Ихтиоз. Что важно знать специалисту | Дворянкова Е.В., Мельниченко О.О., Красникова В.Н., Корсунская И.М.

Введение

Ихтиоз — это описательный термин, которым обозначают различные клинические формы генерализованного нарушения кератинизации, которое проявляется в хронически протекающем выраженном огрубении обширных участков кожного покрова, что сопровождается ксерозом, эритемой, появлением трещин, зуда. В основе этого заболевания лежат генетические нарушения, которые фенотипически могут проявляться только в коже (изолированный, несиндромный ихтиоз) или в сочетании с поражением других органов (синдромальный ихтиоз) [1].

Исторически представление об этиологии, патогенезе и особенностях различных форм ихтиоза формировались, главным образом, на основании клинических проявлений заболевания. Так, в ХIХ в. был описан «плод Арлекина», выделены буллезный и небуллезный типы ихтиоза Брока. Броком был предложен термин «врожденная ихтиозиформная эритродермия». В 1806 г. Aliber в своих трудах упоминает об аутосомно-доминантном вульгарном ихтиозе. Следующие, принципиально новые знания относительно ихтиоза появились только в 1966 г., когда Frost и van Scott четко описали различия между аутосомно-доминантным «эпидермолитическим гиперкератозом» и аутосомно-рецессивным «ламеллярным ихтиозом». В 1965 г. Wells и Kerr описали Х-сцепленный ихтиоз, а в 1970 г. ими же была выделена отдельная нозологическая единица — «дефицит стероидной сульфатазы».

Классификация ихтиоза

Изначально классификация ихтиоза основывалась на оценке плотности чешуек кожи. В работах Ж. Дарье, П.В. Никольского ихтиоз классифицировался следующим образом:

xerosis;

ichthyosis simplex;

ichthyosis nitida;

ichthyosis serpentina;

ichthyosis hystrix;

ichthyosis sauriasis.

В 1960-е гг. на фоне стремительного развития генетики возникла новая классификация ихтиоза, в соответствии с которой были выделены наследственные формы заболевания с типом наследования.

Согласно консенсусу первой конференции по ихтиозу, проведенной в 2009 г., синдромная и несиндромная формы ихтиоза стали основными в классификации этого заболевания.

Согласно МКБ 10 среди изолированных ихтиозов выделяют:

ихтиоз простой (син.: вульгарный аутосомно-доминантный ихтиоз, обычный ихтиоз) — Q80.0;

ихтиоз, связанный с X-хромосомой (син.: X-сцепленный ихтиоз, чернеющий ихтиоз) — Q80.1;

пластинчатый ихтиоз (син.: ламеллярный ихтиоз, коллодиевый ребенок, сухая ихтиозиформная эритродермия) — Q80.2;

врожденную буллезную ихтиозиформную эритродермию (син.: эритродермия Брока, ихтиозиформный эпидермолитический гиперкератоз) — Q80.3;

ихтиоз плода (син.: «плод Арлекина», кератоз врожденный, ихтиоз внутриутробный, гиперкератоз универсальный врожденный) — Q80.4;

другой врожденный ихтиоз (син.: врожденная небуллезная ихтиозиформная эритродермия) — Q80.8.

В то же время в Федеральных клинических рекомендациях по оказанию медицинской помощи детям с ихтиозом, разработанных профессиональной ассоциацией детских врачей «Союз педиатров России» в 2015 г., были выделены две большие группы изолированного ихтиоза — врожденный и неврожденный [2]. К группе неврожденного ихтиоза относят: ихтиоз вульгарный и ихтиоз рецессивный, связанный с Х-хромосомой (чернеющий ихтиоз).

Группа врожденного ихтиоза более обширна, в нее включены:

Аутосомно-рецессивные врожденные ихтиозы:

небуллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия;

ламеллярные (пластинчатые) ихтиозы (син.: врожденный ихтиоз 2 типа, пластинчатый ихтиоз, коллодиевый ребенок, сухая ихтиозиформная эритродермия).

Буллезные ихтиозы:

буллезная врожденная ихтиозиформная эритродермия (син.: эритродермия Брока, ихтиозиформный эпидермолитический гиперкератоз);

ихтиоз буллезный Сименс (син.: поверхностный эпидермолитический ихтиоз, эксфолиативный ихтиоз);

ихтиоз иглистый Курта — Маклина.

Особые формы ихтиозов:

ихтиоз Арлекина (син.: «плод Арлекина», ихтиоз плода, кератоз врожденный, ихтиоз внутриутробный, гиперкератоз универсальный врожденный);

синдром отслаивающейся кожи (син.: пилинг-синдром, врожденный эксфолиативный кератолиз, пилинг-синдром тип А/В).

В настоящей работе мы рассмотрим группу несиндромного ихтиоза.

Несиндромный ихтиоз

Вульгарный ихтиоз представляет собой наиболее распространенную форму заболевания и встречается в популяции с частотой от 1:250 до 1:1000 [3]. Вульгарный ихтиоз считается самой клинически благоприятной формой наследственного несиндромного ихтиоза, которая характеризуется ксерозом, зудом и экзематизацией достаточно обширных участков кожного покрова, что часто ассоциируется с проявлениями атопии (рис. 1) [3]. Клинические проявления заболевания наблюдаются примерно с 2-месячного возраста и улучшаются в летний период. При этом характерно поражение кожи спины и на разгибательных поверхностях голеней. Грудь и живот, как правило, остаются свободными от высыпаний. Фолликулярный кератоз, ладонно-подошвенный гиперкератоз, ладонно-подошвенная исчерченность кожи также нередко наблюдаются при вульгарном ихтиозе и могут приводить к развитию осложнений.

Основной причиной развития вульгарного ихтиоза является 10 аутосомно-доминантных мутаций в гене филаггрина (ген FLG), кодирующем синтез профилаггрина, которые были выявлены в 2006 г. [4]. Профилаггрин является предшественником филаггрина — ключевого белка, участвующего в терминальной дифференцировке эпидермиса и формировании барьерной функции кожи.

Рецессивный Х-связанный ихтиоз клинически характеризуется обширными участками кожного покрова, покрытыми темно-коричневыми, полигональными чешуйками, а также генерализованной сухостью кожи (рис. 2). Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз по распространенности в популяции занимает второе место среди других форм заболевания. Частота его встречаемости колеблется от 1:2000 до 1:6000 [3].

Клинические проявления заболевания возникают вскоре после рождения и обычно не изменяются с возрастом. Рецессивный Х-сцепленный ихтиоз считают более тяжелой формой заболевания, по сравнению с вульгарным ихтиозом. Гистологически эта форма ихтиоза характеризуется выраженным гиперкератозом и незначительным акантозом в эпидермисе с неизмененным зернистым слоем. Эти характеристики неспецифичны, однако они могут помочь в проведении дифференциального диагноза с вульгарным ихтиозом, при котором наблюдается уменьшение количества гранул кератогиалина в эпидермисе.

Относительно недавно было высказано предположение, что в достаточно большом количестве случаев рецессивный Х-сцепленный ихтиоз протекает в легкой форме, когда у больных не наблюдаются участки «грязной» кожи, покрытой коричневатыми чешуйками. В таких случаях заболевание протекает в виде сухости, шелушения, экзематизации [5].

Причиной развития рецессивного Х-сцепленного ихтиоза является мутация в гене STS, расположенном в Х-хромосоме и кодирующем синтез стеролсульфатазы и арилсульфатазы С. Был описан случай самоисцеления больного с этой формой ихтиоза, что было связано с небольшой выраженностью мутации STS [6].

Следует отметить, что в ряде случаев рецессивный Х-сцепленный ихтиоз клинически бывает сложно отличить от вульгарного ихтиоза, а также от аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза. Тем не менее во всех случаях этого заболевания показано генетическое консультирование для определения типа наследования и прогнозирования возможности развития ихтиоза в последующих поколениях.

Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз

Аутосомно-рецессивный врожденный ихтиоз — комплексное определение, которое используется для обозначения состояния, характеризующегося эритродермией, чешуйками практически на всей поверхности тела при рождении. Клинически при аутосомно-рецессивном врожденном ихтиозе выделяют три основных фенотипа и три второстепенных подтипа, хотя заболевание имеет 11 генетических подтипов.

«Плод Арлекина» является наиболее тяжелой формой врожденного наследственного ихтиоза, и в ряде случаев рождение ребенка с этим типом заболевания в скором времени заканчивается летальным исходом. Новорожденный с этим типом ихтиоза имеет кожу, похожую на толстый слой целлофана, которая при движениях младенца трескается, образуя пластины в форме ромбов или многоугольников, что и послужило поводом для специфического названия. Из-за толщины кожного покрова происходит стягивание и выворот век (эктропион), губ, деформация ушных раковин, вплоть до полного их отсутствия, деформация суставов конечностей. Как правило, ногтевые пластины неразвиты, волосяные фолликулы отсутствуют. Такие дети нередко рождаются преждевременно, имеют врожденные аномалии внутренних органов.

Изменения кожи и ее придатков у «плода Арлекина» обычно формируются во II триместре беременности. При этом в пораженном эпидермисе плода обнаруживаются аномальные пластинчатые гранулы [7]. Фенотипические изменения у «плода Арлекина» связаны с мутацией потери функции в гене ABCA12, который кодирует АТФ-связывающий кассетный транспортер (АВС), занимающий центральное место в процессе ороговения и формировании липидного барьера путем обеспечения транспорта липидов в ламеллярные тельца [8].

Диагностировать данный тип ихтиоза нетрудно как клинически, так и при проведении генетических исследований, когда обнаруживаются патогенные мутации в гене ABCA12. В настоящее время разработаны и применяются достаточно эффективные методы пренатальной диагностики «плода Арлекина» путем прямого последовательного анализа ABCA12 в клетках околоплодной жидкости [9].

Младенцы, родившиеся с клиникой «плода Арлекина», нуждаются в проведении соответствующего лечения и ухода в отделении неонатальной интенсивной терапии, а также в раннем введении системных ретиноидов, что способствует увеличению выживаемости у таких больных. Кроме этого, было обнаружено, что раннее, внутриутробное подавление воспалительных хемокинов способствует улучшению дифференцировки кератиноцитов, что было показано в эксперименте при создании дефицита ABCA12 у мыши. Эти открытия наметили перспективу разработок внутри­утробного терапевтического воздействия для исправления дефектов дифференцировки кератиноцитов [10].

Пластинчатый (ламеллярный) ихтиоз характеризуется относительно благоприятным прогнозом. Его клинические проявления по степени выраженности различаются у разных больных. Как правило, ламеллярный ихтиоз протекает в виде кератоза на достаточно обширных участках кожного покрова, который, однако, не сопровождается выраженной эритемой (рис. 3). У некоторых младенцев, родившихся с клиническими проявлениями коллоидного плода либо с ладонно-подошвенным гиперкератозом, заболевание впоследствии может трансформироваться в классический ламеллярный ихтиоз.

При проведении световой микроскопии участков пораженной кожи у больных с пластинчатым ихтиозом отмечаются гиперкератоз с небольшим количеством паракератотических клеток. Зернистый слой эпидермиса не изменен либо имеет признаки слабо выраженного сгущения клеток [11].

В развитии ламеллярного ихтиоза, как и при врожденной ихтиозиформной эритродермии Брока, главную роль играют мутации в одном из 9 генов: TGM1, NIPAL/ICHTHYIN, ALOX12B, ALOXE3, CYP4F22, ABCA12, PNPLA1, CERS3 и LIPN16. Наиболее распространенными являются мутации в гене, кодирующем синтез трансглутаминазы-1 (TGM1), входящей в состав кератиноцитов и обеспечивающей десквамацию рогового слоя эпидермиса [11–13].

Ихтиозиформная врожденная эритродермия. Ребенок, страдающий этой формой врожденного ихтиоза, в большинстве случаев рождается как коллоидный плод, что, однако, наблюдается и при других формах ихтиоза. Коллоидный плод следует расценивать как неонатальное проявление врожденного ихтиоза, который по мере роста ребенка может трансформироваться в различные формы. При этом кожа выглядит так, будто она покрыта целлофановой пленкой. После отпадения этой пленки на коже наблюдается эритродермия и крупнопластинчатое шелушение (рис. 4). Крупные чешуйки на коже больных ихтиозиформной эритродермией могут быть белого или светло-серого цвета. Эритема в тяжелых случаях заболевания может носить системный, стойкий характер, однако в большинстве случаев она разрешается еще в младенчестве.

При проведении световой микроскопии кожных биоптатов больных с ихтиозиформной эритродермией наблюдается умеренный гиперкератоз, нормальный или умеренно утолщенный зернистый клеточный слой, акантоз и переменный паракератоз [14]. Причиной этих изменений являются мутации каузативных генов: ABCA12, липоксигеназы-3 (ALOXE3) и 12R-липоксигеназы (ALOX12B), керамидсинтетазы 3 (CERS3), цитохрома Р450 (CYP4F22), липазы N (LIPN), а также NIPAL4/ICHTHYIN, PNPLA1 и TGM1 [15].

В англоязычной научной литературе можно также встретить термин self-healing collodion baby (SHCB) —«самовосстанавливающийся коллодионный ребенок». Эту форму ихтиоза рассматривают как абортивный вариант течения аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза, которая полностью разрешается в первые 3 мес. жизни ребенка [1]. Данная форма заболевания наблюдается примерно в 10% всех случаев аутосомно-рецессивного врожденного ихтиоза и, вероятно, обусловлена повышенной чувствительностью к внутриутробному гидростатическому давлению и мутацией TGM1 [16].

Кератинопатический ихтиоз

Еще одна достаточно обширная группа — кератинопатический ихтиоз объединяет несколько форм заболевания: эпидермолитический ихтиоз, поверхностный эпидермолитический ихтиоз, кольцевидный эпидермолитический ихтиоз, ихтиоз Курта — Маклина, аутосомно-рецессивный эпидермолитический ихтиоз, эпидермолитический невус и врожденную ретикулярную ихтиозиформную эритродермию. Все виды кератинопатического ихтиоза вызваны мутациями в семействе генов, ответственных за синтез кератина — KRT1, KRT2 и KRT10.

Из группы кератинопатического ихтиоза наиболее распространенным является эпидермолитический ихтиоз (син.: врожденная буллезная ихтиозиформная эритродермия Брока, эпидермолитический гиперкератоз, ихтиоз буллезный, ichthyosis epidermolytica, буллезный тип ихтиозиформной эритродермии, эпидермолитический генерализованный гиперкератоз, буллезный ихтиозиформный гиперкератоз, врожденный универсальный акантокератолиз), который характеризуется генерализованным образованием пузырей, эрозий и эритродермией. Заболевание протекает с рождения, когда у новорожденного наблюдается влажная эритродермия. Характерный признак заболевания — пузыри также наблюдаются с рождения, либо могут возникать в первые дни или недели жизни. При этом отмечается положительный симптом Никольского. Пузыри вскрываются с образованием эрозий, которые заживают, не оставляя следов (рис. 5). По мере взросления у больных развивается гиперкератоз преимущественно в кожных складках, в локтевых и подколенных сгибах, часто сопровождающийся неприятным запахом. При отшелушивании роговых наслоений образуются участки визуально неизмененной кожи, что также является диагностически значимым признаком. Волосы и слизистые у таких больных не изменены, однако возможна деформация ногтевых пластин.

При проведении биопсии кожи при эпидермолитическом ихтиозе обнаруживаются акантоз, гиперкератоз, а также дегенерация зернистого слоя эпидермиса, которая является характерной особенностью этого типа заболевания [17].

Поверхностный эпидермолитический ихтиоз в отличие от эпидермолитического ихтиоза характеризуется более поверхностным эпидермолизом, развивается в более поздние сроки и является следствием мутации в гене КРТ2, а не KRT1 или KRT10 [1]. Клинически поверхностный эпидермолитический ихтиоз проявляется слабо выраженным гиперкератозом в области складок, эпизодическим образованием волдырей и образованием гиперкератоза преимущественно на открытых участках кожи.

Гистологически эта форма ихтиоза проявляется в виде
гиперкератоза в зернистом и шиповатом слоях, с образованием интракорнеальных везикул [18].

Кольцевидный эпидермолитический ихтиоз характеризуется развитием кольцевидных, полициклических, эритематозных чешуйчатых бляшек на коже туловища и проксимальных частей конечностей [19]. Гистологическими признаками этой формы заболевания являются эпидермальный гиперкератоз, акантоз и дегенерация зернистого слоя.

Ихтиоз Курта — Маклина — редкое аутосомно-доминантное заболевание, которое характеризуется распространенным, остроконечным или веррукозным гиперкератозом на коже туловища и в области крупных суставов. Ихтиоз Курта — Маклина также может сопровождаться ладонно-
подошвенным гиперкератозом [20].

Гистологически заболевание характеризуется эпидермальным акантозом и папилломатозом. В некоторых случаях в зернистом и базальном слоях могут обнаруживаться вакуолизированные или бинуклеарные клетки. Однако дегенерации зернистого слоя при этой форме ихтиоза не наблюдается [21].

Характерными для ихтиоза Курта — Маклина являются признаки дезорганизации кератинизации в виде огрубения тонофиламентов, околоядерных вакуолей и двухъядерных кератиноцитов [21].

Аутосомно-рецессивный эпидермолитический ихтиоз обусловлен достаточно редкой аутосомно-рецессивной мутацией в гене KRT10 и характеризуется фенотипической изменчивостью от клинических проявлений, приводящих к летальному исходу, до более мягких форм течения заболевания [22].

Врожденная ихтиозиформная ретикулярная эритродермия (син.: «ихтиоз с конфетти», пестрый ихтиоз) — это очень редкое заболевание кожи, которое характеризуется медленно увеличивающимися островками нормальной кожи, окруженными эритематозными ихтиозными пятнами с сетчатым узором. Заболевание дебютирует в младенчестве с генерализованного пластинчатого ихтиоза, на фоне которого наблюдаются небольшие островки визуально неизмененной кожи, напоминающие конфетти, а также
ладонно-подошвенная кератодермия.

Гистопатологическая картина «ихтиоза с конфетти» характеризуется паракератозом, акантозом, напоминающим псориаз, и вакуолизацией кератиноцитов [23].

Терапевтический уход в неонатальном периоде

Важно правильно осуществлять уход за ребенком с ихтиозом в период новорожденности. Сразу после рождения ребенка необходимо поместить в инкубатор с повышенной влажностью (70–80%) и обеспечить постоянный мониторинг электролитов и микробной колонизации кожи. Топическая терапия направлена на гидратацию и поверхностный кератолиз. Могут применяться ванны с маслом или влажные обертывания. Недопустимо применение механического отшелушивания, а также кератолитических средств (мочевины, салициловой кислоты) и топических ретиноидов, которые могут вызвать интоксикацию. Препараты, содержащие не более 1–2% мочевины, можно применять только после первого года жизни [2, 24]. В тяжелых случаях назначается системная терапия ретиноидами. Также необходимо подобрать увлажняющие средства, предпочтение отдается препаратам с легкой гидрофильной основой ввиду ограниченного гиперкератозом теплообмена.

Одним из подходящих средств можно считать липидовосстанавливающий крем XeraCalm A.D., который восстанавливает защитный барьер кожи и уменьшает неприятные ощущения: зуд и чувство стянутости. Снимает покраснение и раздражение, вызванное гиперреактивностью кожи, а также стимулирует естественный иммунитет эпидермиса.

Действие крема основано на уникальной формуле.

Комплекс I-modulia^®, первый биотехнологический активный ингредиент, полученный из микроорганизма Aquaphilus dolomiae — уникального эндемика термальной воды Avène: имеет выраженную регуляторную активность в отношении воспаленных кератиноцитов, особенно при PAR-2-зависимом воспалении, связанном с зудом, нарушением кожного барьера, врожденным и адаптивным иммунным ответом. Также экстракт активен в отношении Staphylococcus aureus: ограничивает распространение микроорганизмов на коже [25]. При ихтиозе в первые дни жизни это позволит избежать присоединения инфекции.

Cer-omega, липиды, похожие на естественные липиды кожи: питают и восстанавливает гидролипидный барьер.

Термальная вода Avène успокаивает, снимает раздражение, смягчает.

Наличие метаболитов A. dolomiae в составе крема стимулирует защитные механизмы кожи, способствует снижению интенсивности зуда.

Еще одним несомненным преимуществом крема XeraCalm A.D. является уникальная технология упаковки, обеспечивающая стерильность средства и неизменность состава даже после вскрытия.

Увлажняющие средства создают защитную гидролипидную пленку и способствуют нормализации теплообмена, что весьма важно, учитывая нарушения потоотделения у детей с ихтиозом.

В дальнейшем тщательный уход позволяет улучшить качество жизни пациентов и минимизировать осложнения, связанные с повышенной сухостью и раздражимостью кожных покровов. Кроме того, рационально подобранный уход может облегчить социальную адаптацию ребенка за счет уменьшения визуальных дефектов кожи.

Заключение

Ихтиозы оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов и их семей. Своевременный правильный диагноз позволяет разработать программу реабилитации пациентов и снизить риск развития осложнений в результате неправильно подобранной терапии и средств ухода, а также обеспечить постановку пациента на учет в соответствующих медицинских организациях для оказания специализированной помощи. Кроме того, важно отметить, что при возникновении подозрений на ихтиоз при рождении необходима консультация врача-дерматолога для подбора оптимальной терапии, не включающей топических средств с витамином А, вызывающих значительные осложнения. Также требуется генетическое консультирование родителей ребенка для оценки риска рождения детей с ихтиозом в последующих беременностях.