуцированный катестатином выброс гистамина [3], [5], [6].

Работами Mahapatra N.R. с соавт. (2005) и Liu R. et al. (2013) продемонстрировано участие катестатина в патогенезе гипертонической болезни. Низкие уровни катестатина сопровождались усилением адренергических вазопрессорных реакций и увеличением риска развития гипертонии. Высокий уровень артериального давления и повреждение органов-мишеней (сердце, почки, сосуды и др.) являются наиболее важными факторами, которые могут повлиять на прогрессирование и прогноз пациентов с гипертонией. С помощью гистологического и иммуногистохимического методов показано, что катестатин уменьшает пролиферирующие изменения сердца, почек и сосудов во время гипертонии, особенно отложения интерстициального коллагена, что является защитным механизмом для гипертонических органов-мишеней [7], [8].

Mazza R. с соавт. (2008) в исследовании ex vivo на сердце лягушки показали, что катестатин подавляет инотропизм миокарда, уменьшая ударный объем и ударную работу. Кроме того, катестатин подавлял положительный инотропный эффект, вызванный прямой бета-адренергической стимуляцией изопротеренолом (изопреналином) и эндотелином-1. Введение агонистов бета2- и бета3-адренорецепторов, ингибиторов эндотелина устраняло отрицательный инотропный эффект, вызванный катестатином. Внутриклеточные механизмы передачи сигнала внутри клетки, опосредуемые катестатином, мало изучены, довольно противоречивы и требуют дальнейшего уточнения. Предполагается, что катестатин активирует сигнальный путь NO-цГМФ, поскольку введение ингибиторов NO-синтазы и гуанилатциклазы значительно снижало отрицательный инотропизм, обусловленный катестатином [9], [10].

Penna C. et al. (2010) показал, что катестатин проявляет кардиозащитное действие, улучшая постишемическую функцию левого желудочка и снижая повреждение сердца в результате ишемии/реперфузии. В изолированных кардиомиоцитах взрослых крыс катестатин увеличивал жизнеспособность клеток примерно на 65% после имитированной ишемии/реперфузии [11]. Обнаружено, что катестатин увеличивает экспрессию антиапоптотических факторов в постишемическом и гипертрофированном миокарде крыс [12].

Gallo M.P. с коллегами (2018) в экспериментах на изолированных кардиомиоцитах взрослых крыс продемонстрировали, что катестатин может модулировать метаболизм глюкозы в миокарде. В физиологических концентрациях катестатин значительно увеличивал поглощение глюкозы кардиомиоцитами. Кроме того, катестатин стимулировал транслокацию белка-переносчика глюкозы, характерного для миокарда − GLUT-4 из цитоплазмы в плазматическую мембрану, что свидетельствует о наличии инсулиноподобного действия [13].

Kojima M. с соавт. (2018) впервые изучили влияние катестатина на этиопатогенез атеросклероза. Исследователи показали, что катестатин значительно снижает воспалительный ответ эндотелиальных клеток и макрофагов и уменьшает образование пенистых клеток [14].

Таким образом, молекула катестатина выполняет несколько важнейших функций в организме: антигипертензивная за счет ингибирования высвобождения катехоламинов и вазодилатации, гипогликемическое (инсулиноподобное) действие за счет увеличения поглощения глюкозы кардиомиоцитами, антиатеросклеротическое благодаря снижению воспалительной реакции, защита от ишемии/реперфузии при инфаркте миокарда, антиапоптотическое действие.

Клинические исследования концентраций катестатина при сердечно-сосудистых заболеваниях

Рядом исследователей разработаны методы определения (иммуноферментный и радиоиммунный анализы) катестатина в плазме крови и предприняты попытки его использования в качестве диагностического маркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний.

O’Connor D.T. с соавт. измеряли уровни катестатин с помощью радиоиммуноанализа у 277 пациентов, стратифицированных по артериальному давлению: 61 гипертоник, 216 нормотензивных, из которых 176 имели генетический риск развития гипертонической болезни в дальнейшем, а у 40 – отрицательный семейный анамнез. Авторы отметили снижение концентрации катестатина как у пациентов с гипертонией, так и в группе нормотензивных пациентов с положительным семейным анамнезом, по сравнению с нормотензивными пациентами с отрицательным генетическим риском развития гипертонической болезни. Авторы пришли к выводу, что уровень катестатина снижается на ранних стадиях развития гипертонии, даже у нормотензивных людей с высоким риском развития данного заболевания, что позволяет считать пониженные уровни катестатина предикторами развития гипертонической болезни [15].

Salem R.M. соавт. (2008) обнаружили снижение концентраций катестатина у пациентов с гипертонической болезнью и терминальной стадией хронической почечной недостаточности по сравнению контрольной группой [16].

Несколько работ посвящены исследованию плазменных концентраций катестатина при хронической сердечной недостаточности (ХСН) [17], [18].

Liu L. et al. (2013) определяли уровни катестатина в плазме крови у пациентов с ХСН (n=228), и у контрольной группы (n=172). Пациентов с сердечной недостаточностью распределили в соответствии с Нью-Йоркской классификацией (NYHA) функционального состояния больных на 4 подгруппы: NYHA I (n=10), NYHA II (n=90), NYHA III (n=109), NYHA IV (n=19). Концентрации катестатина у пациентов ХСН постепенно возрастала в зависимости от стадии NYHA и составили: NYHA I (Медиана=0,612 нг/мл), NYHA II (Медиана=0,772 нг/мл), NYHA III (0,848 нг/мл), NYHA IV (1,540 нг/мл). Тем не менее, статистически значимых различий между NYHA I, NYHA II и контрольной группой не выявлено (p>0,05). В то же время, плазменный катестатин у пациентов с NYHA III и NYHA IV достоверно выше по сравнению со всеми остальными группами пациентов (NYHA I, NYHA II, контрольной группой) [17].

Peng F. с соавт. (2016) измеряли уровни катестатина в плазме у 202 пациентов с ХСН и в последующем проводили наблюдение за ними в течение 52,5 месяцев для оценки прогноза. У умерших пациентов выявлены более высокие концентрации катестатина в течение данного периода наблюдения. Однофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что высокие концентрации катестатина предсказывали повышенный риск смерти от всех причин [Отношение шансов (ОШ)=1,84; 95% Доверительный интервал (ДИ):1,02-3,32, р=0,042] и сердечной смерти [ОШ=2,41; 95% ДИ:1,26-4,62, р=0,008]. Одновременное повышение катестатина и другого маркера сердечной недостаточности (натрийуретического пептида В-типа) предсказывало наибольший риск смерти от всех причин [ОШ=5,18; 95% ДИ: 1,94-13,87, p=0,001] и сердечной смерти [ОШ=9,19; 95% ДИ: 2,75-30,78, р<0,001] [18].

Нами найдено несколько работ, в которых проводилось определение катестатина у пациентов с инфарктом миокарда. По данным Meng L. et al. (2013) концентрация катестатина в плазме крови значительно выше у пациентов с инфарктом миокарда на момент поступления, по сравнению с группой контроля (p<0,05). Уровни катестатина выросли еще больше в первую неделю после инфаркта: на третий (p<0,005) и седьмой день госпитализации (p<0,005) по сравнению с контролем. Через 3 месяца у пациентов после инфаркта миокарда концентрация катестатина была сопоставима с контрольными пациентами. Авторы предполагают, что повышенные уровни катестатина при инфаркте миокарда и в постинфарктный период обладают защитным действием, снижая вредное воздействием катехоламинов на миокард [19].

Liu L. с коллегами (2013) также обнаружили повышенные уровни катестатина в плазме крови у пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) отмечены более высокие уровни катестатина, чем у пациентов с нестабильной стенокардией. Концентрации катестатина положительно коррелировали с концентрациями норадреналина и повышались параллельно в различных состояниях ишемии миокарда [20].

В другом исследовании получен противоположный результат. Wang X. et al. проводил серийные измерений уровней катестатина у 50 пациентов с инфарктом миокарда при поступлении, и в течение первой недели постинфарктного периода (на третий и седьмой день). Пациенты с инфарктом миокарда имели более низкие концентрации катестатина (16,5±5,4 нг/мл), чем контрольная группа (21,4±6,4 нг/мл, p<0,01) при поступлении. На третий день от момента госпитализации зафиксирован резкий подъем уровня катестатина по сравнению с контрольными пациентами (30,7±12,2 нг/мл, p<0,01). На седьмой день от момента инфаркта миокарда концентрации катестатина вновь были достоверно ниже, чем в группе контроля (13,8±5,3 нг/мл, p<0,01). Кроме того, обнаружена обратная корреляция между концентрацией катестатина и норадреналина в течение 36 часов от момента появления симптомов инфаркта миокарда (r=-0,302, p<0,01). Авторы предполагают, что катестатин вовлечен в патогенетическое течение инфаркта миокарда и его концентрации могут быть полезным инструментом для мониторинга пациентов с инфарктом миокарда наряду с другими кардиомаркерами [21].

Заключение

Катестатин, по всей видимости, играет важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы, проявляя антигипертензивные, вазодилатирующие, антиатеросклеротические, антиапоптотические и кардиозащитные свойства. Кроме того, он может использоваться в качестве биомаркера некоторых сердечно-сосудистых заболеваний: гипертонической болезни, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда. Тем не менее, ввиду относительной малочисленности клинических исследований катестатина в качестве биомаркера, существует необходимость дальнейшего изучения.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.