Helicobacter pylori-негативная язвенная болезнь: исторические факты и современные реалии

И.А. Оганезова, Е.Б. Авалуева
ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России, Санкт-Петербург

Увеличение доли Helicobacter pylori-негативных язв подтверждается многочисленными исследованиями во всем мире. Течение H. pylori-негативной язвенной болезни связано с более высокой кумулятивной частотой рецидивов и осложнений, длительными сроками рубцевания язв, рефрактерностью к проводимой терапии. Маловероятно, что факторы риска, идентифицированные для H. pylori-негативной язвы, такие как генетические маркеры, пожилой возраст, психофизиологический стресс, в будущем исчезнут. В связи с вышесказанным возникает необходимость в клинических исследованиях, направленных на оптимизацию стратегии лечения и профилактики язвенной болезни, не ассоциированной с инфицированием H. pylori.

Ключевые слова: язвенная болезнь, Helicobacter pylori, H. pylori-негативная язвенная болезнь

Язвенная болезнь (ЯБ) – хроническое заболевание с полициклическим течением, характеризующееся возникновением язвенного дефекта в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и/или двенадцатиперстной кишки (ДПК). В связи с распространенностью заболевания, трудностями диагностики, тяжестью возможных осложнений, сложностями профилактики и лечения ЯБ следует рассматривать как одну из наиболее актуальных проблем современной гастроэнтерологии [1].

Сведениями о ЯБ владели и врачи глубокой древности. О возможности развития язвы желудка знали Celsius и Galenus, установившие правила ее лечения с помощью специальной нераздражающей диеты. Описание этого заболевания имеется в труде Авиценны «Канон врачебной науки», который указывал, что при язве бывают поздние боли, прекращающиеся после еды, т.к. «вредные вещества, вызывающие боли, смешиваются с пищей и теряют способность раздражать желудок». В самостоятельную нозологическую форму ЯБ была выделена после основополагающих работ J. Cruveilhier в 1829–1835 гг., а также предшествовших им клинических наблюдений Ф. Удена (1816) и J. Abercrombie (1824).

В 1981–1983 гг. австралийский патолог J. Worren и терапевт R. Marshall привлекли внимание многих исследователей к спиральной бактерии Helicobacter (Campillobacter) pylori, выявленной ими в желудке человека, что послужило существенным толчком к уточнению этиопатогенеза ЯБ и разработке новых схем терапии данного заболевания [2]. Это был период, когда в качестве аксиомы авторы многих публикаций считали, что эрадикационная терапия, направленная на уничтожение H. pylori, ускоряет сроки заживления язв и удлиняет ремиссию ЯБ.

С началом массового обязательного лечения инфекции H. pylori были достигнуты определенные успехи в терапии и профилактике ЯБ. На сегодняшний день, без сомнения, консервативный метод лечения ЯБ остается основным, плановые хирургические вмешательства при данной патологии практически не выполняются. Также в последнее десятилетие существенно изменился профиль госпитализаций пациентов, т.к. ЯБ перешла в разряд амбулаторных форм заболеваний и больные подлежат госпитализации, в основном при наличии осложнений. Однако впечатление о благоприятной ситуации кардинально меняется при анализе результатов деятельности стационаров хирургического профиля. Согласно статистическим данным, доля пациентов с осложненными формами ЯБ, поступивших в стационар в экстренном порядке, ежегодно увеличивается, составляя в настоящее время около 5% от общего числа госпитализаций по неотложным показаниям. Увеличивается также не только число ранее не диагностированных т.н. немых дуоденальных язв, дебютирующих с осложнения ЯБ, но и число рецидивов после консервативного и оперативного лечения, в т.ч. после проведенной эрадикационной терапии [3].

Многолетние наблюдения за динамикой клинического течения ЯБ и анализ данных литературы позволяют сегодня говорить о том, что ульцерогенез – это процесс, не всегда связанный с хеликобактериозом. Еще в 1995 г. Т. Azuma и соавт. выявили генетические различия у пациентов с H. pylori-негативной и H. pylori-позитивной ЯБ. Было показано, что H. pylori-негативная ЯБ ассоциируется с DQA1*0102-генотипом, тогда как DQA1*0301-генотип чаще встречается у пациентов с H. pylori-ассоциированной ЯБ. Результаты данного исследования продемонстрировали существование иммуногенетических факторов восприимчивости или резистентности к инфекции H. pylori у организма-хозяина [4]. При этом не удалось выявить связи между таким известным генетическим маркером предрасположенности к формированию ЯБ желудка, как пепсиноген С (локус PgC-RFLP), и инфекцией H. pylori [5].

В настоящее время существует ряд вопросов принципиального характера, на которые инфекционная концепция этиологии и патогенеза ЯБ не дает пока убедительных ответов. Наиболее полно, по нашему мнению, данные вопросы звучат в работах Я.С. Циммермана, хотя аналогичные проблемы изложены и в публикациях некоторых других авторов. Установлено, что ЯБ развивается не более чем у 10% пациентов, инфицированных Н. pylori. Существенно различается географическая распространенность хеликобактериоза. Так, в Германии инфицированность населения Н. pylori составляет 39,2%, в Дании – 25,9%, в то время как в Индии – 79%, а в Бангладеш – 92%. Между тем заболеваемость ЯБ выше именно в индустриально развитых странах [6]. Колонизация СОЖ Н. pylori максимальна у лиц пожилого возраста, однако ЯБ страдают преимущественно люди молодого и среднего возраста. Контаминация СОЖ Н. pylori не имеет гендерных различий, однако у мужчин ЯБ встречается в 4 раза чаще, чем у женщин [7]. ЯБ страдает только человек, хотя Н. pylori обнаружены и у некоторых представителей животного мира (макаки, хорьки и др.). Известно, что у добровольцев, вводивших себе в желудок культуру Н. pylori, ни разу не удалось воспроизвести ЯБ (а это один из трех постулатов Р. Коха). У большинства больных сохраняется сезонность обострений ЯБ, а также такая ее характерная особенность, как спонтанная циклическая эволюция (рецидив–ремиссия–рецидив), независимо от колонизации СОЖ Н. pylori.

Как можно объяснить быстрое рубцевание язв и длительную ремиссию ЯБ под влиянием таких немедикаментозных (альтернативных) методов лечения, как, например, лазерная или КВЧ (крайне высокочастотная)-терапия, не оказывающих существенного влияния ни на колонизацию СОЖ и ДПК Н. pylori, ни на уровень кислотообразования в желудке? Этот вопрос существует и требует доказательного ответа. Не случайно вместо категоричной формулы D.Y. Graham (1989) «Нет Н. pylori – нет и язвенной болезни» G.N.J. Tytgat в 1995 г. предложил другую, более осторожную, «Нет Н. pylori – нет Н. pylori-ассоциированной ЯБ», что, по-видимому, более точно отражает современные научные реалии [8].

Уже с начала XXI в. в мировой литературе появился нарастающий поток публикаций, посвященных проблеме ЯБ, не ассоциированной с Н. pylori. Стратегии тестирования и лечения (test-and-treat) инфекции H. pylori для пациентов с ЯБ, а также скрининга и лечения (screen-and-treat) инфекции H. pylori в бессимптомной популяции привели к непрерывному снижению частоты пептических язв, ассоциированных с инфицированием H. pylori [9]. Исследования, проведенные в Гонконге, продемонстрировали, что абсолютное число язв, ассоциированных с H. pylori, снижается, тогда как число H. pylori-негативных язв остается стабильным [10]. Выполненные в Испании эпидемиологические исследования, охватившие период с 2005 по 2010 г., продемонстрировали, что H. pylori-позитивная ЯБ ДПК выявляется только у 56,5% пациентов, а манифестация ЯБ желудка, связанная с инфекцией H. pylori, – лишь в 46,5% случаев [11]. Становится очевидным, что распространенность инфекции H. pylori у пациентов с ЯБ не так высока, как раньше.

Факторы риска язвообразования в отсутствие инфекции H. pylori включают помимо генетических факторов влияния широко применяемых ульцерогенных субстанций, наличие коморбидной патологии, хроническую брыжеечную ишемию, высокий уровень психоэмоциональной дезадаптации [12]. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что H. pylori могут представлять основной, но не единственный микробный триггер для различных заболеваний желудка и что микроорганизмы кроме H. рylori (представители бактериальных сообществ от Prevotella spp. до Streptococcus spp.) могут играть важную роль в развитии гастродуоденальной патологии [13]. ЯБ, не ассоциированная с H. pylori, относительно более распространена в популяции пожилых пациентов, прежде всего из-за широкого использования нестероидных противовоспалительных средств (НПВС/аспирина) и наличия массы коморбидных состояний [14].

К основным факторам, определяющим особенности клинического течения ЯБ у пожилых лиц, относятся исходное состояние СОЖ, ишемические гастропатии, на фоне которых развиваются эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны. Наиболее часто у пожилых больных ЯБ развивается на фоне выраженной дистрофии и атрофии СОЖ. При гистологическом исследовании у пациентов этой категории определяются уменьшение числа слизеобразующих клеток, выраженные изменения сосудов микроциркуляторного русла собственной пластинки СОЖ, обеднение клеточными элементами собственной пластинки СОЖ, участки склероза и фиброза [15]. Сочетание факторов риска, включающее ухудшение регионарного кровотока, снижение выработки простагландинов (ПГ) в желудке, выраженные дистрофические и атрофические изменения СОЖ, более высокую распространенность сопутствующих/конкурирующих заболеваний у пожилых людей, значительно повышает вероятность развития у этой категории больных ЯБ, не ассоциированной с H. pylori. По данным различных авторов, в возрасте старше 60 лет частота выявления H. pylori-негативной ЯБ достигает 33–73% всех случаев ЯБ [16].

Первые работы, указывающие на роль нервной системы в патогенезе ЯБ, относятся к середине XIX столетия.

В настоящее время с точки зрения психофизиологии основные нарушения, способствующие ульцерогенезу (гиперсекреция, моторно-секреторная диссоциация, расстройства микроциркуляции), рассматриваются как следствие вегетативной дисфункции, которая приводит к нарушению взаимоотношений в функциональном состоянии синхронизирующих и десинхронизирующих образований мозга, тоническому напряжению вегетативных аппаратов при снижении вегетативной реактивности [17, 18]. Имеются сообщения, будто психофизиологический стресс может быть причиной возникновения около 13% случаев H. pylori-негативных язв [19].

Из литературы хорошо известен тот факт, что наибольший уровень заболеваемости ЯБ отмечается в периоды войн, крупных социальных конфликтов и потрясений. О «язвенной эпидемии» писали и после первой, и после второй мировых войн. По данным собственных исследований, H. pylori-негативный статус пациентов с ЯБ сопряжен с такими психологическими особенностями, как высокий уровень соотнесенной фрустрационной напряженности и реализованной лабильности, низкая степень интеграции и стеничности поведения, снижение способности свободно реализовывать поведенческие тенденции и поддерживать социальные контакты [20]. В популяционном исследовании, выполненном в Дании, стресс был идентифицирован как независимый фактор риска для ЯБ при многофакторном анализе (отношение шансов [ОШ]=1,19; 95% доверительный интервал [ДИ] – 1,09–1,31; p<0,001) [21]. Исследования, проведенные среди жертв землетрясения и цунами в Восточной Японии, которые произошли в 2011 г., показали, что заболеваемость ЯБ в первые 3 месяца после землетрясения возросла в 1,5 раза, частота язвенных кровотечений увеличилась в 2,2 раза, а доля H. pylori-негативной ЯБ удвоилась с 13 в 2010 г. до 24% в 2011 г. (p<0,05) [22].

Исследования ЯБ, не ассоциированной с H. pylori, не являются приоритетом теоретической медицины, но имеют существенное прикладное значение. Клиническое течение H. pylori-негативной ЯБ имеет свои особенности, которые необходимо учитывать при планировании лечения и долгосрочного наблюдения за пациентами [23–25].

Большинство исследователей считают, что H. pylori-негативная ЯБ отличается худшим по сравнению с H. pylori-позитивной ЯБ течением. Так, H. pylori-негативная ЯБ характеризуется длительными сроками рубцевания язв, рефрактерностью к проводимой терапии, множественностью язвенных дефектов, частыми рецидивами, выраженными болевым и диспепсическим синдромами, частыми осложнениями [26–28]. По данным Y. Yoon и соавт., 5-летняя кумулятивная частота рецидивов ЯБ составила 24,3% в группе H. pylori-негативных пациентов и 3,8% в группе пациентов, инфицированных H. pylori (p<0,001). После корректировки возможных конфаундеров, таких как возраст, пол, наличие сопутствующих заболеваний, локализация язвы и продолжительность лечения в модели пропорциональной интенсивности Кокса, только H. pylori-негативный статус оставался независимым фактором риска, ассоциированным с рецидивирующей язвой (ОШ=5,97, 95% ДИ – 1,94–18,34; р=0,002) [29]. Кумулятивная частота повторных кровотечений в когорте пациентов с H. pylori-негативными язвами составляет 42,3 против 11,2% у пациентов, инфицированных H. pylori (p<0,0001), а смертность от данного осложнения в когорте H. pylori-негативных пациентов по сравнению с инфицированными пациентами составила 87,6 против 37,3% (p<0,0001) [30].

Диагностический алгоритм при H. pylori-негативной ЯБ начинается с обнаружения язвенного дефекта СОЖ и/или ДПК и подтверждения наличия или отсутствия инфекции H. pylori при помощи не менее чем двух диагностических тестов, а также исключения сопутствующей патологии, способной приводить к язвенному поражению гастродуоденальной зоны [31].

В настоящее время в качестве препаратов базисной терапии при ЯБ используют ингибиторы протонной помпы (ИПП). ИПП, действуя на париетальную клетку, контролируют дневную секрецию, стимулированную пищей, и ночную, ингибируют продукцию соляной кислоты независимо от стимула, воздействующего на рецепторы париетальных клеток, не вызывают развития синдрома «рикошета» и толерантности, позволяют осуществлять 24-часовой контроль желудочной секреции. При ЯБ их назначают с целью купирования болей и диспепсических расстройств, а также для достижения рубцевания язвенного дефекта в возможно более короткие сроки. Существует четкий протокол фармакотерапии ЯБ, который предусматривает назначение выбранного ИПП в строго определенной суточной дозе: омепразола – 20–40 мг, лансопразола – 30–60 мг, пантопразола – 40 мг, рабепразола – 20 мг, эзомепразола – 40 мг. Наиболее целесообразным представляется прием препарата 2 раза в сутки. Продолжительность лечения определяется сроками рубцевания язвенного дефекта, которые зависят от размеров и локализации язвы. В среднем язвы ДПК рубцуются в течение 2–4 недель, язвы желудка – 6–8 недель [321].

В отсутствие H. pylori основным фактором, определяющим темп клеточного обновления в СОЖ, становится мононуклеарный воспалительный инфильтрат собственной пластинки слизистой оболочки, который осуществляет реализацию программы апоптоза через систему FasL-FasR межэпителиального CD8-лимфоцита и мукоцита [33]. Таким образом, особое значение приобретает назначение препаратов, повышающих резистентность СОЖ, – цитопротекторов. Последние включают группы лекарственных средств с различными механизмами действия, которые стабилизируют защитные свойства слизи за счет снижения факторов агрессии и/или повышения факторов защиты; способствуют заживлению эрозий и язв; восстанавливают структуру и функцию эпителия желудочно-кишечного тракта [34].

Хорошо известны фармакопрепараты на основе солей висмута, применяющиеся с этой целью, среди них – висмута трикалия дицитрат (ВТД). ВТД селективно связывается с белками дна язвы (область некроза) и преобразуется в хелатный комплекс, устойчивый к содержимому желудка и ДПК. Создается защитный слой – аналог естественного прикрепленного слизистого слоя, под которым и происходит регенерация эпителия. Помимо этого цитопротективное воздействие солей висмута, прежде всего ВТД, во многом обусловлено их способностью стимулировать локальный синтез ПГ в желудке и ДПК. Одновременно с секрецией ПГ возрастает продукция бикарбонатов, усиливается кровоток в слизистой оболочке, обеспечиваются реконструкция экстрацеллюлярного матрикса и полноценный ангиогенез, подавляется продукция цитокинов клетками воспалительного инфильтрата. Будучи коллоидным соединением, ВТД препятствует деградации слизи под влиянием пепсина и, вероятно, благодаря тому же механизму сохраняет эпидермальный фактор роста [35]. При лечении ЯБ ВТД назначают в дозировке 480 мг/сут на весь срок рубцевания: от 2 до 8 недель в зависимости от размеров и локализации язвенного дефекта.

Еще одно направление современной цитопротекции – применение в схемах лечения ЯБ препарата ребамипид. Механизм действия препарата основан на стимулировании синтеза ПГE2 и ПГI2 и гликопротеинов СОЖ, а также ингибировании продуктов окислительного стресса, провоспалительных цитокинов и хемокинов [36]. Ребамипид способствует улучшению кровоснабжения СОЖ, активизирует ее барьерную функцию, а также ощелачивающую функцию желудка, усиливает пролиферацию и обновление эпителиальных клеток, таким образом ускоряя заживление язв [37]. Препарат рекомендуется принимать в дозировке 300 мг/сут, продолжительность приема составляет от 2 до 4 недель.

Заключение

ЯБ не является однородным понятием, а включает разнородные группы патологии с различными механизмами ульцерогенеза, но объединенных одним морфологическим субстратом – пептической язвой. В последние годы в англоязычной литературе вошел в употребление термин «идиопатическая ЯБ». Однако термин «идиопатический» может относиться к заболеванию, причина которого неизвестна, что не вполне корректно по отношению к ЯБ. Более приемлемым, по нашему мнению, может считаться термин «ЯБ, не ассоциированная с H. pylori», или «H. pylori-негативная ЯБ». ЯБ, не ассоциированная с H. pylori, чаще встречается у пожилых пациентов с коморбидной патологией, более устойчива к антисекреторной терапии и связана с большим риском кровотечений, высокой частотой рецидивов и большей общей смертностью по сравнению с H. pylori-позитивной ЯБ.

Концепция неоднородности ЯБ не является приоритетом теоретической медицины, а имеет существенное прикладное значение, т.к. позволяет практическому здравоохранению более рационально и взвешенно подходить к вопросам лечения больных. С учетом особенностей клинического течения H. pylori-негативной ЯБ необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной фармакотерапии в период обострения и назначения поддерживающего лечения для профилактики рецидива пептической язвы.

ЛИТЕРАТУРА

1. Маев И.В., Самсонов А.А. Язвенная болезнь. М., 2009. 432 с.

2. Warren J.R., Marshall B.J. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis [letter]. Lancet. 1983;1:1273–75.

3. Денисова Е.В., Назаров В.Е. Анализ многолетней динамики заболеваемости язвенной болезнью до и после введения в лечение эрадикационной терапии. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2011;2–3:8–10.

4. Azuma T., Konishi J., Ito Y., Hirai M., Tanaka Y., Ito S., Kato T., Kohli Y. Genetic differences between duodenal ulcer patients who were positive or negative for Helicobacter pylori. J. Clin. Gastroenterol. 1995;21(Suppl. 1): 151–54.

5. Ohtaki Y., Azuma T. , Konishi J., et al. Association between genetic polymorphism of the pepsinogen C gene and gastric body ulcer: the genetic predisposition is not associated with Helicobacter pylori infection. Gut. 1997;41(4):469–74.

6. Khalifa M.M., Sharaf R.R., Aziz R.K. Helicobacter pylori: a poor man’s gut pathogen? Gut Pathogens. 2010;2:2.

7. Gisbert J.P., Calvet X. Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer. Dis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009;30(8):791–815.

8. Циммерман Я.С. Язвенная болезнь: актуальные проблемы этиологии, патогенеза, дифференцированного лечения. В кн. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии. М., 2013. С. 85–107.

9. Осадчук М.А., Осадчук А.М., Сибряев А.А. H. pylori-негативная язвенная болезнь: современное состояние проблемы. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2014;1:4–9.

10. Chung C.S., Chiang T.H., Lee Y.C. A systematic approach for the diagnosis and treatment of idiopathic peptic ulcers. Korean J. Intern. Med. 2015;30(5):559–70.

11. Teves P.M., Ventura S.S., Salgado E.M. Characteristics of gastroduodenal ulcers in patients with negative biopsies for Helicobacter pylori. Acta Gastroenterol. Latinoam. 2010;40(1):40–5.

12. Chang Y.W. Non-Helicobacter pylori, Non-nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Peptic Ulcer Disease. Korean J. Gastroenterol. 2016;67(6):313–17.

13. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., et al. on behalf of the European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66:6–30.

14. Zullo A., Hassan C., Campo S.M., Morini S. Bleeding peptic ulcer in the elderly: risk factors and prevention strategies. Drugs Aging. 2007;24(10):815–28.

15. Seinela L., Ahvenainen J. Peptic ulcer in the very old patients. Gerontology. 2000;46:271–75.

16. Звенигородская Л.А., Бондаренко Е.Ю., Морозов И.А., Чикунова Б.З. Клинические особенности и роль НР у пожилых больных с язвенной болезнью. РМЖ. 2006;1:1–4.

17. Вегетативные расстройства: Клиника, лечение, диагностика / Под ред. А.М. Вейна. М., 2000.752 с.

18. Оганезова И.А. Нейрофизиологические механизмы развития психосоматических расстройств. В кн. Психосоматические расстройства в общей медицинской практике. М., 2012. С. 31–8.

19. Chen T.S., Chang F. Y. Clinical characteristics of Helicobacter pylori-negative duodenal ulcer disease. Hepatogastroenterology. 2008;55:1615–18.

20. Оганезова И.А., Белоусова Л.Н., Оганезова Е.С. Взаимосвязь клинико-анамнестических показателей и типологии отношения к заболеванию при язвенной болезни. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2015;1–2:21.

21. Levenstein S., Rosenstock S., Jacobsen R.K., Jorgensen T. Psychological stress increases risk for peptic ulcer, regardless of Helicobacter pylori infection or use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015;13:498.

22. Kanno T., Iijima K., Abe Y., et al. Peptic ulcers after the Great East Japan earthquake and tsunami: possible existence of psychosocial stress ulcers in humans. J. Gastroenterol. 2013;48:483–90.

23. Patients with Helicobacter pylori positive and negative duodenal ulcers have distinct clinical characteristics. World J. Gastroenterol. 2005;11(23):3518–22.

24. Seo J.H., Hong S.J., Kim J.H., Kim B.W., Jee S.R., Chung W.C., Shim K.N., Baik G.H., Kim S.S., Kim S.G., Kim J.I. Long-Term Recurrence Rates of Peptic Ulcers without Helicobacter pylori. Gut Liver. 2016;10(5):719–25.

25. Xia H.H., Wong B.C., Wong K.W., et al. Clinical and endoscopic characteristics of non-Helicobacter pylori, non-NSAID duodenal ulcers: a long-term prospective study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2001;15:1875–82.

26. Масловский Л.В., Минушкин О.Н. Труднорубцующиеся гастродуоденальные язвы. Леч. врач. 2011;7:25–8.

27. Rajabalinia H., Ghobakhlou M., Nikpour S., et al. Non-Helicobacter pylori, non-NSAIDs peptic ulcers: a descriptive study on patients referred to Taleghani hospital with upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench. 2012;5(4):190–96.

28. Yoon H., Kim S.G., Jung H.C., Song I.S. High Recurrence Rate of Idiopathic Peptic Ulcers in Long-Term Follow-up. Gut Liver. 2013;7(2):175-81.

29. Wong G.L., Wong V.W., Chan Y., et al. High incidence of mortality and recurrent bleeding in patients with Helicobacter pylori-negative idiopathic bleeding ulcers. Gastroenterology 2009;137:525-31.

30. McColl K.E. How I manage H. pylori-negative, NSAID/aspirin-negative peptic ulcers. Am. J. Gastroenterol. 2009;104(1):190-93.

31. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни. Росс журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2016;26(6):40-54.

32. Ливзан М.А., Кононов А.В., Мозговой С.И. Течение хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori в постэрадикационном периоде. Эксперим. и клин. фармакология. 2007;5:116-23.

33. Tulassay Z., Herszenyi L. Gastric mucosal defense and cytoprotection. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2010;24(2):99-108.

34. Хомерики Н.М., Морозов И.А. Особенности цитопротекции в желудке и некоторые аспекты фармакологического действия препаратов висмута. Мед. совет. 2017;11:112-19.

35. Terano A., Arakawa T., Sugiyama T. Rebamipide, a gastro-protective and anti-inflammatory drug, promotes gastric ulcer healing following eradication therapy for Helicobacter pylori in a Japanese population: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. J. Gastroenterol. 2007;42:690-93.

36. Симаненков В.И., Лутаенко Е.А., Никогосян А.А. Клинико-фармакологические особенности применения ребамипида при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Мед. совет. 2016;19:88-95.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru