ИЗУЧЕНИЕ ТЕРМИЧЕСКОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ПРЕПАРАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЦИС-ДИХЛОРОДИАММИНПЛАТИНЫ(II) И ЦИС-ДИАМИН(ЦИКЛОБУТАН-1,1-ДИКАРБОКСИЛАТ-О,О`)ПЛАТИНА(II) С АРАБИНОГАЛАКТАНОМ И ИХ СМЕСЕЙ. | Опубликовать статью РИНЦ

ИЗУЧЕНИЕ ТЕРМИЧЕСКОЙ УСТОЙЧИВОСТИ ПРЕПАРАТОВ, ПОЛУЧЕННЫХ НА ОСНОВЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЦИС-ДИХЛОРОДИАММИНПЛАТИНЫ(II) И ЦИС-ДИАМИН(ЦИКЛОБУТАН-1,1-ДИКАРБОКСИЛАТ-О,О`)ПЛАТИНА(II) С АРАБИНОГАЛАКТАНОМ И  ИХ СМЕСЕЙ.

Научная статья

Старков А.К.^1, *, Верещагин С.Н.², Кожуховская Г.А.³

^{1, 2, 3} Институт химии и химической технологии СО РАН, Красноярск, Россия

* Корреспондирующий автор (kaz[at]icct.ru)

Аннотация

Изучены новые препараты на основе взаимодействия соли цис-дихлородиамминплатина(II) и соли цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,О`)платина(II) с арабиногалактаном. Установлено, что при термическом разложении новых препаратов и их механических смесей причиной увеличения тепловых эффектов, по сравнению с арабиногалактаном, является каталитическое влияние комплексов платины при окислении СО в СО₂. Показано, что препараты являются продуктами, содержащими комплексные соединения платины и арабиногалактана.

Ключевые слова: комплексное соединение платины, синтез, физико-химические свойства, амины и арабиногалактан.

THERMAL STABILITY STUDY OF DRUGS OBTAINED BASED ON INTERACTION OF CIS-DICHLORODIAMMINPLATIN (II) and CIS-DIAMINE (CYCLOBUTANE-1,1-DICARBOXYLATE-O, O`) II PLATINUM (II) WITH ARABINOGALACTAN AND THEIR MIXTURES

Research article

Starkov A.K.^1, *, Vereshchagin S.N.², Kozhukhovskaya G.A.³

^{1, 2, 3} Institute of Chemistry and Chemical Technology, SB of RAS, Krasnoyarsk, Russia

* Corresponding author (kaz[at]icct.ru)

Abstract

New preparations based on the interaction of cis-dichlorodiammineplatin (II) salt and cis-diamine (cyclobutane-1,1-dicarboxylate-O, O`) platinum (II) salt with arabinogalactan are studied in the paper. It is established that during thermal decomposition of new drugs and their mechanical mixtures, the catalytic effect of platinum complexes during the oxidation of CO in CO₂ is the cause of the increase in thermal effects, compared with arabinogalactan. It is shown that the preparations are products containing complex compounds of platinum and arabinogalactan.

Keywords: platinum complex compound, synthesis, physicochemical properties, amines and arabinogalactan.

Введение

Комплексные соединения цис-дихлородиамминплатины(II) (цис-платин) и цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,О`)платина(II) (карбоплатин) являются противоопухолевыми препаратами и применяются в клинической практике при лечении злокачественных заболеваний. Цис-платин обладает высокой почечной токсичностью и невысокой растворимостью. Карбоплатин – аналог цис-платина отличается от него по характеру проявления, наиболее эффективен при лечении тех же типов злокачественных заболеваний. Использование новых подходов к получению терапевтических препаратов, основанных на иммобилизации лекарственных средств на полимерных носителях, позволяет улучшить их фармакологические свойства – увеличить активность и время действия, снизить токсичность и побочные эффекты, повысить избирательность воздействия. В качестве носителя лекарственного препарата предлагается использовать полисахарид растительного происхождения арабиногалактан [12, С. 45-49], [13], [14, С. 478-485].

Установлено, что синтезированный препарат на основе взаимодействия цис-платина с арабиногалактаном обладает противоопухолевой активностью [15, С. 112-114]. Результаты показали, что он обладает способностью подавлять рост асцидных клеток карциномы Эрлиха. Кроме того препарат не оказывает токсичного эффекта на организм. Имеющий большую растворимость, чем цис-дихлородиамминплатина(II) продукт проявляет также большую эффективность.Для препаратов, используемых в медицине, предъявляются высокие требования по чистоте и стабильности при хранении.

В работе [16, С. 269-276] был получен новый чистый препарат, содержащий в эквимолярном соотношении карбоплатин и арабиногалактан без примеси исходных веществ. На основании термографического исследования было установлено, что происходит увеличение тепловых эффектов при разложении препарата и его смеси по сравнению с арабиногалактаном. Высказано предположение, что данное увеличение связано с различным механизмом окисления углерода. Необходимо выявить причину этого явления.

В данной статье приведено исследование отходящих газов при разложении новых препаратов и их смесей, а также изучена их термическая устойчивость.

Экспериментальная часть

Синтез комплексного соединения цис-дихлородиамминплатины(II) проведен по способам [17], [18], 19]. Синтез цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,О`)платина(II) осуществлен по способу[20]. Арабиногалактан получен по способу [21].Препараты 1 и 2 синтезированы по способу [16.С269-276].

Данные элементного анализа исходных веществ приведены в таблице 1.

 

Таблица 1 – Элементный анализ исходных веществ арабиногалактана, цис-дихлородиамминплатины(II) (цис-платин)и цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,О`)платины(II) (карбоплатин)

Содержание азота, углерода,водорода определяли на элементном микроанализаторе «NCSoilAnalyserFLASHEA 1112 Series». Содержание хлора определяли методом Шёнигера с последующим потенциометрическим титрованием раствором азотнокислого серебра. С, О, Н анализы выполняли на приборе «FLASHEA  1112 (ThemoQuestItalia)».

Препарат 1 получен при взаимодействии цис-дихлородиамминплатины(II) с арабиногалактаном, а препарат 2 получен при взаимодействии цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,О`)платина(II) с арабиногалактаном по способу [16. С. 269-276]. Их механические смеси получены при смешивании комплексных соединений платины с арабиногалактаном  в сухом виде при растирании в ступке. Содержание платины по металлу в механической смеси с препаратом 1 составляет 1,03%, а с препаратом 2 составляет1,3%. Содержание платины в препаратах определяли путем сжигания их в муфеле до 1200°С в платиновых тиглях. Навески составляли 160 мг. По разности содержания платины между остатком после сжигания препаратови их смесей и остатком после сжигания арабиногалактана определяли платину.

Порошковые рентгенограммы регистрировали на дифрактометре Х^`pertPro (PANalytical, Нидерланды) с геометрией по Бреггу-Брентано, оснащенном полупроводниковым детектором PIXel с графитовым монохроматором. Использовали CuKα-излучение. Интервал съёмки от 10 до 90⁰ с шагом 0,026⁰.

ИК спектры соединений регистрировали на ИК Фурье спектрометре IRTracer – 100 (Shimadzu, Япония) в области 4000-400 см^-1. Образцы для съемки спектров готовили в матрице бромистого калия с навеской исследуемого образца 3,0 мг (навеска матрицы постоянна и равна 1 г). Условия приготовления образцов (время перемешивания с бромистым калием, давление прессования, время вакуумирования) одинаковы, толщины полученных таблеток постоянны (в пределах величины 1,150 ± 0,005 мм). Обработка спектральной информации осуществлялась с применением пакета программ LabSolutionIR. Собственное поглощение таблетки бромистого калия перед обработкой спектров образцов вычтено. Исследуемые образцы представляют собой смеси свободного арабиногалактана и комплекса платины. Для исключения полос поглощения свободного арабиногалактана в анализируемой смеси получены дифференциальные спектры с использованием подпрограммы «SpectrumSubtraction».

Термограммы соединений получали на приборе NET2SCHSTA 449 Сcмасс-спектральным анализатором отходящих газов QMS 403Cв потоке смеси 20% О₂ – Ar. Нагревание проводили в интервале температур от 20 до 1000 °C со скоростью 10 °C в минуту. Масса навесок комплексов составляла 10 мг.Остав отходящих газов оценивался по изменению интенсивности пиков m/z = 18 (H₂O), 28 (CO+N₂+осколочный ион CO₂), 40 (Ar), 44 (CO₂). Дополнительно отслеживалось также поведение ионов с m/z = 30 (NO), 35,37 (Cl), 46 (NO₂), интенсивность которых находилась на уровне фона, а площадь соответствующих пиков составляла 1 % от площади пиков основных компонентов.

Интенсивность молекулярного иона СО (m/z = 28) рассчитывалась по уравнению

I (CO) = I (28, эксп.) – I (28, фон) – 0.114 ∙ I (44, эксп.),

где

I (CO) – текущая интенсивность молекулярного иона СО

I (28, эксп.) – текущая интенсивность иона m/z = 28

I (28, фон)   – фоновая интенсивность иона m/z = 28

I (44, эксп.)   – текущая интенсивность молекулярного иона СО₂ (m/z = 44)

Результаты и обсуждение

Новые препараты 1 и 2 и их механические смеси с арабиногалактаном были изучены методами РФА, ИК-спектроскопией и термогравиметрией.

Рентгенофазовый анализ показал, что в механических смесях цис-платина и арабиногалактана с содержанием платины 1.03% и карбоплатина и арабиногалактана с содержанием 1,30 % проявляются кристаллические фазы цис-платина и карбоплатина, а в препаратах с таким же содержанием платины, соответственно кристаллические фазы исходных комплексов не проявляются. Известно, что арабиногалактан рентгеноаморфен. Это указывает на то, что в препаратах 1 и 2 комплексные соединения платины связаны с арабиногалактаном, образуя новые продукты.

Проведено ИК-спектроскопическое исследование полученных препаратов 1 и 2 и их механических смесей. Установлено, что разностные спектры, полученные после вычитания из ИК-спектров механических смесей ИК-спектра арабиногалактана, идентичен ИК-спектрам исходных соединений цис-платина и карбоплатина. Для цис-платина в области валентных колебаний N-H- групп наблюдается две полосы поглощения при 3297 и 3232 см^-1

[22, Р. 36-43] а для карбоплатина три полосы при 3268, 3189 и 3145 см^-1  и две полосы  колебания  -С-О- группы при 1612 и 1595 см^-1  [7, С. 169-179]. Однако в разностных ИК-спектрах препаратов 1 и 2 полос исходных соединений платины не обнаружено. Данный результат может свидетельствовать о наличии в препаратах 1 и 2 связей этих комплексных соединений платины с арабиногалактаном. ИК спектры препаратов и их смесей приведены на рисунках 1 и 2.

 

Рис. 1 – ИК спектр цис-Pt[(NH₃)₂Cl₂] (кривая 1), разностный ИК спектр препарата 1 и АГ (кривая 2),  разностный ИК спектр механической смеси (цис-Pt[(NH₃)₂Cl₂]+АГ) и АГ (кривая 3)

Рис. 2 – ИК спектр карбоплатина (кривая 1),  разностный ИК спектр препарата 2 и АГ (кривая 2),  разностный ИК спектр механической смеси (карбоплатин+АГ) и АГ(кривая 3)

 

Термическую устойчивость арабиногалактана, препаратов и их механических смесей изучали термогравиметрическим методом с фиксацией выделенных газов и воды. На рис 3 приведены масс-спектры молекулярных ионов H₂O (m/z = 18), CO₂ (m/z = 44), CO (m/z = 28), образующихся при разложении арабиногалактана. Разложение идет в два этапа. Первый сопровождается образованием H₂O, CO₂ и CO, второй этап сопровождается окислением углерода до СО и СО₂.

Рис. 3 – Температурная зависимость в масс-спектре молекулярных ионов H₂O (m/z = 18 кривая 1), CO₂ (m/z = 44 кривая 2), CO (m/z = 28 кривая 3) арабиногалактана

Рис. 4 – Температурная зависимость в масс-спектре молекулярных ионов H₂O (m/z = 18 кривая 1), CO₂ (m/z = 44 кривая 2), CO (m/z = 28 кривая 3) смеси цис-платина и арабиногалактана

Рис. 5 – Температурная зависимость в масс-спектре молекулярных ионов H₂O (m/z = 18 кривая 1), CO₂ (m/z = 44 кривая 2), CO (m/z = 28 кривая 3) смеси карбоплатина и арабиногалактана

Рис. 6 – Температурная зависимость в масс-спектре молекулярных ионов H₂O (m/z = 18 кривая 1), CO₂ (m/z = 44 кривая 2), CO (m/z = 28 кривая 3) продукта цис-платина и арабиногалактана

Рис. 7 – Температурная зависимость в масс-спектре молекулярных ионов H₂O (m/z = 18 кривая 1), CO₂ (m/z = 44 кривая 2), CO (m/z = 28 кривая 3) продукта карбоплатина и арабиногалактана

 

Аналогичные масс-спектры получены и для механических смесей цис-платина с арабиногалактаном и карбоплатина с арабиногалактаном рис.4 и 5. Отличие лишь в том, что присутствие комплексных соединений платины ускоряют процессы доокисления СО в СО₂. Масс-спектры для полученных препаратов отличаются от масс спектров приведенных выше рисунков6 и 7 тем, что разложение их идет в одну стадию. На основании этих данных можно сказать, что препараты являются продуктами взаимодействия комплексов платины с арабиногалактаном. В таблице 2 приведены характеристики разложения арабиногалактана, препаратов и их механических смесей при нагревании.

 

Таблица 2 – Температуры максимума окисления по стадиям (Т_m1, T_m2), суммарные величины энтальпии превращения (DН) и удельных площадей пиков в масс-спектре для основных продуктов окисления исследованных систем

№	Образец	Pt %	Площадь пика в масс-спектре. A×сек/мг			Tm1, °C	Tm2, °C	– ΔН, Дж/г
			H2O	CO2	CO
1	Арабиногалактан	–	1.37∙10-7	1.53∙10-7	8.82∙10-9	333	478	8846
2	Препарат 1*	1.03	1.38∙10-7	1.52∙10-7	7.12∙10-9	295		10859
3	Механическая смесь цис-платина и арабиногалактана	1.03	1.37∙10-7	1.52∙10-7	7.20∙10-9	272, 308	440	11222
4	Препарат 2**	1.30	1.36∙10-7	1.60∙10-7	7.04∙10-9	305		11516
5	Механическая смесь карбоплатина и арабиногалактана	1.30	1.37∙10-7	1.61∙10-7	6.98∙10-9	269, 298	444	11850

Примечание: *  – препарат 1, полученный взаимодействием цис-платина с арабиногалактаном; ** – препарат 2, полученный взаимодействием карбоплатина с арабиногалактаном

Приведены значения энтальпий протекающих процессов, а также площади пиков для H₂O, CO₂ и CO. Из данных таблицы 2 видно, что площадь пика выделившегося СО для арабиногалактана больше, чем площадь пиков СО для механических смесей. Это связано с присутствием в механических смесях комплексов платины, которые катализируют процессы окисления СО до СО₂, как было отмечено выше. Разложение препаратов, полученных на основе взаимодействия цис-платина и карбоплатина с арабиногалактаном, происходит в один этап. Это указывает на то, что эти препараты являются продуктами взаимодействия комплексов платины с арабиногалактаном, что подтверждается значениями данных ΔН для механических смесей, которые выше, чем для препаратов.

Заключение

Изучены новые препараты на основе взаимодействия соли цис-дихлородиамминплатина(II) и соли цис-диамин(циклобутан-1,1-дикарбоксилат-О,О`)платина(II) с арабиногалактаном. Установлено, что при термическом разложении новых препаратов и их механических смесей причиной увеличения тепловых эффектов, по сравнению с арабиногалактаном, является каталитическое влияние комплексов платины при окислении СО в СО₂.  Препараты устойчивы до 300^оС. Показано, что препараты являются продуктами, содержащими комплексные соединения платины и арабиногалактана.

Препараты 1 и 2 проявляют противоопухолевую активность, и являются более эффективными, обладают меньшей токсичностью. Они более растворимы по сравнению с цис-платином и карбоплатином. Могут быть использованы при лечении злокачественных заболеваний.

Конфликт интересов Не указан.

Conflict of Interest None declared.