Ингаляционный глюкокортикостероид будесонид: надежность молекулы и лекарственной формы

Введение

Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) сегодня являются препаратами, без которых не обходится ни один больной бронхиальной астмой (БА) и рядом других заболеваний. Путь к их современному применению был тернистым и составляет уже около 100 лет.

Цель настоящего обзора: представить путь изучения будесонида и его применения в различных клинических ситуациях.

Методология подготовки обзора основана на поиске работ в электронных библиотеках — англоязычной PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) и русскоязычной eLibrary (https://elibrary.ru/) — по ключевому слову «будесонид» без ограничений выборки по времени, поскольку базовые ключевые исследования проведены довольно давно.

Создание будесонида и его фармакокинетика

Изучение возможности использования глюкокортикостероидов (ГКС) в медицине началось с клинических наблюдений P. Hench (клиника Mayo, США), который отметил, что у больных ревматоидным артритом в период желтухи или на фоне беременности нередко наблюдается клиническое улучшение. Было высказано предположение, что развитие желтухи и беременности ассоциируется с эндогенным синтезом адренокортикотропного вещества, которое было обозначено как субстанция Х. В середине 30-х годов XX в. началось создание первых адренокортикотропных веществ, и в 1948 г. был синтезирован кортизон [1]. В англоязычной литературе мы находим, что в 1951 г. изучали аэрозольный путь введения кортизона больным БА. У четырех из пяти пациентов был достигнут контроль над заболеванием [2]. В 1958 г. было описано применение ингаляций гидрокортизона у детей с БА, эффект препарата составил 21% против 14% в группе плацебо [3]. Молекула первого ИГКС, беклометазона, была запатентована в 1962 г., и с 1972 г. он применяется при БА. Поиск новых совершенных молекул привел к созданию будесонида, запатентованного в Европе в 1973 г. [4].

Будесонид представляет собой эпимерную смесь негалогенированного ГКС, 16α, 17α-(22R,S)-пропилметилендиоксипрегна-1,4-диен-11β, 21-диол-3,20-диона. В 1980 г. было показано, что при ингаляции будесонида при БА улучшение функции внешнего дыхания наступает через 6–7 ч, после ингаляции преднизолона — через 9 ч, тогда как при пероральном приеме будесонид не улучшал бронхиальную проходимость [5].

Эстерификация будесонида в клетках легких и бронхов способствует увеличению задержки препарата в дыхательных путях. После насыщения рецепторов ГКС в клетках дыхательных путей избыток будесонида эстерифицируется в ходе быстрого обратимого процесса с образованием неактивного внутриклеточного пула эфиров. В ответ на снижение внутриклеточной концентрации препарата эстерифицированный будесонид гидролизуется с образованием активного препарата. Уникальный процесс эстерификации будесонида — это обратимый процесс, зависящий от концентрации, который продлевает местное действие будесонида, что позволяет применять его 1 р/сут [6].

В 1982 г. было проведено сравнительное двойное слепое перекрестное 4-недельное исследование эффективности и безопасности хорошо известного к тому времени ИГКС беклометазона (100 мкг 4 р/сут) и нового — будесонида (200 мкг 2 р/сут). Режимы были одинаково эффективны и безопасны [7].

Будесонид при попадании в системный кровоток инактивировался печенью в 3–6 раз быстрее, чем триамцинолона ацетонид, период полувыведения из плазмы составил 2,8 ч, а системная доступность при оральном применении — 10,7% [8]. При обследовании детей с БА было показано, что период полувыведения будесонида у них короче, чем у взрослых, и составляет около 1,5 ч, тогда как системная доступность аэрозоля составляла примерно 30% номинальной дозы — такая же, как у взрослых. Высокий клиренс и короткий период полувыведения сделали будесонид перспективным препаратом для использования в педиатрии [9].

Будесонид в высоких дозах (2400 мкг/сут), вводимый ингаляционно, не оказывал заметного краткосрочного неблагоприятного воздействия на метаболизм кальция или фосфора, несмотря на намеренное использование высоких доз с целью частичного ингибирования функции надпочечников [10].

Для того чтобы исключить значимость системного эффекта будесонида, было проведено двойное слепое сравнительное рандомизированное исследование, которое показало, что время до обострения было значимо больше при ингаляционном пути введения (22 дня), чем после приема препарата внутрь (7, 9 дней) или при приеме плацебо (9 дней). Уровни кортизола в утренней сыворотке оставались нормальными в течение всех трех процедур. Эффект будесонида полностью объяснялся местным внутрилегочным действием [11]. Показательны результаты прямого исследования концентрации будесонида в резецированных легких. При назначении перед операцией 1600 мкг ингаляционного будесонида его концентрация в легочной ткани составляла 2,1–8,9 нмоль/кг, а в плазме крови — 0,27–1,1 нмоль/кг, что составило 1/8 от таковой в легочной ткани [12]. Будесонид применяют для локального воздействия не только на легкие. При болезни Крона препарат назначают per os для реализации действия лекарства в подвздошной кишке и по всему толстому кишечнику. Низкая системная доступность (9–21%) указывала на его значительную элиминацию при первом прохождении. Системная доступность была в 2,5 раза выше у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми людьми. Сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, грейпфрутовый сок, повышали системную доступность будесонида [13].

При ингаляционном пути введения небольшая доля препарата неизбежно пациентом проглатывается, поэтому практически значима информация о его системной биодоступности. Фармакокинетика орального будесонида прослежена при лечении эозинофильного эзофагита, при котором применяется суспензия будесонида. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании педиатрических пациентов после перорального приема будесонида время достижения его максимальной концентрации в плазме составляло примерно 1 ч после приема дозы, а период полувыведения — 3,3–3,5 ч, препарат хорошо переносился. Даже при длительном применении 2000 мкг 2 р/сут случаи подавления функции надпочечников были редкими [14].

Беременность и грудное вскармливание

Безопасность применения будесонида имеет проработанную доказательную базу. В 1999 г. на основании Шведского медицинского регистра рождений были изучены врожденные пороки развития у 2014 младенцев, чьи матери использовали ингаляционный будесонид для лечения БА на ранних сроках беременности. Частота выявленных пороков составила 3,8% (95% доверительный интервал 2,9–4,6), что соответствовало популяционному показателю (3,5%) [15]. В другом исследовании, проанализировавшем данные регистра за период с 1995 по 1998 г., были представлены данные о 293 948 новорожденных. У 2968 матерей, получавших ингаляции будесонида на ранних сроках беременности, родились дети нормального гестационного возраста, массы тела и роста. При этом в данной группе не было отмечено увеличения частоты мертворождений или многоплодия [16].

В систематическом обзоре данных о безопасности лекарств для лечения БА при использовании во время беременности обобщены результаты восьми исследований с участием 21 072 беременных, из которых 16 900 страдали БА. Авторы подтвердили положение о том, что риск обострений БА, связанных с беременностью, может быть снижен, а функция легких (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду, ОФВ₁) улучшена с помощью ИГКС, при этом преобладающее количество данных об ИГКС во время беременности приходится на будесонид [17].

При обследовании кормящих женщин, страдающих БА и получавших ингаляции будесонида, изучали образцы молока и плазмы в течение 8 ч после ингаляций (суточные дозы 400 и 800 мкг). Концентрации будесонида в молоке соответствовали концентрациям в материнской плазме, среднее соотношение концентраций в молоке и плазме составило 0,46. Суточная доза для младенцев составляла 0,3% от суточной дозы для матери для обеих доз будесонида, а средняя концентрация вещества в плазме у младенцев составила 1/600 от концентрации, наблюдаемой в плазме матери, что свидетельствовало о незначительном системном воздействии будесонида на детей, находящихся на грудном вскармливании [18].

Сопоставление будесонида с другими препаратами

Сопоставление эффективности небулизации суспензией будесонида (2000 мкг 2 р/сут) с приемом преднизолона (30 мг 1 р/сут) в течение пяти дней при остром бронхоспазме показало равную эффективность по приросту ОФВ₁. Биохимические маркеры, связанные с побочными эффектами ГКС, показали преимущество небулизации будесонида в сравнении с оральным преднизолоном [19].

Поводом для сравнения будесонида с флутиказона пропионатом (ФП) стал тот факт, что применение ФП сопровождается более высоким риском развития пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В связи с этим в эксперименте сопоставили влияние этих препаратов на слизистый барьер в ответ на вирусную инфекцию и/или сигаретный дым. ИГКС были одинаково эффективны в подавлении вирусной и/или индуцированной табачным дымом секреции интерлейкина (ИЛ) 8 в клетках бронхиального эпителия и первичных бронхиальных эпителиальных клетках. Факторы вирусных клеток существенно снижали электрическое сопротивление в клетках бронхиального эпителия, а оба ИГКС противодействовали этому эффекту. Однако ФП почти не влиял на дисфункцию клеточного барьера, вызванную экстрактом табачного дыма с вирусным фактором или без него, тогда как будесонид обеспечивал полную защиту. Аналогичным образом будесонид, но не ФП, существенно уменьшал барьерную дисфункцию, вызванную табачным дымом в первичных бронхиальных (эпителиальных) клетках. Наконец, будесонид, но не ФП, обеспечивал умеренный, но значимый защитный эффект в отношении барьерной дисфункции, вызванной Streptococcus pneumoniae, и будесонид, но не ФП, предотвращал клеточную адгезию и/или проникновение этих бактерий, индуцированные факторами вирусов, в клетки бронхиального эпителия [20]. Очевидно, что защитное влияние будесонида в отношении вирусных факторов подтверждает целесообразность его применения при вирус-индуцированном бронхоспазме у детей.

В Китае было проведено сравнительное исследование лечения детей в возрасте 1–5 лет с персистирующей БА комбинацией низкой дозы суспензии будесонида с приемом монтелукаста с двойной низкой дозой будесонида. Применение двойной дозы будесонида было связано с меньшими затратами (1534 юаня против 2327 юаней), меньшим количеством случаев обострений (0,43 против 1,67) и лучшими показателями качества жизни. В другом исследовании детей 2–14 лет с легкой персистирующей БА сопоставили монотерапию небулизацией будесонида с монотерапией монтелукастом, и результат оказался в пользу монтелукаста в плане приверженности, ночных пробуждений, использования препаратов по требованию. Авторы также отметили меньшие расходы на пациентов, получавших монтелукаст. Оба метода лечения обеспечили приемлемый общий контроль БА у детей с легкой персистирующей БА. Однако в условиях реальной практики принимать таблетки было проще, чем пользоваться небулайзером, что, вероятно, приводило к нарушениям режима лечения и последующим медицинским расходам [21].

Будесонид при БА у взрослых

Фундаментальный аналитический обзор литературы по применению будесонида при ХОБЛ и БА был подготовлен С.Н. Авдеевым, в нем автор отметил, что оптимальной ингаляционной техникой доставки препаратов при тяжелых обострениях БА и ХОБЛ являются небулайзеры, позволяющие решать проблемы координации вдоха пациента и высвобождения лекарственного препарата, обеспечивая доставку высокой дозы ИГКС в дыхательные пути. Стандартной дозой для суспензии будесонида при обострении принята доза 2000 мкг 2 р/сут (в течение 5–7 дней при БА и в течение 7–10 дней при ХОБЛ). При тяжелых обострениях может быть назначено до 8000 мкг/сут. Небулизированный будесонид в дозе 4000–8000 мкг/сут был биоэквивалентен преднизолону per os в дозе 30–60 мг/сут. Автор обзора подчеркнул, что суспензия будесонида может быть смешана и небулизирована с такими препаратами, как ипратропий, фенотерол, ипратропий/фенотерол, N-ацетилцистеин, сальбутамол, тербуталин, левалбутерол [22]. Позднее группа экспертов во главе с С.Н. Авдеевым еще раз подтвердила необходимость применения ИГКС, и в частности будесонида, при БА, начиная с легкого течения. Эксперты подчеркнули, что если у пациента имеется диагноз БА, то он всегда должен получать противовоспалительную терапию ИГКС в необходимой суточной дозе [23]. Наш опыт работы с небулизацией будесонида, показавший аналогичные результаты, был обобщен в 2002 г. [24].

Проведенное в Японии исследование показало, что назначение ингаляций суспензии будесонида пациентам, поступившим в стационар с тяжелым обострением БА с респираторной инфекцией и без нее, привело к сокращению продолжительности пребывания в больнице и уменьшению симптомов и медицинских расходов независимо от наличия или отсутствия респираторной инфекции [25]. Анализ реальной клинической практики, проведенный в Узбекистане, подтвердил, что ингаляции будесонида в сочетании с β₂-агонистами через небулайзер эффективны для лечения пациентов с умеренными и тяжелыми приступами БА, при этом будесонид обладал более высокой клинической эффективностью по сравнению с системными кортикостероидами [26].

Будесонид при ХОБЛ

Ингаляционные ГКС при ХОБЛ в настоящее время имеют достаточно четкие показания, а небулизация чаще всего используется при тяжелых обострениях. В 2009 г. С.И. Овчаренко и П.А. Асланова на основании 362 случаев тяжелых обострений ХОБЛ показали, что небулизация будесонида может быть альтернативой системным ГКС при значимо большей безопасности [27]. Анализ трех рандомизированных клинических исследований (РКИ) показал значимость применения будесонида у пациентов с ХОБЛ, имевших эозинофилию периферической крови и получавших только бронхолитики. В сочетании с формотеролом будесонид привел к снижению количества обострений. Количество эозинофилов и курение в анамнезе были независимыми предикторами положительного ответа на будесонид/формотерол при уменьшении обострений [28]. Исследователи из Ирана сопоставили эффективность небулизации будесонида с принимаемым внутрь преднизолоном у пациентов с ХОБЛ в отделениях неотложной помощи. В первой группе назначали будесонид по 500 мкг каждые 30 мин до трех доз, таблетку плацебо и стандартное лечение. Во второй группе применяли физиологический раствор для распыления, таблетки преднизолона 50 мг и стандартное лечение. Через 12 и 24 ч после лечения наблюдалось достоверное увеличение пиковой объемной скорости (ПОС) в обеих группах. Тенденция к повышению ПОС в группе с небулизацией была достоверно заметнее, чем в группе с преднизолоном, в течение 24 ч лечения. Был сделан вывод о том, что небулизация будесонида может более эффективно увеличивать экспираторный поток и уменьшать тяжесть заболевания у пациентов с обострением ХОБЛ через 12 и 24 ч после лечения в отделении неотложной помощи [29].

Будесонид в педиатрической пульмонологии

Эффективность будесонида у детей и младенцев зависит от способа доставки. В 1992 г. была показана эффективность применения аэрозоля будесонида со спейсером и маской у младенцев (средний возраст 11 мес.) со свистящим дыханием (двойное слепое перекрестное исследование). Однако для 5 из 29 младенцев такой способ доставки оказался неприемлемым, а полный курс лечения прошли только 11, у которых снизилась потребность в бронхолитиках и улучшилось состояние [30].

Суспензия будесонида для ингаляций в 1999 г. была первым препаратом, предназначенным для доставки будесонида посредством небулайзера младенцам и детям в возрасте до 8 лет с персистирующей БА. У детей в возрасте от 3 до 6 лет общая системная доступность будесонида после введения с помощью струйного небулайзера составляла примерно 6% от указанной дозы, при этом конечный период полувыведения составлял 2,3 ч [6]. В открытом рандомизированном перекрестном исследовании 165 детей-астматиков (103 мальчика) в возрасте от 6 мес. до 7,9 года с длительностью БА от менее 1 года до 7 лет использовали суспензию будесонида 0,5 мг (1,2 мл) в течение 5 мин. Доставленная доза колебалась в пределах 34,6–48,6%. Результаты исследования показали, что доставленная доза будесонида зависела от возраста — у детей младшего возраста она была меньше. Авторы отметили, что применение небулайзеров, синхронизированных с дыханием, привело к уменьшению потерь препарата во время выдоха [31].

В 2003 г. педиатры подготовили обзор литературы о роли будесонида в поддерживающей терапии детей, страдающих БА. Они отметили, что небулизация будесонида доступна для применения у детей начиная с 6 мес., имеет отличный профиль безопасности. В серии РКИ было показано, что при ингаляции через дозирующий порошковый ингалятор будесонида в дозах 100, 200 и 400 мкг 2 р/сут улучшение, в зависимости от дозы, наступало через 2 нед. и сохранялось в течение 12 нед. наблюдения. В другом исследовании при небулизации будесонида в течение 12 нед. детям в возрасте от 6 мес. до 8 лет произошло значимое улучшение ОФВ₁, отличное от значений при приеме плацебо. Более значимый, зависимый от дозы, эффект будесонида (100, 200 или 400 мкг) был продемонстрирован в РКИ астмы, связанной с физической нагрузкой. В длительных наблюдениях была показана стабильность действия препарата и его преимущества в сравнении с получавшими теофиллин, β-агонисты и кромогликат натрия в течение 3–6-летнего наблюдения. На 2003 г. будесонид был единственным ИГКС, одобренным для применения 1 р/сут. Препарат был эффективен при доставке посредством различных типов компрессорных и сетчатых небулайзеров [32].

В Екатеринбурге была проведена оценка эффективности суспензии будесонида у детей (средний возраст 6,3 года) с обострением БА. Клинический эффект наступал через 30–40 мин. В той же публикации были приведены результаты базисной терапии суспензией будесонида у детей с тяжелой БА. К концу первого месяца лечения сумма баллов по ночным симптомам уменьшилась более чем в 10 раз, а клинические проявления — в 7 раз [33].

По данным на 2004 г., в США будесонид был единственным ИГКС, показанным детям с персистирующей БА в возрасте от одного года, равно как и младенцам и детям с крупом. Частота нежелательных явлений была одинаковой у детей, получавших ингаляционную суспензию будесонида от 0,25 до 2 мг/сут или плацебо в 12-недельных исследованиях. Во время лечения ингаляционной суспензией будесонида в дозе 0,5–1 мг/сут в трех 52-недельных исследованиях скорость роста у детей в целом не изменялась. На функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не влияла ни краткосрочная (12 нед.), ни длительная (52 нед.) небулизация будесонида [34].

Эффективность небулизации суспензии будесонида подтверждена анализом реальной клинической практики педиатров Северного Кавказа. Небулизация этого препарата госпитализированным детям (средний возраст 7 лет) приводила к значимому приросту сатурации и ОФВ₁ на 2-й и 7-й дни наблюдения, исчезновению дистанционных хрипов. У данной группы пациентов была достигнута стойкая ремиссия в течение года. У 16% пациентов, не получавших будесонид, в течение месяца возобновились симптомы заболевания [35].

Среди исследований эффективности применения суспензии будесонида в педиатрии можно встретить транзиторное тахипноэ новорожденного (ТТН). В это исследование было включено 100 новорожденных, которые были разделены на 2 группы — 50 новорожденных, которым ингалировали суспензию будесонида (первая доза была введена в течение 6 ч от рождения, а вторую дозу вводили через 12 ч), и 50 новорожденных, которым ингалировали дистиллированную воду. Авторы исследования заключили, что суспензию будесонида можно рекомендовать в качестве метода лечения неонатального ТТН [36]. Спустя 2 года были представлены результаты применения небулизации будесонида при респираторном дистресс-синдроме (РДС) новорожденных. Суспензия будесонида снижала длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), продолжительность госпитализации, улучшала клинические и лабораторные показатели у новорожденных с РДС [37]. Успех применения суспензии будесонида у недоношенных новорожденных с РДС, вызванным недостаточным синтезом сурфактанта, был доказан в исследовании 32 новорожденных. Этот опыт был учтен при создании программного алгоритма ведения новорожденных с РДС [38].

Анализ лечения 36 недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией, находившихся на высокочастотной осцилляторной вентиляции, показал, что всем была назначена небулизация будесонида посредством двух типов небулайзеров. Было установлено, что по продолжительности ИВЛ, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии новорожденных и частоте осложнений различий между небулайзерами не было, но через 2 нед. лечения индекс оксигенации и артериальное парциальное давление углекислого газа были более благоприятными в группе, получавшей будесонид через сетчатый небулайзер, нежели в группе использования компрессорного небулайзера [39]. Также в публикациях последних лет представлены результаты изучения безопасности и эффективности ИГКС при лечении недоношенных детей с гестационным возрастом <33 нед. и массой тела при рождении <1500 г в отделениях интенсивной терапии новорожденных. В исследовании [40] 9253 пациентам были назначены ИГКС: будесонид, флутиказон или беклометазон. Независимыми факторами риска для назначения ИГКС были диагноз бронхолегочной дисплазии, более ранний гестационный возраст, мужской пол, более длительная ИВЛ, кислородная поддержка и назначенные ранее системные стероиды. Авторы отметили, что необходимы проспективные исследования для установления безопасности, эффективности и оптимальных показаний для этой уязвимой группы населения.

Суспензия будесонида широко применяется в России. На рынке, наряду с оригинальным препаратом, представлены дженерики будесонида. Однако только для одного из них (производство GENETIC S.p.A) была доказана эквивалентность по показателям безопасности и эффективности в открытом рандомизированном многоцентровом сравнительном исследовании клинической эффективности и безопасности препарата Бенодил (в настоящее время доступен в России под названием Пульмибуд (производство GENETIC S.p.A) и препарата Пульмикорт® («АстраЗенека») у пациентов с частично контролируемой и неконтролируемой персистирующей БА.

Будесонид при остром ларингоспазме (круп)

Еще 30 лет тому назад в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании 36 младенцев и детей (0,4–4,9 года), поступивших в больницу с крупом средней и тяжелой степени, было проведено сравнение эффективности небулизации будесонида 2000 мкг (20 детей) с физиологическим раствором (16 детей). Через 2 ч после небулизации будесонида общая оценка крупа и тяжести клинической картины были значительно лучше в группе, получавшей будесонид, чем в группе плацебо. Никаких побочных эффектов не наблюдалось. Результаты показывали, что небулизация будесонида является безопасным и эффективным альтернативным лечением у детей и младенцев с крупом средней и тяжелой степени [41].

Греческие исследователи отмечали, что вирусный круп — частое заболевание в раннем детстве. Круп легкой степени характеризуется наличием стридора без межреберных втяжений, тогда как круп средней и тяжелой степени сопровождается усилением работы дыхания. Авторы отметили, что в этой ситуации основой лечения является однократная доза дексаметазона, вводимая перорально (0,15–0,6 мг/кг), с добавлением адреналина через небулайзер только в случаях крупа средней и тяжелой степени. Небулизацию будесонида (2000 мкг) они рекомендовали в качестве альтернативы детям, которые не переносят пероральный дексаметазон [42].

В исследовании [43] 92 детей с острым инфекционным ларингитом были случайным образом распределены в основную (небулизация будесонида) и контрольную (дексаметазон) группы по 46 человек. Терапевтический эффект был значительно лучше в основной группе, чем в контрольной (97,83% против 82,61%). Через 3 дня лечения время исчезновения таких симптомов, как охриплость голоса / лающий кашель, певческий звук в горле, знак трех вогнутостей и одышка, в основной группе было значительно меньше, чем в контрольной группе. Были установлены статистически значимые преимущества в снижении уровня ИЛ-4, ИЛ-17, матриксной металлопротеиназы 9, ИЛ-33, интерферона (ИФН) γ и IgE при небулизации будесонида. В Польше было проведено исследование частоты небулизации будесонида, в котором приняли участие 1113 врачей, наблюдавших 100 980 пациентов. ИГКС в виде монотерапии чаще всего назначали при крупе — 63,7%, реже всего при ХОБЛ — 13,5% [44].

Педиатры из Екатеринбурга представили свой опыт применения суспензии будесонида у детей со стенозирующим ларинготрахеитом, эффект был отмечен в течение 3 ч с начала небулизации. В Нижнем Новгороде был отслежен эффект в подобной группе детей в условиях стационара. Авторы отметили не только клинический, но и экономический эффект. Соотношение расходов при традиционной и небулайзерной технологиях купирования этого синдрома в условиях скорой помощи и при III степени дыхательной недостаточности составило соответственно 8,6 и 2,19 [32]. Исследователи из Москвы представили четкие алгоритмы ведения пациентов со стенозирующим ларинготрахеитом, в которых суспензия будесонида в дозе 1000 мг отнесена к стартовой терапии, с повтором при необходимости той же дозы. Клинический эффект препарата они отмечали уже через 30 мин с максимальным ответом через 6 ч. Основываясь на данных клинических исследований, авторы допускают возможность использования и 2000 мкг в качестве стартовой дозы [45].

В двух отделениях неотложной педиатрии в Италии было проанализировано 623 случая крупа у детей (средний возраст 42,8±55,1 мес.). ИГКС были назначены в 54,1% случаев, оральные ГКС — в 35,8%. Позднее 603 (95,4%) пациентам была назначена домашняя терапия ингаляционными (86,2%) и/или пероральными (43,8%) ГКС. Частота повторного обращения составила 2,8%. Авторы отметили ведущее значение ИГКС и необходимость приверженности назначениям. Если рекомендации не соблюдались, то последующие расходы были в 10 раз выше [46].

Будесонид при риносинусите

В рандомизированное сравнительное контролируемое исследование были включены 127 пациентов с хроническим синуситом и полипами в носу, которые получали либо назальную ирригацию суспензии будесонида посредством трансназального небулайзера, либо назальный спрей будесонида, либо перорально метилпреднизолон. Доля чувствительных к лечению ГКС была 10,26% в группе назального спрея, 47,37% в группе назальных капель (интраназальная суспензия) и 52,50% в группе пероральных стероидов. При этой нозологии капли оказались эффективнее, однако авторы высказали мнение о том, что назальная суспензия будесонида может использоваться в качестве лечения эозинофильного хронического риносинусита с полипами в носу на регулярной основе и может быть альтернативой для пациентов с высоким уровнем тканевой эозинофильной инфильтрации, которые не могут использовать пероральные ГКС [47]. В 2024 г. были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного клинического исследования 108 пациентов с синоназальными полипами, перенесшими эндоскопическую операцию на околоносовых пазухах. Пациенты были рандомизированы на 3 группы по 36 человек и получали спрей будесонида, капли бетаметазона и суспензию будесонида. Суспензия будесонида для небулайзера показала лучший эффект в предотвращении рецидивов полипов после операции по сравнению с назальными каплями бетаметазона. Не было статистически значимой разницы с получавшими капли бетаметазона. Кроме того, суспензия будесонида минимально влияла на полноту лица [48].

Будесонид при пневмонии

Применение системных ГКС при пневмонии чаще всего ограничивается крайне тяжелым течением с развитием РДС. У взрослых при пневмонии ИГКС не применяют. Место ИГКС при пневмонии у детей определяется тяжестью процесса, а их эффективность отражают следующие исследования случаев микоплазменной пневмонии у детей, которая вызывает не только повреждение тканей, но также повышает чувствительность дыхательных путей и вызывает иммунную дисфункцию у детей. В исследовании 108 детей с рефрактерной микоплазменной пневмонией, которые получали антибактериальную, противокашлевую, жаропонижающую симптоматическую терапию, рандомизировали на 2 группы: детям основной группы проводили бронхофиброскопический лаваж суспензией будесонида, остальные получали стандартную терапию. Бронхофиброскопический лаваж суспензией будесонида сократил продолжительность лихорадочного периода, кашля и физикальных симптомов, длительность пребывания в стационаре. Этот режим лечения улучшал сатурацию и снижал уровни медиаторов воспаления ИЛ-6, ИЛ-4 и ИФН-γ без повышения частоты нежелательных явлений [49].

В другом исследовании, проведенном в педиатрическом отделении Первой народной больницы Чжэнчжоу, были обследованы 82 пациента, которым проводили бронхоскопический альвеолярный лаваж с будесонидом, амброксолом с будесонидом или ацетилцистеином с будесонидом при лечении рефрактерной микоплазменной пневмонии. Лабораторные показатели во всех трех группах значимо улучшились по сравнению с показателями до лечения. В группе ацетилцистеина с будесонидом скорость рассасывания поражений легких и клиническая эффективность были выше, чем в двух других группах. Существенных различий между тремя группами по частоте возникновения нежелательных явлений не было [50].

Китайские авторы отмечали, что публикации по изучению последовательной терапии хлортетрациклином в сочетании с небулайзерной ингаляцией будесонида при микоплазменной пневмонии у детей относительно многочисленны. Они оценили влияние последовательной терапии азитромицином в сочетании с небулизацией суспензии будесонида при лечении микоплазменной пневмонии у 108 детей (средний возраст 7 лет, 54 получали будесонид). Азитромицин пациенты получали 5 дней внутривенно, затем 3 дня внутрь. Время до нормализации температуры, исчезновения кашля, хрипов в легких и возвращения частоты сердечных сокращений к норме в основной группе было значительно короче, чем в контрольной. После лечения уровни IgM и IgA, лабораторные показатели воспаления в основной группе были достоверно ниже, показатели IgG, ПОС, форсированной жизненной емкости легких и ОФВ₁, МОС25 — выше, лучше была динамика данных компьютерной томографии, чем в контрольной группе. По результатам исследования авторы рекомендуют последовательную терапию азитромицином в сочетании с небулайзерными ингаляциями будесонида в лечении детей с микоплазменной пневмонией [51].

H. Shen et al. [52] проанализировали результаты использования ингаляций будесонида и амброксола гидрохлорида при лечении пневмонии у детей. Проведенный авторами метаанализ показал, что эффективность комбинированной ингаляционной терапии была в 1,61 раза выше по сравнению с контролем. Однако из-за различий в дозировке препаратов и способах введения наблюдалась высокая гетерогенность. Это исследование показало, что комбинированная ингаляционная терапия будесонидом и амброксолом более эффективна при лечении детской пневмонии, а будесонид в сочетании с ингаляцией амброксола эффективен в облегчении таких симптомов, как кашель, отклонения в аускультации легких, РДС, повышенная температуры тела и цианоз губ. Данное исследование представляет собой первый анализ эффективности ингаляций будесонида и амброксола у детей с пневмонией [52].

Будесонид при COVID-19

Особую роль сыграл будесонид во время пандемии, вызванной SARS-CoV-2. Во многих странах этот препарат вошел в рекомендации по лечению COVID-19 легкого течения.

В Германии оценили эффективность включения 800 мкг будесонида 2 р/сут через систему ингаляций сухого порошка в лечение пациентов с легкой формой COVID-19. Проанализированы результаты лечения 146 пациентов. В группе, получавшей будесонид, симптомы длились на 1 день меньше, чем в группе стандартной терапии (7 дней против 8 дней). Через 14 дней сохранение симптомов констатировали у 7 (10%) и 21 (30%) пациента соответственно. У 2% пациентов группы будесонида и у 8% пациентов со стандартной терапией наблюдалась лихорадка. В течение первых 14 дней заболевания сатурация кислорода составляла ≤94% в 19% дней в группе будесонида и в 22% дней в группе стандартной терапии. Вирусная нагрузка в группах не различалась. Терапия будесонидом переносилась хорошо [53].

В Оксфордшире (Великобритания) было проведено открытое РКИ II фазы в параллельных группах (стероиды при COVID-19; STOIC, NCT04416399). Изучалась эффективность 800 мкг (2 порошковые ингаляции 2 р/сут) ингаляционного будесонида в сравнении с обычным лечением у взрослых в течение 7 дней после появления легких симптомов COVID-19. Было набрано 2 группы по 73 пациента. Жаропонижающие препараты требовались в течение меньшего количества дней в группе будесонида по сравнению с контролем — 27% против 50%. Раннее назначение ингаляционного будесонида снизило необходимость срочной медицинской помощи и сократило время выздоровления после раннего заражения SARS-CoV-2 [54]. В описании итогов исследования STOIC было отмечено, что ингаляционный будесонид, безопасное и простое вмешательство, снижает количество посещений больницы почти на 90% среди легких случаев COVID-19. Ни одно из опубликованных рецензируемых исследований еще не продемонстрировало ощутимых преимуществ в отношении этой конечной точки. Авторы пока не нашли объяснения этому действию и пытались связать это с БА (в основной и контрольной группах было по 15% пациентов с текущей или перенесенной БА). Они предположили, что будесонид снижает гиперреактивность дыхательных путей у тех, кто уже находится в группе риска, но не меняет патофизиологию COVID-19. На фоне ингаляций 800 мкг будесонида наблюдалось более быстрое улучшение системных симптомов и меньшая потребность в жаропонижающих средствах. Более быстрое клиническое улучшение стабилизировалось после 14-го дня, а ощутимая разница в клиническом выздоровлении оставалась неизменной до 28-го дня. В заключение авторы подчеркнули, что сокращение числа экстренных посещений на 90% само по себе является беспрецедентным достижением. Такой величины эффекта не наблюдается ни при каком другом лечении COVID-19 [55].

Также в Великобритании было проведено многоцентровое открытое многогрупповое РКИ пациентов в возрасте 65 лет и старше или 50 лет и старше с сопутствующими заболеваниями, которые плохо себя чувствовали в течение 14 дней с подозрением на COVID-19, но не были госпитализированы. Основная группа после рандомизации получала 800 мкг будесонида 2 р/сут в течение 14 дней при 28-дневном наблюдении. Все 4700 участников были распределены в группы лечения будесонидом (n=1073), обычного лечения (n=1988) или других видов лечения (n=1639). Время до улучшения, по оценке пациентов, составило 2,94 дня в группе будесонида, тогда как в группе обычного лечения — 11,8 дня. Частота госпитализации или летального исхода составила 6,8% в группе будесонида по сравнению с 8,8% в группе обычного лечения. Был сделан вывод о том, что ингаляционный будесонид сокращает время выздоровления, а также может снизить количество госпитализаций или смертность у лиц с COVID-19 с повышенным риском осложнений [56].

Обобщив результаты представленных выше исследований, авторы [57] сделали заключение, что семейные врачи при оказании медицинской помощи больным COVID-19 могут назначать ингаляционный будесонид.

Опубликованный в 2023 г. метаанализ семи исследований (8 статей) показал, что ИГКС связаны со значительным улучшением клинического выздоровления через 7 и 14 дней у пациентов с COVID-19. В анализе подгрупп только будесонид продемонстрировал значительную эффективность в клиническом выздоровлении, тогда как циклесонид существенной пользы не показал. Однако использование ИГКС не было значимо связано с госпитализацией по всем причинам, смертностью от всех причин, госпитализацией в отделение интенсивной терапии или использованием ИВЛ. Несмотря на ограниченность доказательств, ИКГС, особенно будесонид, улучшают клиническое выздоровление пациентов с COVID-19 [58].

В 2021 г. мы также провели открытое нерандомизированное наблюдательное исследование будесонида при этой вирусной инфекции. Среди всех пациентов, включенных в исследование (n=37), медианное значение длительности гипертермии было определено как 9 дней. Спустя этот срок гипертермия не наблюдалась у 73,7% пациентов группы будесонида и лишь у 38,9% больных группы контроля. Относительно безопасности порошковых ингаляций будесонида следует отметить, что к 7-му дню наблюдения ни у одного пациента как основной, так и контрольной группы не возникло таких нежелательных реакций, как сухость во рту, осиплость голоса и/или признаки кандидоза полости рта. Не выявлено какого-либо нежелательного влияния на безопасность лечения при добавлении порошковых ингаляций будесонида к стандартной терапии пациентов с легким течением COVID-19. Отмечен положительный эффект ИГКС, проявившийся в сокращении количества пациентов с жалобами на гипертермию (субфебрильную и фебрильную) и другие симптомы болезни к 7-му дню терапии и в тенденции к сокращению сроков наступления нормотермии и выздоровления и достоверному увеличению шансов достигнуть этих состояний к 9-му и 15-му дням соответственно. Результат, полученный нами, совпал с выводами двух более крупных клинических исследований (STOIC и PRINCIPLE) [59].

Заключение

Проведенный анализ данных литературы показал, что суспензия будесонида является современным топическим гормональным препаратом, который рекомендован к применению для детей и взрослых. Оптимальное соотношение эффективности и безопасности позволяет применять его у беременных и детей с 6 мес. жизни, страдающих БА, а также с угрожающими жизни состояниями, такими как РДС, бронхолегочная дисплазия, бронхообструктивный синдром, острый стенозирующий ларинготрахеит. Препараты будесонида в форме суспензии для ингаляций являются уникальной формой ИГКС, показанной как для базисной терапии заболеваний дыхательной системы, так и для купирования острых состояний (обострения БА и ХОБЛ, острый стенозирующий ларингит). Будесонид в данной лекарственной форме входит в международные согласительные документы по терапии БА (GINA) и ХОБЛ (GOLD), а также в утвержденные Минздравом России клинические рекомендации по диагностике и лечению БА, ХОБЛ и острого стенозирующего ларингита. В настоящее время на российском рынке зарегистрированы 3 препарата будесонида в форме суспензии для ингаляций, при этом лишь оригинальный препарат и препарат Пульмибуд признаны взаимозаменяемыми на основании эквивалентных характеристик их эффективности и безопасности, установленных в рамках клинического исследования.

Информация с rmj.ru