Использовать или не использовать препараты гидроксиэтилкрахмала в современных программах инфузионной терапии?

Е. Ю. Халикова, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Несмотря на значительный прогресс медицины критических состояний за последние десятилетия, вопросы тактики инфузионной терапии не могут считаться решенными окончательно.

Сегодняшний специалист интенсивной терапии располагает достаточно широким выбором препаратов для составления программ инфузионной терапии. Однако не секрет, что на сегодняшний день нет абсолютно четких рекомендаций по качеству и количеству переливаемых сред. Большинство рандомизированных исследований не делают выводов в пользу тех или иных препаратов для инфузионной терапии [1–9]. Попытки оптимизации инфузионной терапии приходят иногда к противоречивым выводам. Например, не так давно проведенные рандомизированные, мультицентровые исследования по инфузионной терапии при операциях в колопроктологии рекомендуют ограничительную тактику интраоперационной инфузионной терапии [4]. Зато при сепсисе доказана эффективность «агрессивной» инфузионной терапии [10]. Более того, большинство исследований доказывают отсутствие разницы в результатах различных тактик инфузионной терапии [1, 4, 7, 11–16].

Коммерческая борьба фармацевтических фирм дезориентирует врача, приводит к появлению целого ряда статей с акцентами, расставленными над второстепенными данными, а иногда (к счастью, редко) — заведомо фальсифицированными (Editors-in-Chief Statement Regarding Published Clinical Trials Conducted without IRB Approval by Joachim Boldt March 4, 2011) [17]. Проводимые рандомизированные исследования иногда противоречат друг другу, выбираются такие дизайны исследования, которые подтверждают или отвергают определенное мнение. Однако то, что происходит сегодня на рынке в отношении растворов гидроксиэтилкрахмала (ГЭК, HES), наверное, не имеет прецедентов по широте, массовости и отсутствии, в итоге, единого мнения. Тем не менее, практический врач ежедневно сталкивается с необходимостью выбора инфузионных сред для составления программы инфузионной терапии.

Цель данной работы — сравнительный обзор применяемых растворов ГЭК, а также последних рандомизированных исследований по применению этих препаратов, что, как мы надеемся, позволит практическому врачу наиболее эффективно составить программу инфузионной терапии для конкретной ситуации.

Препараты, используемые для инфузионной терапии

В арсенале современной интенсивной терапии находятся две группы инфузионных сред: коллоиды и кристаллоиды, принципиальным отличием которых является наличие или отсутствие крупных молекул, которые не способны проникать через сосудистую стенку.

Кристаллоидные растворы представляют собой сбалансированные изотонические растворы электролитов. Они отличаются высоким содержанием катионов и прежде всего натрия. В последнее время на рынке появились кристаллоидные препараты, которые по своему составу приближаются к ионному составу плазмы крови. И большинство авторов-исследователей эффективности кристаллоидных препаратов приходят к выводу, что сегодняшний день инфузионной терапии кристаллоидами — сбалансированные электролитные растворы, несущие в себе анионы.

Коллоидные растворы содержат крупные молекулы, создающие коллоидно-осмотический (онкотический) эффект. Крупная молекула представлена или белками (альбумин, желатины), или же молекулами глюкозы, сцепленными до крупных конгломератов (декстраны, крахмалы).

Таким образом, коррекция объема циркулирующей крови (ОЦК) эффективнее при переливании коллоидных препаратов, а потерь интерстициальной жидкости — при переливании кристаллоидов [6, 18–21].

Характеристика гидроксиэтилкрахмалов

Первый продукт в семействе ГЭК — Hespan® (DuPont Pharma ceuticals, Wilmington, DE) — был синтезирован в США в 1970-х гг. С тех пор на рынок поступило три генерации ГЭК. Растворы ГЭК идентифицируются по трем показателям: концентрации, молекулярному весу, степени замещения. Кроме того, для фармакодинамических свойств является важным C2/C6 отношение замещения. Например, 6% ГЭК 200/0,5 (Рефортан). Первая цифра характеризует концентрацию (6%), вторая молекулярный вес (200) в килодальтонах (кДа) и третья (0,5) — степень замещения. Эти параметры непосредственно влияют на фармокинетические свойства препаратов ГЭК [21–24] (табл. 1).

Концентрация

Концентрация в основном влияет на объемный эффект. 6% растворы ГЭК являются изоонкотическими по отношению к нормальной плазме, и это означает восполнение 1 объема потери ОЦК (кровопотери) 1 объемом 6% раствора ГЭК. 10% растворы являются гиперонкотическими с волемическим эффектом, превышающим инфузируемый объем (около 145%). Необходимо заметить, что даже внутри 6% растворов есть разброс в значениях онкотического давления. Так, ГЭК 200 0,5 (Рефортан) имеет физиологическую величину онкотического давления, тогда как 6% ГЭК 130 0,4 (Волювен), имеет онкотическое давление несколько выше физиологических значений (табл. 1).

Молекулярный вес

В целом все растворы ГЭК являются полидисперсными системами, включающими частицы с различной молекулярной массой. Определение молекулярного веса выражается средней величиной веса представленных в растворе молекул.

Когда полидисперсный коллоидный раствор попадает в сосудистое русло, маленькие молекулы, с молекулярным весом меньше 70 кДа, не задерживаются почечным барьером и быстро эксретируются. Тогда как крупные молекулы остаются в сосудистом русле в течение определенного времени, необходимого для их расщепления. Различные растворы ГЭК имеют молекулярную массу от 670 кДа до 70 кДа (табл. 1).

Однако физикохимические свойства, метаболизм и экскреция в основном зависят от степени замещения.

Степень замещения

Различные растворы ГЭК имеют различное число гидроксиэтильных групп, присоединенных к глюкозному полимеру. Гидроксиэтильные группы улучшают растворимость крахмала в воде и препятствуют разрушению полимера амилазой.

Число 0,5 в формуле Рефортана означает, что к 5 из 10 субъединиц глюкозы в полимере присоединены гидрокси­этильные остатки. Крахмалы с такой степенью замещения называются пентакрахмалами. Крахмалы со степенью замещения 0,7 называются гетакрахмалами, 0,6 — гексакрахмалами, 0,4 — тетракрахмалами.

Незамещенные гидроксиэтильными остатками крахмалы легко расщепляются α-амилазой. Гидрокси­этили­ро­вание значительно замедляет скорость энзимного расщепления и пролонгирует время нахождения молекулы в сосудистом русле.

C2/C6-отношение

Фармакокинетические свойства растворов ГЭК значительно зависят также от расположения присоединенных гидроксильных групп. Гидроксиэтилирование молекул глюкозы преимущественно происходит при атомах углерода C2 и C6.

Гидроксильные группы при С2-атоме ингибируют способность α-амилазы растворять полимерную молекулу более эффективно, чем гидроксильные группы, присоединенные к С6-атому. Таким образом, полимерные молекулы в растворах ГЭК с высоким С2/С6-отношением гораздо медленнее расщепляются. Например, если сравнить 6% ГЭК 200/0,5 (Рефортан), имеющего отношение С2/С6 9:1 с 6% ГЭК 200/0,5 (Гемохес), имеющего соотношение 6:1, то у первого 100% объемный эффект длится около 5–6 часов, а у второго 3–4. Это продемонстрировано в исследовании F. Jung [22], где два раствора ГЭК с одинаковым молекулярным весом и степенью замещения (6% ГЭК 200/0,5), но разным C2/C6-соотношением сравнивались у 6 добровольцев. В группе, получавшей продукт с более высоким C2/C6-соотношением, площадь под кривой плазменной концентрации была больше за счет более медленного расщепления α-амилазой. Продолжительность гемодилюции была также выше в этой группе.

Растворитель

Хотя большинство исследований сфокусировано на эффектах молекул ГЭК, необходимо отметить, что растворитель также может оказывать эффект на гемодинамику и функцию органов. В производстве препаратов ГЭК используются два вида растворов: 0,9% раствор NaCl и сбалансированные растворы, имитирующие состав человеческой плазмы. И хотя компоненты так называемых сбалансированных растворов разнятся, все они содержат натрий и хлориды (в меньшей степени, чем физиологический раствор), калий, кальций и метаболизирующиеся анионы, такие как ацетат, малат, лактат.

Фармакокинетические свойства

Переливаемые растворы ГЭК не могут проникнуть через сосудистую стенку за счет содержания крупной молекулы, восполняя, таким образом, объем циркулирующей крови и повышая коллоидно-осмотическое давление в сосудистом русле. По мере циркулирования молекула ГЭК постепенно разрушается α-амилазой, и обрывки молекул величиной ниже 70 тысяч кДа могут быть профильтрованы через почечный барьер и быть выведенными из организма. Часть молекул ГЭК, а также крупные обрывки расщепленной молекулы поглощаются клетками ретикулоэндотелиальной системы (как в сосудистом русле, так и в тканях).

Суммарные фармакокинетические свойства различных препаратов ГЭК представлены в табл. 2.

Публикуемые фармакокинетические данные для различных типов растворов демонстрируют, что чем более высок молекулярный вес и степень замещения, тем более медленно расщепляются молекулы ГЭК и тем ниже клиренс плазмы. Предположительно повторные инфузии препаратов ГЭК первой генерации (гетакрахмалы) могут привести к накоплению продуктов распада молекулы ГЭК в плазме.

В третьей генерации растворов ГЭК (тетраэтилкрахмалы) помимо снижения степени замещения снизился и молекулярный вес 130 кДа, что, по мнению ученых и исследователей, должно привести к уменьшению времени деградации молекулы и минимизации возможности накопления резидуальных продуктов в системе циркуляции и тканях.

Профиль безопасности

Исследования профиля безопасности растворов ГЭК разных генераций в основном касаются изменений коагуляции и нарушений функции почек. Необходимо подчеркнуть, что данные, полученные в ходе исследования одного продукта, не следует переносить на другой раствор ГЭК, т. к. клинические исследования имеют значительную разницу в полученных результатах. На сегодняшний день можно считать доказанным факт, что более крупные и медленно расщепляющиеся молекулы ГЭК увеличивают риск осложнений и побочных действий этой группы препаратов.

Влияние ГЭК на гемостаз

Большое количество исследований посвящено влиянию ГЭК на систему коагуляции и функцию тромбоцитов. На сегодняшний день общепризнано, что чем быстрее происходит деградация молекул раствора ГЭК, тем меньший эффект на коагуляцию этот раствор оказывает [9, 26].

Известно несколько механизмов влияния растворов ГЭК на систему гемостаза. Это влияние на плазменные факторы со снижением фактора Виллебранда (vWF) и концентрации фактора VIII, а также угнетение функции тромбоцитов.

Treib и соавт. провели ряд исследований, подтверждающих, что чем выше молярное замещение молекулы ГЭК, тем более выражено воздействие на плазменные факторы и функцию тромбоцитов [27, 28]. В исследовании у 30 пациентов с цереброваскулярными заболеваниями, которым ежедневно проводилась инфузия от 1 до 1,5 л 6% HES 200/0,62, 10% HES 200/0,5 или 6% HES 70/0,5. Число тромбоцитов снизилось во всех трех группах, но наиболее значительно в группе пациентов, получавших HES 200/0,62 [28].

Влияние ГЭК на функцию почек

Исследования, посвященные применению растворов ГЭК, предполагают наличие побочных негативных эффектов на функцию почек. Основным механизмом нарушения функции почек при использовании ГЭК считается повышение онкотического давления в капиллярах почечных клубочков, что препятствует полноценной клубочковой фильтрации [29].

Дискуссия о возможном повреждающем действии на функцию почек была впервые поднята C. Legendre и соавт. в ретроспективном исследовании между частотой перфузии раствором ГЭК донорской почки и последующей частотой накопления ГЭК в тканях реципиента [30]. M. L. Cittanova и соавт. [16] позже нашли связь между использованием HES 200/0,62 для перфузии донорской почки и необходимостью последующего гемодиализа у реципиентов.

Позднее два исследования F. Schortgen и соавт. [31] и W. C. Winkelmayer и соавт. [32] снова высказали предположение о повреждающем действии ГЭК на функцию почек. F. Schortgen и соавт. [31] в ходе проспективного исследования установили, что острая почечная недостаточность у пациентов с тяжелым сепсисом была выше в группе пациентов, получающих 6% HES 200/0,62, по сравнению с группой пациентов, получающих желатин.

Позднее в рандомизированных исследованиях сравнивался HES 130/0,4 и 5% альбумин, и снова не было отмечено разницы почечной функции в двух группах [13]. В исследовании SOAP (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients), проведенном Y. Sakr и соавт. [33], изучавшем эффекты ГЭК на функцию почек, было проанализировано 3147 пациентов. Установлено, что применение ГЭК (1075 пациентов) не является фактором, увеличивающим риск нарушения функции почек. Ни использование ГЭК, ни доза препарата не ассоциируется с увеличением риска ренальной дисфункции даже у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком (n = 822).

Однако в проспективном рандомизированном исследовании у пациентов с тяжелым сепсисом (Efficacy of Volume substitution and Insulin therapy in Severe SEPsis [VISEP]) оценивалась инфузионная терапия: коллоиды (пентакрахмал 10% 200/0,5, Hemohes®; B Braun) против кристаллоидов, интенсивная инсулинотерапия против стандартной и вероятность развития органной дисфункции и летальность [15].

Авторы делают вывод, что использование пентакрахмалов ассоциируется с более высоким риском развития острой почечной недостаточности по сравнению с использованием модифицированного Рингера-лактата.

Наконец, сравнительное исследование у реанимированных пациентов, которым назначались различные инфузионные растворы (гипоонкотические коллоиды, гиперонкотические коллоиды, гиперонкотический альбумин и кристаллоиды) [8], делают вывод, что гиперонкотические коллоиды не следует назначать у пациентов с компроментированной почечной функцией.

Влияние ГЭК на микроциркуляцию

Гиповолемия инициирует каскад патофизиологических процессов, включающих активацию симпатоадреналовой системы и ренин-ангиотензиновой системы, что может привести к неадекватной перфузии тканей и уменьшить доставку к ним кислорода. Множество исследований посвящено тому, что применение растворов ГЭК может улучшить органную перфузию, микроциркуляцию, оксигенацию тканей даже при системном воспалительном ответе и поврежденном эндотелии, что подтверждено в эксперименте на животных при введении эндотоксина [23, 34].

Влияние ГЭК на системное воспаление и активацию эндотелия

Общеизвестно, что все виды травм, тяжесть хирургического вмешательства, системный воспалительный ответ ассоциируются с наличием медиаторов воспаления в системном кровотоке. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 6 (ИЛ-6) и ИЛ-8, играют важную роль в регуляции острой воспалительной фазы. Их количество коррелирует с тяжестью хирургического вмешательства. Различные молекулы адгезии, такие как Е-селектин (ELAM-1 и ICAM-1), регулируют взаимодействие иммунных клеток друг с другом и эндотелием.

Ряд исследований выявил интересный факт о возможности влияния растворов ГЭК на уровень медиаторов воспаления.

Исследования, проведенные на животных, проливают свет на возможные механизмы воздействия ГЭК на воспалительный ответ. Используя культуру человеческих и мышиных эндотелиальных клеток, H.-J. Dieterich и соавт. [10] обнаружили, что физиологические концентрации растворов ГЭК способны уменьшать адгезию нейтрофилов in vitro, а также капиллярную утечку и интестициальный отек легких у животных, получавших растворы ГЭК.

Исследования по применению препаратов ГЭК

Как следует из обзора исследований препаратов ГЭК, а также из инструкций по их применению, растворы ГЭК имеют свои показания и противопоказания (как и любое химическое вещество, применяемое в медицине).

Однако с марта 2013 г. в Европе проводится кампания если не по полному запрещению, то по резкому ограничению применения этих растворов.

Впрочем, для российского врача начало этой кампании приходится на 10 июля 2013, когда было опубликовано письмо федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения № 16 И-746/13 «О новых данных лекарственных препаратов ГЭК».

В нем сообщалось, что федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения в рамках исполнения государственной функции по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, сообщает следующее: 14.06.2013 Комитет по оценке рисков, связанных с безопасностью лекарственных средств, Европейского агентства по лекарственным средствам (PRAC ЕМА) завершил анализ данных клинических исследований применения инфузионных препаратов ГЭК у пациентов в критическом состоянии [15, 18, 27, 35–37].

Рассмотрение PRAC вопроса о профиле безопасности ГЭК было вызвано результатами проведенного Федеральным институтом по лекарственным средствам и медицинским изделиям ФРГ (BfArM) сравнительного анализа профиля безопасности ГЭК и кристаллоидов в марте 2013 г.

По заключению PRAC, в сравнении с кристаллоидами применение растворов ГЭК сопряжено с более высоким риском развития повреждения почек, требующего диализа, а также с риском увеличения летальности. В связи с этим Комитет принял решение рекомендовать Европейской Комиссии приостановить на территории Европейского Союза обращение данных лекарственных средств.

Ранее, 11.06.2013, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США по результатам анализа новых данных по профилю безопасности ГЭК пришло к выводам о риске повышенной летальности и повреждений почек, требующих трансплантации, у взрослых пациентов в критическом состоянии, включая больных с сепсисом и пациентов, находящихся в отделениях реанимации.

В связи с вышесказанным Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) ограничило сферу использования данных лекарственных средств. В частности, рекомендовано не использовать препараты ГЭК у взрослых пациентов, находящихся в критическом состоянии, включая больных в реанимации и пациентов с сепсисом, не использовать данные растворы у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе; прекратить использование препаратов при первых симптомах нарушений функции почек; контролировать функцию почек как минимум 90 дней после применения растворов ГЭК у всех пациентов, учитывая риски поражения почек в отдаленном периоде.

Одновременно с этим FDA рассмотрело метаанализ исследований, проводившихся у пациентов, которым выполнялись операции на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения. Управление пришло к выводу о необходимости включить в инструкцию препаратов ГЭК дополнительное предупреждение о риске кровотечений при их использовании. Кроме того, FDA рекомендовало прекращать использование растворов при первых признаках нарушений свертывания крови.

В соответствии с приказом Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» (зарегистрирован Минюстом России 31.08.2010 № 18324) данная информация, а также результаты мониторинга безопасности лекарственных препаратов ГЭК в Российской Федерации, направлены в Министерство здравоохранения Российской Федерации для решения вопроса о порядке дальнейшего обращения указанных лекарственных средств.

Одновременно с этим Росздравнадзор доводит до сведения специалистов здравоохранения письмо российского представительства ООО «Берлин-Хеми/А. Менарини» по вопросу профиля безопасности лекарственных препаратов ГЭК, на основании результатов собственных испытаний и постмаркетингового наблюдения, которые не согласны с данной рекомендацией PRAC и будут оспаривать данную процедуру.

Таким образом, на сегодняшний день в России никто ничего не запретил, но до сведения информацию довели. Тогда как же быть с Европой и Америкой? Нашим больным хуже или лучше зарубежных? Попробуем разобраться.

Первым серьезным исследованием по побочным действиям ГЭК является исследование SOAP (Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients 2001), проведенное Sakr и соавт., изучавшем эффекты ГЭК на функцию почек, в котором было проанализировано 3147 пациентов. Исследование проводилось в течение 30 дней после использования ГЭК. Установлено, что ни использование ГЭК, ни доза препарата не ассоциируется с увеличением риска ренальной дисфункции даже у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.

Исследование VISEP (Efficacy of Volume substitution and Insulin therapy in Severe SEPsis, 2008)

В исследовании оценивалась инфузионная терапия: коллоиды (пентакрахмал 10% 200/0,5, Hemohes®; B Braun) против кристаллоидов у больных с тяжелым сепсисом. Исследование проводилось в течение 90 дней после использования ГЭК. Исследовалась частота острой почечной недостаточности, время до стабилизации гемодинамики, частота терапии с вазопрессорами (в днях), кровоизлияний при терапии ГЭК, 90-дневная смертность. Согласно этому исследованию использование пентакрахмалов ассоциируется с более высоким риском развития острой почечной недостаточности и 90-дневной смертностью по сравнению с использованием Рингера-лактата.

Обращаю внимание, что оба этих исследования относились к больным с сепсисом, а с 2008 г. ГЭК не применяются при тяжелом сепсисе и септическом шоке (согласно Surviving Sepsis Campaign SSС).

Исследование 6S (Скандинавское исследование применения крахмала при тяжелом сепсисе/септическом шоке)

До момента публикации данных исследования CHEST это исследование было самым большим рандомизированным контролируемым исследованием (РКИ), сравнивающим ГЭК и кристаллоиды у пациентов ОИТ. В исследовании было рандомизировано 804 пациента с сепсисом, нуждающихся в реанимации, и сравнивались эффекты изоонкотического раствора ГЭК 130/0,42 (Тетраспан®) со сбалансированным кристаллоидным раствором. Комбинированной первичной конечной точкой была смертность и терминальная стадия почечной недостаточности на 90-й день. Результаты показали, что через 90 дней смертность и необходимость в заместительной почечной терапии была выше у пациентов, получавших ГЭК.

Исследование CRYSTMAS (КРИСТаллоиды и заболеваемость, связанная с тяжелым сепсисом)

Исследование CRYSTMAS было проведено на 196 пациентах с сепсисом и сравнивало эффекты Волювена с 0,9% физиологическим раствором. Первичная конечная точка (объем плазмозамещающего раствора, необходимый для достижения гемодинамической стабильности) была достигнута при небольшой разнице средних показателей, равная 331 мл (p = 0,0185). Но и в данном исследовании отмечался более высокий уровень смертности к 90-му дню в группе Волювена (40,4% по сравнению с 33,7%, p = 0,33), а также более высокая частота развития острой почечной недостаточности в группе Волювена (24,5% по сравнению с 20,0%, p = 0,45).

В связи с меньшим количеством пациентов, а значит, меньшей мощностью исследования, по сравнению с исследованиями 6S или CHEST, эта разница не достигла статистической значимости. Однако результаты исследования CRYSTMAS (по Волювену) эквивалентны таковым, полученным в исследовании 6S (по Тетраспану).

Заметим, что и здесь оба исследования относятся к больным с сепсисом.

Исследование CHEST (сравнение кристаллоидного раствора с гидроксиэтилкрахмалом)

Проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование CHEST включало 7000 пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ). В исследовании участвовали 32 стационара Австралии и Новой Зеландии в период с декабря 2009 г. по январь 2012 г. Целью исследования являлась оценка влияния инфузионной терапии с применением препарата Волювен (6% ГЭК 130/0,4 в физиологическом растворе) по сравнению с физиологическим раствором (0,9% раствор хлорида натрия) на смертность, нарушение функции почек и необходимость в заместительной почечной терапии у пациентов ОИТ в течение 90 дней после рандомизации.

Авторы исследования CHEST сделали вывод, что «наше исследование не дает доказательств того, что реанимация с применением 6% ГЭК (130/0,4) в ОИТ имеет какие-либо преимущества для пациента по сравнению с физиологическим раствором», и кроме того, что «выбор инфузионного раствора для пациента в критическом состоянии требует тщательной оценки его безопасности, его потенциального влияния на ориентированные на пациента результаты и его стоимость».

Тем не менее, в отношении научных результатов авторы делают вывод о том, что исследование CHEST следует рассматривать как скорее негативное, чем позитивное, в отношении применения ГЭК у пациентов ОИТ. Хотя исследование не выявило существенных различий в смертности, отмечалась тенденция к увеличению относительного риска смерти в 5 разных группах пациентов, получавших ГЭК, но не физиологический раствор. Действительно, только один из результатов был положительным для ГЭК по сравнению с физиологическим раствором: у пациентов, получавших ГЭК вместо физиологического раствора, сердечно-сосудистая недостаточность наблюдалась значительно реже (36,5% по сравнению с 39,9%, p = 0,03).

Это исследование достойно того, чтобы его прокомментировать.

А) Включенная популяция пациентов была очень гетерогенной (от менее тяжелых пациентов, которые поступили в ОИТ с целью более тщательного наблюдения в послеоперационном периоде, до тяжелых пациентов с сепсисом). Таким образом, фактическая потребность в растворах сильно отличалась, что привело к небольшим значениям среднего объема раствора и большим показателям стандартного отклонения, что говорит о том, что некоторые пациенты получили очень мало растворов по сравнению с другими, получившими большее количество растворов (группа препарата Волювен: 526 ± 425 мл по сравнению с группой физиологического раствора: 616 ± 488 мл).

Б) Время до включения в исследование в среднем составляло 10,9 часа (группа ГЭК) и 11,4 часа (группа физиологического раствора). При таком промежутке времени, весьма вероятно, что ко времени включения пациенты уже были стабилизированы гемодинамически.

В) И самое интересное, подход к оценке эффективности инфузионной терапии был «прагматическим». Т. е. триггеры инфузионной терапии были недостаточно строгими, а основанными на субъективных суждениях лечащих врачей. В противоположность этому, при использовании надлежащей и строго определенной инфузионной терапии растворы титруют в соответствии с заранее определенными гемодинамическими целями таким образом, что пациент стабилизируется, не подвергаясь гиперволемии. Тот факт, что группа физиологического раствора получила лишь в 1,17 раза больше растворов, чем группа Волювена, не обязательно свидетельствует о том, что Волювен и физиологический раствор имеют одинаковую эффективность в отношении достижения стабилизации гемодинамики, а скорее о том, что выбранный «прагматический» подход, по-видимому, недостаточно точен для проведения инфузионной терапии.

Г) Прагматический подход привел новозеландских и австралийских исследователей к тому, что больной с ЧСС = 84 уд./мин, ЦВД = 8 мм рт. ст, средним АД = 74 мм рт. ст. и уровнем лактата в крови 2,0 ммоль/л считался подходящим для проведения дополнительной инфузии. Равно как и больной с уровнем креатинина в крови 190 мкмоль/л без ацидоза и гиперкалиемии, с суточным диурезом 2 литра считался подходящим для гемофильтрации. Решение о начале заместительной почечной терапии (ЗПТ) было оставлено на усмотрение ответственного врача. Никакого специального протокола, дающего основания для начала ЗПТ, не было указано. Поэтому на низкую разницу между группами по показателю ЗПТ (т. e. 1,2%) могли оказать влияние различные критерии начала ЗПТ.

Как бы то ни было, результаты исследования CHEST согласуются с результатами исследования 6S, хотя в исследовании CHEST использовались гораздо меньшие дозы ГЭК, что привело к менее серьезным побочным эффектам у меньшего количества пациентов.

Три последних исследования и послужили законодательной базой для развертывания компании по запрету растворов ГЭК.

25 октября 2013 г. Координационная группа (CMDh) одобрила большинством голосов рекомендации Комитета Европейского медицинского агентства (PRAC), которое пришла к выводу, что растворы ГЭК не должны далее использоваться для лечения пациентов с сепсисом (бактериальная инфекция в крови), ожогами и у критических пациентов из-за повышенного риска травмы почек и смертности.

CMDh также согласился с рекомендациями PRAC, что растворы ГЭК могут по-прежнему использоваться у пациентов для лечения гиповолемий, вызванных острой кровопотерей, где лечение только кристаллоидами не может быть эффективным. В целях минимизации потенциальных рисков у этих больных ГЭК не должна использоваться в течение более 24 часов, а функцию почек пациентов следует контролировать после введения ГЭК.

В отношении больных в плановой хирургии и у травматологических больных никаких рекомендаций принято не было, решили, что должны проводиться дальнейшие исследования по использованию препаратов ГЭК.

Положение CMDh было принято большинством голосов, оно теперь будет отправлено на рассмотрение Европейской комиссии, которая примет окончательное юридически обязательное решение, которое будет действовать на всей территории Европейского Союза (ЕС).

Однако существуют исследования, которые не подтверждают наличие таких серьезных побочных эффектов у ГЭК.

Исследования, показавшие пользу ГЭК

Следующие исследования (BaSES, CRYSTAL) недавно были представлены на конгрессах.

Исследование BaSES

Проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование BaSES включало 241 пациента c cепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком в период с января 2006 г. по август 2011 г. Целью исследования являлась оценка влияния инфузионной терапии с применением ГЭК (МВт 130, замещения 0,4) в течение первых пяти дней лечения интенсивной терапии по сравнению с раствором Рингера на смертность, нарушение функции почек и необходимость в заместительной почечной терапии и длительность пребывания в стационаре.

• 124 пациента в группе кристаллоида, получавших физиологический раствор.
• 117 пациентов в группе коллоида, получавших сменяющие друг друга объемы 6% ГЭК 130/0,4 и раствора Рингера-лактата в максимальной суточной дозе ГЭК до 50 мл/кг массы тела на протяжении максимум 5 дней.
• Отсутствуют значимые различия в частоте острой почечной недостаточности (p = 0,58).
• Отсутствует значимая разница в уровне госпитальной смертности (p = 0,49).
• Отсутствует значимая разница в продолжительности пребывания в ОИТ (p = 0,49).
• Есть значимая разница (p = 0,005) в длительности пребывания в стационаре в пользу ГЭК (20,0 дней в группе ГЭК по сравнению с 28,5 дня в группе физиологического раствора)

Исследование CRYSTAL

Проспективное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование CRYSTAL, проведенное во Франции, включало 2857 пациентов c cепсисом и травмой в период с декабря 2002 г. по август 2012 г. Целью исследования являлась оценка влияния инфузионной терапии с применением коллоидов или кристаллоидов на госпитальную летальность. В исследовании допускался любой тип кристаллоидов (контрольная группа) по сравнению с любым типом коллоидов (в том числе альбумина).

Заключение:

• Более 50% включенных пациентов в каждой группе были с сепсисом.
• Значимо более низкий показатель смертности к 90-му дню в группе коллоидов (30,7% по сравнению с 34,2% в пользу коллоидов).

Общее заключение

Ситуацию с применением ГЭК в ОИТ можно обобщить следующим образом:

1. Целью любой плазмозамещающей терапии является гемодинамическая стабилизация пациента с целью поддержания кровоснабжения всех жизненно важных органов. Необходимо иметь в виду, что перегрузка объемом, превышающим гемодинамическую стабилизацию, может нанести вред. В этой связи передозировка кристаллоидов может повышать риск возможного вредного воздействия препаратов ГЭК.
2. Однако необходимо помнить и о таком факте, как разная волемическая эффективность растворов крахмала при различных состояниях. Например, при компенсации кровопотери до 80% перелитого ГЭК остается в циркуляции (как и альбумин). В то же время при нормоволемии эта цифра снижается до 40% и для ГЭКа, и для альбумина. Таким образом, при компенсации низкого ОЦК эффективность крахмалов не вызывает никаких сомнений, тогда как при их переливании на фоне относительной нормоволемии эффективность ГЭК падает и большее количество препарата выводится в интерстиций.
3. В трех исследованиях сообщалось о худшем исходе (в отношении смертности) в группе пациентов, получавших ГЭК, т. е. VISEP, 6S и CRYSTMAS. В исследование CHEST была включена очень гетерогенная популяция пациентов ОИТ с меньшей тяжестью заболевания по сравнению с исследованиями VISEP, 6S и CRYSTMAS. Более того, включение во все исследования проводилось довольно поздно и, вероятно, в то время, когда пациент уже был стабилизирован гемодинамически (например, при исходном показателе ЦВД от 8 до 12 мм рт. ст.).
4. В двух крупномасштабных исследованиях сообщалось об ограниченных выгодах, связанных с применением коллоидов, т. е. альбумина (ALBIOS) и ГЭК (CHEST).
5. В двух исследованиях сообщалось о лучших исходах, связанных с применением ГЭК и коллоидов (BaSES, CRYSTAL).
6. Применение ГЭК у критически больных пациентов, пациентов с сепсисом и ожогами в настоящее время не рекомендуется двумя важнейшими конгрессами и координационной группой (CMDh) Европейского Союза (ЕС).
7. ГЭК может продолжать использоваться для лечения гиповолемии, вызванной острой кровопотерей, когда переливание одних кристаллоидов неэффективно или небезопасно для больного.
8. В настоящее время не существует надежных данных по критериям долгосрочного профиля безопасности при применении ГЭК у пациентов, перенесших хирургические процедуры, и у пациентов с травмой. Ожидаемая польза лечения должна быть тщательно взвешена против неопределенности в отношении профиля долгосрочной безопасности.
9. ГЭК должны использоваться в течение кратчайшего периода времени. Лечение, сопровождаемое непрерывным мониторированием гемодинамики, следует прекращать, как только соответствующие гемодинамические параметры будут достигнуты.
10. ГЭК в настоящее время противопоказаны пациентам с почечной недостаточностью. Использование ГЭК должно быть прекращено при первых признаках почечной травмы.
11. ГЭК противопоказаны при тяжелой коагулопатии. Использование растворов ГЭК должно быть прекращено при первых признаках коагулопатии. Параметры свертывания крови должны находиться под тщательным контролем в случае повторного введения.

Заключение по плазмозамещающей терапии

Препараты ГЭК являются лекарственными препаратами. Следует подчеркнуть, что, как и для всех препаратов, для ГЭК тоже необходима строгая оценка показаний при назначении, включая оценку соотношения риска и пользы, а также контроль проводимой терапии. Это означает, что ГЭК не должны использоваться как обычные инфузионные растворы, такие как кристаллоиды, а только для обеспечения адекватной гемодинамической стабильности в случае гиповолемии. Тяжелые пациенты с сердечной недостаточностью, тяжелой черепно-мозговой травмой, для которых перегрузка жидкостью чревата летальными осложнениями, нуждаются в назначении коллоидных растворов.

Таким образом, будущее за исследованиями, которые будут включать пациентов на более ранней стадии, когда гиповолемия все еще требует восполнения ОЦК, при условии, что проведена тщательная оценка соотношения пользы и риска, особенно для пациентов с сепсисом и септическим шоком, а также для пациентов с нарушением функции почек или с наличием соответствующих факторов риска. Необходимо тщательно рассматривать показание для переливания раствора, кроме того, требуется мониторинг гемодинамики для контроля за объемом инфузии. Результаты исследования CHEST подтвердили, что это является непременным условием применения ГЭК у пациентов ОИТ.

Литература

1. Свиридов С. В., Николаев Д. В., Гафоров Д. А. Дегидратация и методы контроля за проводимой инфузионной терапией // Consilium medical. 2008, 1.
2. Bapat P. P., Raine G. J. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions. Use of dextran-70 for fluid resuscitation has been dying out [letter] // Br Med J. 1998; 317: 278.
3. Brandstrup B. Fluid therapy for the surgical patient // Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2006; 20: 265–283.
4. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin administration in critically ill patients: systematic review of randomised controlled trials // Br Med J. 1998; 317: 235–240.
5. Dellinger R. P., Levy M. M., Carlet J. M., Bion J., Parker M. M., Jaeschke R., Reinhart K., Angus D., Brun-Buisson C., Beale R., Calandra T., Dhainaut J., Gerlach H., Harvey M., Marini J., Marshall J., Ranieri M., Ramsay G., Sevransky J., Thompson B., Townsens S., Vender J., Zimmerman J., Vincent J. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Crit Care Med. 2008; 36: 296–327.
6. Gan T. J., Soppitt A., Maroof M., el-Moalem H., Robertson K. M., Moretti E., Dwane D., Glass P. S. Goal-directed intraoperative fluid administration reduces length of hospital stay after major surgery // Anesthesiology. 2002; 97: 820–826.
7. Hankeln K., Beez M. Haemodynamic and oxygen transport correlates of various volume substitutes in critically ill in-patients with various aetiologies of haemodynamic instability // Int J Intensive Care. 1998; 5: 8–14.
8. Schortgen F., Girou E., Deye N., Brochard L. The risk associated with hyperoncotic colloids in patients with shock // Intensive Care Med. 2008; 34: 2157–2168.
9. Zhang J., Qiao H., He Z., Wang Y., Che X., Liang W. Intraoperative fluid management inopen gastrointestinal surgery: goal-directed versus restrictive // Clinics (Sao Paulo). 2012; 67: 1149–1155.
10. Dieterich H.-J., Weissmu Ёller T., Rosenberger P., Eltzschig H. K. Effect of hydroxyethyl starch on vascular leak syndrome and neutrophil accumulation during hypoxia // Crit Care Med. 2006; 34: 1775–1782.
11. Bartels C., Hadzik B., Abel M., Roth B. Renal failure associated with unrec- ognized hyperoncotic states after pediatric heart surgery // Intensive Care Med. 1996; 22: 492–494.
12. Boldt J., Brosch C., Ro Ehm K., Papsdorf M., Mengistu A. Comparison of the effects of gelatin and a modern hydroxyethyl starch solution on renal function and in?ammatory response in elderly cardiac surgery patients // Br J Anaesth. 2008; 100: 457–464.
13. Boldt J., Brosch C., Ro Ehm K., Lehmann A., Mengistu A., Suttner S. Is albumin administration in hypoalbuminemic elderly cardiac surgery patients of bene?t with regard to in?ammation, endothelial activation, and long-term kidney func- tion? // Anesth Analg. 2008; 107: 1496–1503.
14. Boldt J., Scho Elhorn T., Mayer J., Piper S., Suttner S. The value of an albumin-based intravascular volume replacement strategy in elderly patients undergoing major abdominal surgery // Anesth Analg. 2006; 103: 191–199.
15. Brunkhorst F. M., Engel C., Bloos F., Meier-Hellmann A., Ragaller M., Weiler N., Moerer O., Gruendling M., Oppert M., Grond S., Olthoff D., Jaschinksi U., John S., Rossaint R., Welte T., Schaefer M., Kern P., Kuhnt E., Kiehntopf M., Hartog C., Natanson C., Loef?er M., Reinhart K. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis // New Eng J Med. 2008; 358: 125–139.
16. Cittanova M. L., Leblanc I., Legendre C., Mouquet C., Riou B., Coriat P. Effect of hydroxyethyl starch in brain-dead kidney donors on renal function in kidney- recipients // Lancet. 1996; 348: 1620–1622.
17. Editors-in-Chief Statement Regarding Published Clinical Trials Conducted without IRB Approval by Joachim Boldt March 4, 2011.
18. Guidet B., Martinet O., Boulain T. et al. Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0. 4 versus 0. 9% NaCl fluid replacement in patients with severe sepsis: TheCRYSTMAS study // Critical. 2012; 16: R94.
19. Makin A., Plenderleith L. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions. One conclusion could be that hypertonic saline is better than colloids in trauma [letter] // Br Med J. 1998; 317: 277–278.
20. McAnulty G. R., Grounds R. M. Fluid resuscitation with colloid or crystalloid solutions. Eight studies should have been excluded [letter] // Br Med J. 1998; 317: 278–279.
21. Westphal, Martin M. D., James, Michael F. M. M. D., Kozek-Langenecker, Sibylle M. D., Stocker, Reto M. D., Guidet, Bertrand M. D., Van Aken, Hugo M. D. FRCA, FANZCA, Section Editor (s): Warner, Mark A. M. D., Editor Hydroxyethyl Starches: Different Products — Different Effects-Anesthesiology: July 2009, Vol. 111, Issue 1, p. 187–202.
22. Jung F., Koscielny J., Mrowietz C., Förster H., Schimetta W., Kiesewetter H., Wenzel E. The effect of molecular structure of hydroxyethyl starch on the elimination kinetics and fluidity of blood in human volunteers // Arzneimittelforschung. 1993; 43: 99–105.
23. Kuze S., Ito Y., Miyahara T. Expiration of radioactive carbon dioxide by rats after administration of isotopic lactate and acetate // Acta Medica Biologica. 1986; 34: 93–102.
24. Svensen C., Hahn R. G. Volume cinetics of ringer solution. dextran 70 and hypertonic saline in male volunteers // Anesthesiology. 1997, 87: 204–212.
25. Treib J., Haass A., Pindur G., Seyfert U., Treib W., Grauer M., Jung F., Wenzel E., Schimrigk K. HES 200/0. 5 is not HES 200/0. 5. Influence of the C2/C6 hydroxyethylation ratio of hydroxyethyl starch (HES) on hemorheology, coagulation and elimination kinetics // Thromb Haemost. 1995; 74: 1452–1456.
26. MacIntyre E., Mackie I. J., Ho D., Tinker J., Bullen C., Machin S. J. The haemo- static effects of hydroxyethyl starch (HES) used as a volume expander // Intensive Care Med. 1985; 11: 300–303.
27. Perner A., Haase N., Guttormsen A. B. et al. Hydroxyethyl Starch130/0. 4 versus Ringer’s Acetate in Severe Sepsis // N Engl J Med. 2012; 367 (2): 124–134. Erratum in: N Engl J Med. 2012; 367 (5): 481.
28. Treib J., Haass A., Pindur G., Treib W., Wenzel E., Schimrigk K. Influence of intravascular molecular weight of hydroxyethyl starch on platelets // Eur J Haematol. 1996; 56: 168–172.
29. Jacob L., Heming N., Guidet B. Hydroxyethyl starch and renal dysfunction // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007. 9 (3). P. 182–188.
30. Legendre C., Thervet E., Page B., Percheron A., Noel L., Kreis H. Hydroxy- ethylstarch and osmotic-nephrosis-like lesions in kidney transplantation // Lancet. 1993; 342: 238–239.
31. Schortgen F., Lacherade J. C., Bruneel F., Cattaneo I., Hemery F., Lemaire F., Brochard L. Effects of hydroxyethyl starch and gelatine on renal function in severe sepsis: A multicentre randomised study // Lancet. 2001; 357: 911–916.
32. Winkelmayer W. C., Glynn R. J., Levin R., Avorn J. Hydroxyethyl starch and change in renal function in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery // Kidney Int. 2003; 64: 1046–1049.
33. Sakr Y., Payen D., Reinhart K., Sipmann F., Zavala E., Bewley J., Marx G., Vincent J. Effects of hydroxyethyl starch administration on renal function in critically ill patients // Br J Anaesth. 2007; 98: 216–224.
34. Yuruk K., Almac E., Ince C. Hydroxyethyl starch solutions and their effect on the microcirculation and tissue oxygenation // Transfusion Alternatives in Transfusion Medicine. 2007. 9 (3). P. 164–172.
35. Wyncoll D. L. A., Beale R. J., McLuckie A. Conditions and patient groups were too heterogeneous to allow meaningful comparisons [letter] // Br Med J. 1998; 317: 278–279.
36. Myburgh J. A., Finfer S., Bellomo R. et al. Hydroxyethyl starch or saline for fluidresuscitation in intensive care // N Engl J Med. 2012; 367 (20): 1901–1911.
37. Rivers E., Nguyen B., Havstad S., Ressler J., Muzzin A., Knoblich B., Peterson E., Tomlanovich M. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock // N Engl J Med. 2001; 345: 1368–1377.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач