К вопросу о роли пробиотических продуктов в профилактике заболеваний и сохранении здоровья человека

Д. В. Усенко, кандидат медицинских наук
ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора», Москва

Популярность пробиотических продуктов, успевших за довольно короткий промежуток времени прочно войти в рацион питания населения многих стран Европы, Азии и Америки, во многом обеспечена привлекательностью концепции пробиотиков. Согласно определению, предложенному экспертным комитетом ФАО и ВОЗ: «Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при употреблении в необходимом количестве оказывают благоприятное воздействие на здоровье организма-хозяина» [1]. Именно научно подтвержденное «благоприятное воздействие на здоровье организма-хозяина», которое может заключаться в снижении риска развития тех или иных заболеваний, уменьшении выраженности симптомов имеющихся патологических состояний, восстановлении функции и поддержании нормального функционирования различных органов и систем организма человека, является одним из ключевых критериев включения продукта, обогащенного пробиотическими бактериями, в категорию «функциональных».

Среди продуктов функционального питания наибольшей популярностью пользуются пробиотические продукты. Чаще всего в качестве основы для их создания используются традиционные кисломолочные продукты, обогащенные штаммами пробиотических микроорганизмов — преимущественно бифидобактерий (Bifidobacterium longum, B. breve, B. infantis, B. bifidum, B. adolescentis, B. animalis) и лактобактерий (Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus, L. casei, L. gasseri). Именно пробиотический микроорганизм является компонентом, определяющим «функциональные» свойства готового продукта. Основные требования, предъявляемые к пробиотическим продуктам, — наличие в них в достаточном количестве живых и активных пробиотических бактерий, сохраняющих стабильность при хранении и жизнеспособность в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ); содержащиеся в них пробиотические микроорганизмы должны быть безопасны и способны приносить пользу здоровью хозяина, причем последнее требует подтверждения в контролируемых клинических исследованиях с использованием готового продукта, а не отдельно взятой пробиотической культуры.

Многолетние научные исследования позволили определить основные механизмы действия пробиотиков: антагонистическое воздействие на патогенные и условно-патогенные бактерии кишечной микрофлоры, укрепление слизистого барьера, а также влияние на параметры местного иммунного ответа.

Пожалуй, одним из наиболее изученных механизмов действия пробиотиков является их антагонистическое влияние на факультативную микрофлору ЖКТ. Многие годы основным фактором, оказывающим влияние на рост патогенной микрофлоры, считались молочная и уксусная кислота, перекись водорода и СО₂, являющиеся основным продуктом метаболизма гомо- и гетероферментативных лактобацилл. В последующем было установлено, что антимикробная активность молочной кислоты, продуцируемой лактобациллами, зависит не столько от величины рН, сколько от совместного присутствия молочной, уксусной и пропионовой кислот. Синергизм такого сочетания обеспечивает ингибирование роста сальмонелл, эшерихий, клостридий и некоторых видов рода Candida [2, 3].

На протяжении ряда лет внимание исследователей привлекала способность ряда пробиотических микроорганизмов к продукции бактериоцинов и бактериоциноподобных субстанций [4]. По механизму действия бактериоцины весьма близки к антибиотикам, имея существенное отличие в том, что большинство из них ингибирует ограниченное число близкородственных микроорганизмов. При изучении спектра противомикробной активности бактериоцинов наблюдали угнетение роста клостридий, листерий, сальмонелл, шигелл, синегнойной палочки [5]. Другими продуктами метаболизма лактобацилл являются антибиотикоподобные субстанции — лантабиотики. По механизму действия они не отличаются от бактериоцинов, но являются менее чувствительными к действию амилаз и протеиназ и содержат аминокислоты, обычно не присутствующие в бактериоцинах. В последние годы исследования в области бактериоцинов сконцентрированы на изучении антибиотикоподобной субстанции «реутерин», продуцируемой штаммом L. reuteri, в присутствии большого количества других микроорганизмов, в частности с Е. сoli [6].

Следующим уровнем влияния пробиотических микроорганизмов на состояние защитных систем ЖКТ является слизистая оболочка. Как известно, патогенные бактерии усиливают проницаемость слизистого барьера кишечника, способствуя тем самым проникновению патогенных бактерий и пищевых макромолекул через его стенку. Было показано, что некоторые пробиотические штаммы способствуют предотвращению и восстановлению указанных повреждений слизистой оболочки [7]. В частности, было обнаружено, что L. acidophilus предотвращает разрушение межклеточных связей, увеличивая патоген-индуцированную резистентность эпителиоцитов, а также повышает экспрессии гена MUC-3, регулирующего секрецию муцина [8]. При ротавирусной инфекции некоторые пробиотики способны препятствовать адгезии вируса за счет изменения степени гликозилирования рецептора в эпителиальных клетках с использованием растворимого фактора, выделяемого пробиотиками.

В ряде исследований было продемонстрировано, что адгезия штаммов энтерогеморрагической, энтероинвазивной и энтеропатогенной E. сoli к клеткам эпителия кишки in vitro существенно снижалась при предварительном культивировании тканевого препарата с определенными штаммами пробиотических лактобацилл (L. rhamnosus, L. acidophilus или L. plantarum) перед внесением культуры патогенных эшерихий [9].

Большой научный интерес представляют иммунологические аспекты воздействия пробиотиков. Бактерии ЖКТ взаимодействуют с рецепторами распознавания, присутствующими на поверхности эпителиальных клеток, инициируя срабатывание цепочки механизмов иммунологической защиты, например, выработку про- и противовоспалительных цитокинов. Система врожденного иммунитета распознает большую группу консервативных молекулярных структур в бактериях, включая липополисахариды (LPS), липотейхоевую кислоту и неметилированные CpG-фрагменты ДНК, а также способна различать «свои» и «чужие» структуры. Эти структуры распознаются рецепторами паттерн-распознавания, например, Toll-подобными рецепторами, которые активируются патогенными бактериями [10]. Пробиотические бактерии активируют ключевые компоненты, ответственные за выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, хотя для L. rhamnosus ответ был гораздо слабее, чем для Streptococcus pyogenes [11]. В исследовании Braat H. с соавт. сравнивалось влияние грамотрицательной Klebsiella pneumoniae и L. rhamnosus на созревание незрелых антиген-представляющих дендритных клеток (DC). При этом было отмечено, что оба микроорганизма индуцировали созревание DC, но обуславливали разный цитокиновый профиль. Kl. рneumoniae преимущественно активировала экспрессию клеток T-хелперов типа Th-1, а L. rhamnosus уменьшала выработку провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей альфа (TNF-альфа) и интерлейкинов (IL) 6 и 12) незрелыми DC и продуцирование IL-12 и IL-18 зрелыми DC. Присутствие пробиотического штамма стимулировало образование Т-клеток, отличных от фенотипа T-хелперов [12]. Эти результаты подтверждают идею о том, что пробиотические бактерии способны модулировать врожденный иммунный ответ как в «противовоспалительном», так и в «провоспалительном» направлениях.

Иммуномодулирующее влияние пробиотических микроорганизмов существенно отличается между разными штаммами. Так, при использовании препарата VSL#3 на основе смеси восьми различных штаммов (L. acidophilus, L. bulgaricus, L. casei, L. plantarum, B. longum, B. infafntis, B. breve и Streptococcus thermophilus) [13] наблюдалась активация продукции IL-10 и подавление IL-12 за счет DC, поступающих из человеческой крови и собственной пластинки слизистой оболочки кишечника. Провоспалительное воздействие LPS было ослаблено за счет подавления продуцирования IL-12 в присутствии пробиотика VSL#3 при одновременном поддержании высокого уровня продуцирования IL-10. Основной эффект от воздействия смеси VSL#3 обеспечивается бифидобактериями, которые активируют продуцирование IL-10. Кроме этого, большинство штаммов подавляет продуцирование IL-12 [14]. Результаты другой работы показали, что бифидобактерии способны играть главную роль в иммунологическом эффекте; ДНК B. breve и B. infantis из одной и той же комбинации пробиотиков (VSL#3) усиливает продукцию IL-10 и IL-1 [15]. С другой стороны, бифидобактерии содержат ДНК с высоким содержанием Г + Ц пар и, соответственно, большой фракцией неметилированных СрG-участков, которые оказывают воздействие на иммунную систему через взаимодействие с Toll-подобным рецептором 9, запуская процесс продуцирования провоспалительных цитокинов и стимулирования ответа Th-1 [16].

Переходя к освещению научно доказанных клинических эффектов созданных на основе пробиотиков продуктов, необходимо отметить, что исследовательский бум в этой области обусловлен как появлением новых методов изучения взаимодействия микроорганизма и макроорганизма, так и заинтересованностью ведущих компаний-производителей данных продуктов в получении достоверных доказательств эффективности своих разработок. Наиболее крупные научные центры, занимающиеся селекцией пробиотических микроорганизмов, изучением их свойств (в том числе составлением генетического паспорта микроорганизма), экспериментальными исследованиями безопасности их влияния на животных и человека, а также контролируемыми клиническими исследованиями по оценке эффективности готовых продуктов, являются структурными подразделениями данных компаний. В международной научной печати на протяжении последних 5 лет ежегодно публикуется от 250 до 450 сообщений по проблеме пробиотиков, что, несомненно, способствует расширению наших знаний в данной области.

На сегодняшний день наиболее убедительно доказана эффективность пробиотиков и пробиотических продуктов в лечении и профилактике инфекций ЖКТ, профилактике антибиотико-ассоциированной диареи (ААД) (в т. ч. ассоциированной с Clostridium difficili). В единичных качественно спланированных исследованиях продемонстрирована эффективность некоторых штаммов пробиотиков в профилактике респираторных вирусных инфекций, аллергических заболеваний, язвенно-некротического энтероколита у новорожденных с низкой массой тела, эррадикации Helicobacter pylori.

Пробиотики в лечении и профилактике острых кишечных инфекций

Наиболее широко пробиотики применяются в лечении острых кишечных инфекций (ОКИ), в частности, ротавирусной инфекции, являющейся причиной значительного числа случаев острой диареи у детей. Результаты ряда клинических исследований демонстрируют сокращение продолжительности ротавирусной инфекции у детей при включении пробиотиков в терапию. Так, применение L. rhamnosus GG (в дозе 10¹⁰–10¹¹ КОЕ в день) сокращало длительность диареи в среднем с 3,5 до 2,5 дней у детей с ротавирусной инфекцией [17, 18]. Использование L. rhamnosus GG усиливает специфический иммунный ответ макроорганизма на ротавирусную инфекцию, что сопровождается более значительным нарастанием уровня IgA-антител к ротавирусу в сыворотке у детей, получавших пробиотик, чем у не получавших его [19].

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценивалась клиническая эффективность пробиотического штамма L. casei DN-114001 в составе кисломолочного продукта Actimel в ОКИ у 30 детей [20]. В группу сравнения были включены 30 детей аналогичного возраста и формы заболевания, получавших продукт-плацебо (кисломолочный продукт без пробиотической добавки). Было установлено, что включение в терапию основной группы детей Actimel с первых дней заболевания сопровождалось статистически достоверно более быстрым купированием симптомов интоксикации (р = 0,035) и анорексии (р = 0,008), сокращением продолжительности диареи (3,08 ± 0,25 сут и 4,33 ± 0,39 сут, р = 0,048). Положительные изменения в составе фекальной микрофлоры характеризовались повышением уровня лактобактерий (с 6,43 ± 1,8 до 7,34 ± 1,74 lgКОЕ/г, р = 0,026) и бифидобактерий (с 8,4 ± 1,62 до 8,94 ± 1,09 lgКОЕ/г, р = 0,088). Снижение уровней стафилококков наблюдалось у 26,7% (с 5,25 ± 1,15 lgКОЕ/г до 4,67 ± 0,46 lgКОЕ/г), грибов рода Candida у 16,6% больных. Были получены данные о возможном иммуномодулирующем эффекте пробиотического штамма L. casei DN-114001, что подтверждается статистически достоверным нарастанием уровня IgA (с 53,42 ± 5,18 до 79,3 ± 11,3 мкг/мл, р < 0,05) в слюне детей основной группы, а также тенденцией к повышению уровня секреторного IgA у этих же больных (с 185,1 ± 32,65 до 202,8 ± 35,2 мкг/мл). В группе сравнения данные показатели существенного не изменялись.

Особый интерес представляют исследования по оценки эффективности пробиотических продуктов в профилактике кишечных инфекций. В многоцентровом исследовании, проведенном в 2000 г. во Франции, принимали участие 928 детей в возрасте от 6 до 24 месяцев, из которых 463 получали Actimel, а 465 — традиционный йогурт [21]. В течение 12 недель употребления изучаемых продуктов число детей, перенесших ОКИ, было значительно ниже в группе, получавшей Actimel (15,9%), чем в группе, получавшей йогурт (22%) (р = 0,029). Кроме этого, после 12 недель исследования количество детей, у которых обнаруживали антиген ротавируса в кале, уменьшилось с 5,21% до 0,29% в первой группе, что достоверно более значимо, чем во второй группе — с 4,81% до 2,2%.

В исследовании участвовал 201 здоровый ребенок в возрасте 4–10 месяцев, рандомизированный к получению детской молочной смеси, обогащенной L. reuteri (1-я группа, 68 детей), смеси, обогащенной B. lactis BB-12 (2-я группа, 73 ребенка), и обычной молочной смеси (3-я группа, 60 детей) [22]. В течение 12 недель исследования у детей двух первых групп, получавших пробиотики, было зарегистрировано меньше эпизодов лихорадки (0,11 и 0,27 соответственно; здесь и далее в среднем на одного ребенка) по сравнению с группой плацебо (0,41; p = 0,001). При этом продолжительность лихорадки в 1-й группе была короче (0,17), чем во 2 и 3 (0,86 и 0,83 соответственно; p = 0,001). В группе плацебо отмечалось большее число эпизодов диареи (0,31), чем у детей, получавших L. reuteri (0,02) и ВВ-12 (0,13; p = 0,001), и ее продолжительность в данной группе также была выше (0,59 в сравнении с 0,15 (1-я группа), 0,37 (2-я группа); p = 0,001). У детей, получавших лактобактерии, было отмечено меньшее число визитов в клинику по сравнению с группой ВВ-12 и контролем — 0,23, 0,52 и 0,55 соответственно (p = 0,002), меньшее количество дней отсутствия в детском центре — 0,14, 0,41 и 0,43 соответственно (p = 0,015), а также более редкое назначение антибиотиков — 0,06, 0,21 и 0,19 соответственно (p = 0,037).

В ряде публикаций сообщается об эффективности применения пробиотиков и пробиотических продуктов в профилактике внутрибольничных инфекций. В рамках исследования, проходившего в Польше, часть детей, находившихся в соматической больнице и не имевших симптомов инфекции ЖКТ, в течение всего срока госпитализации получали кисломолочный продукт, обогащенный L. rhamnosus GG или плацебо-продукт [23]. Было установлено, что прием продукта с L. rhamnosus GG сократил количество случаев острой диареи (33,3% против 6,7%, плацебо и L. rhamnosus GG соответственно, р = 0,002). И хотя между группами не было зарегистрировано статистически значимой разницы в распространении ротавирусного антигена в образцах фекалий (27,8% против 20%, плацебо и L. rhamnosus GG соответственно), сокращение числа гастроэнтеритов у детей в основной группе достигалось за счет уменьшения частоты ротавирусной инфекции (16,7% против 2,2%, плацебо и L. rhamnosus GG соответственно, р = 0,02).

Пробиотики в профилактике антибиотико-ассоциированной диареи

Наиболее изучена профилактическая эффективность S. boulardii и L. rhamnosus GG (таблица). Их использование снижало риск ААД с 28,5% до 11,9% (RR 0,44, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,25 до 0,77) [24]. При этом было показано, что значимый профилактический эффект достигается при использовании пробиотиков в суточной дозировке более 5 × 10⁹ КОЕ (от 5,5 до 40 × 10⁹ КОЕ в сутки).

Среди пробиотических продуктов достоверные результаты по оценке эффективности в профилактике ААД были получены для продукта Actimel, содержащего L. casei DN-114001 [33]. На фоне системной антибактериальной терапии ААД возникла у 7 (12%) из 57 больных, получавших Actimel, по сравнению с 19 (34%) из 56 больных в группе плацебо (р = 0,007). Абсолютное снижение риска составило 21,6% (с ДИ от 6,6 до 36,6%), а необходимое число пролеченных больных для получения одного благоприятного или предупреждения одного неблагоприятного исхода (NTT) оказалось равно 5 (ДИ от 3% до 15%). В основной группе не было выявлено ни одного случая C. difficile-диареи. В группе плацебо такая диарея имела место у 9 из 53 больных (17%) (р = 0,001). Абсолютное снижение риска C. difficile-диареи составило 17% (ДИ от 7% до 27%).

Пробиотики в профилактике респираторных вирусных инфекций

Влияние L. rhamnosus GG на сокращение количества респираторных инфекций исследовалось в детских садах Хорватии. Было показано, что среди детей, получавших ежедневно 100 мл ферментированного молочного продукта с L. rhamnosus GG (n = 139), наблюдалось значительное меньшее количество случаев инфекций дыхательных путей по сравнению с группой плацебо (n = 142) (42,2 против 67,6%, р < 0,001) [34].

Weizman и соавт. исследовали применение пробиотиков у детей грудного возраста (4–10 мес), посещавших детские сады. В ходе исследования дети получали Bifidobacterium lactis Bb-12, Lactobacillus reuteri ATCC55730 в составе искусственной адаптированной смеси или контрольный продукт без пробиотиков. В контрольной группе отмечалось большее количество дней пропуска вследствие лихорадки, большее количество эпизодов диареи и более частые пропуски посещения дошкольных детских учреждений, чем в группах, получавших препарат с пробиотиком [22]. Однако частота респираторных заболеваний не имела достоверных различий между группами.

Оценка эффективности пробиотического продукта Actimel, содержащего L. casei DN-114001, проводилась в США в исследовании с участием 638 детей 3–6 лет, посещавших детсады или школы [35]. Участники на протяжении 90 дней употребляли Actimel (основная группа) или продукт-плацебо. Установлено, что частота распространенных инфекционных заболеваний в основной группе (0,0782 случая на 100 человеко-дней) была на 19% ниже, чем в группе плацебо (0,0986 случаев на 100 человеко-дней) (показатель заболеваемости — 0,81, 95% ДИ: 0,65; 099) (p = 0,046). Частота инфекций верхних дыхательных путей в основной группе (0,027 случаев на 100 человеко-дней) была на 18% ниже, чем в группе плацебо (0,033 случаев на 100 человеко-дней) (показатель частоты — 0,82, 95% ДИ: 0,68, 0,99, р = 0,036).

Заключение

За последние годы наши знания о механизмах действия пробиотиков значительно расширились, а содержащие их препараты и продукты питания прочно вошли в повседневную жизнь. Их адекватное использование может способствовать оптимизации состава кишечной микрофлоры, что является важным и необходимым инструментом профилактики различных заболеваний и сохранения здоровья человека.

Литература

1. Пробиотики и пребиотики. Всемирная гастроэнтерологическая организация (практические рекомендации). 2008, 24 с.
2. Adams M. R., Hall C. J Growth inhibition of food-borne pathogen by lactic and acetic acids and their mixtures // Int. J. Fud. Sci. Technol. 1988, vol. 23. P. 292.
3. Moon N. J. Inhibition of the growth of acid tolerant yeasts by acetate, lactate and propionate and their mixture // J. Appl.Bacteriol. 1983, vol. 55. P. 455–460.
4. Silva M., Jacobus N. V., Deneke С., Gorbach S. L. Antimicrobial substance from a human Lactobacillus strains // Antimicrob. Agents Chemother. 1987, vol. 31. P. 1231–1233.
5. Axselsson L. Т., Chung T. C., Dobrogosz W., Lindgren S. Production of a broad spectrum antimicrobial substance by Lactobacillus reuten // Microbi. Ecolog. Health Dis. 1989, vol. 2. P. 131–136.
6. Chung T. C, Axelsson L., Lindgren S. E., Dobrogosz W. J. In vitro studies on reutenn synthesis by Lactobacillus reuteri // Microb. Ecol. Health. Dis. 1989, vol. 2. P. 137–144.
7. Rosenfeidt V., Benfeldt E., Valerius N. H., Paerregaard A. Effect of probiotics on gastrointestinal symptoms ahd intestinal permeability in children with atopis dermatitis // J. Pediatr. 2004. Vol. 145. P. 612–616.
8. Otte J. M., Podolsky D. K. Functional modulation on enterocytes by Gram-positive and Gram-negative microorganisms // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004. Vol. 286. P. 613–626.
9. Michail S., Abernathy F. Lactobacillus plantarum inhibits the intestinal epithelial migration of neutrophils induced by enteropathogenic Escherichia coli // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003, Mar; 36 (3): 385–391.
10. Cummings J. H., Antoine J. M., Azpiroz F. et al. PASSCLAIM-gut health and immunity // Eur J Nutr. 2004, Jun; 43 Suppl 2: II118–II173.
11. Miettinen M., Lehtonen A., Julkunen I., Matikainen S. Lactobacilli and Streptococci activate NF-kappa B and STAT signaling pathways in human macrophages // J Immunol. 2000, Apr 1; 164 (7): 3733–3740.
12. Braat H., de Jong E. C., van den Brande J. M. et al. Dichotomy between Lactobacillus rhamnosus and Klebsiella pneumoniae on dendritic cell phenotype and function // J Mol Med. 2004, Mar; 82 (3): 197–205. Epub 2003, Dec 13.
13. Gionchetti P., Rizzello F., Helwig U. et al. Prophylaxis of pouchitis onset with probiotic therapy: a double-blind, placebo-controlled trial // Gastroenterology. 2003, May; 124 (5): 1202–1209.
14. Hart A. L., Lammers K., Brigidi P. et al. Modulation of human dendritic cell phenotype and function by probiotic bacteria // Gut. 2004, Nov; 53 (11): 1602–1609.
15. Lammers K. M., Brigidi P., Vitali B. et al. Immunomodulatory effects of probiotic bacteria DNA: IL-1 and IL-10 response in human peripheral blood mononuclear cells // FEMS Immunol Med Microbiol. 2003, Sep 22; 38 (2): 165–172.
16. Jiang W., Pisetsky D. S. Enhancing immunogenicity by CpG DNA // Curr Opin Mol Ther. 2003, Apr; 5 (2): 180–185.
17. Guarino A., Canani R. B., Spagnuolo M. I. et al. Oral bacterial therapy reduces the duration of symptoms and of viral excretion in children with mild diarrhea // J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997; 25: 516–519.
18. Kaila M., Isolauri E., Saxelin M. at el. Viable versus inactivated lactobacillus strain GG in acute rotavirus diarrhea // Arch Dis Child 1995; 72: 51–53.
19. Isolauri E., Kaila M., Mykkanen H., Ling W. H., Salminen S. Oral bacteriotherapy for viral gastroenteritis // Digest. Dis. Sci., 1994; 39: 2595–2600.
20. Горелов А. В., Усенко Д. В., Елезова Л. И., Буркин А. В. Оценка эффективности пробиотического продукта, содержащего L. casei DN-114001, в терапии острых кишечных инфекций у детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 4. С. 52–56.
21. Pedone C. A., Arnaud C. C, Postaire E. R., Bouley C. F., Reinert P. Multicentric study of the effect of milk fermented by Lactobacillus casei on the incidence of diarrhea // Int. J. Clin. Prac. 2000; 54 (9): 568–571.
22. Weizman Z., Asli G., Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents // Pediatrics. 2005; 115 (1): 5–9.
23. Szajewska H., Kotowska M., Mrukowicz J. Z., Armanska M., Mikolajczyk W. Efficacy of Lactobacillus GG in prevention of nosocomial diarrhea in infants // J Pediatr. 2001, Mar; 138 (3): 361–365.
24. Szajewska H., Ruszczynski M., Radzikowski A. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children: a meta-analysis of randomized controlled trials // J Pediatr. 2006, Sep; 149 (3): 367–372.
25. Armuzzi A., Cremonini F., Bartolozzi F. et al. The effect of oral administration of Lactobacillus GG on antibiotic-associated gastrointestinal side-effects during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther. 2001; 15: 163–16 9.
26. Thomas M. R., Litin S. C., Osmon D. R., Corr A. P., Weaver A. L., Lohse C. M. Lack of effect of Lactobacillus GG on antibiotic-associated diarrhea: a randomized, placebo-controlled trial // Mayo Clin Proc. 2001; 76: 883–88 9.
27. Arvola T., Laiho K., Torkkeli S. et al. Prophylactic Lactobacillus GG reduces antibiotic-associated diarrhea in children with respiratory infections: a randomized study // Pediatrics. 1999; 104: e64.
28. Vanderhoof J. A., Whitney D. B., Antonson D. L., Hanner T. L., Lupo J. V., Young R. J. Lactobacillus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhea in children // J Pediatr. 1999; 135: 564–568.
29. Cremonini F., Di Caro S., Covino M. et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study // Am J Gastroenterol. 2002; 97: 2744–274 9.
30. Lewis S. J., Potts L. F., Barry R. E. The lack of therapeutic effect of Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-related diarrhoea in elderly patients // J Infect. 1998; 36: 171– 174.
31. McFarland L. V., Surawicz C. M., Greenberg R. N. et al. Prevention of beta-lactam-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii compared with placebo // Am J Gastroenterol 1995; 90: 439– 448.
32. Surawicz C. M., Elmer G. W., Speelman P., McFarland L. V., Chinn J., van Belle G. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study // Gastroenterology. 1989; 96: 981–988.
33. Surawicz C. M., Elmer G. W., Speelman P., McFarland L. V., Chinn J., van Belle G. Prevention of antibiotic-associated diarrhea by Saccharomyces boulardii: a prospective study // Gastroenterology. 1989; 96: 981–988.
34. Hickson M., D’Souza A., Muthu N. et al. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial // BMJ. 2007; 335: 80–85.
35. Merenstein D., Murphy M., Fokar A. et al. Use of a fermented dairy probiotic drink containing Lactobacillus casei (DN-114 001) to decrease the rate of illness in kids: the DRINK study A patient-oriented, double-blind, cluster-randomized, placebo-controlled, clinical trial // Eur J Clin Nutr. 2010, July; 64 (7): 669–677.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач