Гиперчувствительность к пищевым наполнителям лекарственных препаратов

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор
ГОУ ВПО РУДН, Москва

Как известно, любой лекарственный препарат содержит несколько ингредиентов: лекарственную субстанцию (активный фармацевтический ингредиент) и ряд вспомогательных веществ (их еще обозначают более коротким словом — наполнители). Кроме того, в настоящее время наполнители все шире используют и в пищевых продуктах.

В целом вспомогательные вещества определяются как «инертные» вещества, которые придают лекарственным средствам или пищевым продуктам подходящую консистенцию, внешний вид или форму. Они могут быть добавлены для регулирования массы; изменения кинетики абсорбции; улучшения стабильности, антимикробной активности или вкусовых качеств и т. д.

В настоящее время Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drugs Administration of the United States, FDA) одобрило применение более 700 химических наполнителей в качестве приемлемых для производства лекарственных средств.

Хотя вспомогательные вещества считаются «неактивными» компонентами пищевых и лекарственных продуктов, они все же способны запускать иммунные реакции. Разумеется, в большей степени это касается фармакологических наполнителей, изготовленных из таких аллергенных продуктов, как молоко, яйцо, арахис, соя, кунжут и др.

В этой связи практически каждый пациент, особенно страдающий пищевой аллергией (ПА), бронхиальной астмой, аллергическим контактным дерматитом, а также новорожденные, может представлять группу высокого риска по развитию неблагоприятных реакций на лекарства, содержащие пищевые аллергены в качестве наполнителя. Пожалуй, легче всего предположить такую взаимосвязь возможно при внимательном изучении полного состава медикамента и анамнеза болезни пациента. Сложнее определить роль других добавок (консервантов, стабилизаторов, основных буферов и т. п.) в развитии побочных реакций на лекарства. Приведем несколько примеров. В частности, в 11% случаев причиной нежелательных реакций на антибиотик «амоксициллин + клавулановая кислота» был консервант бензоат натрия [1]. Группе ученых удалось доказать, что причиной анафилаксии, развившейся у пациентки через 1 ч после третьей вакцины от вируса папилломы человека, был полисорбат-80 (вакцина, кроме белков вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18, содержит также аморфный алюминия гидроксифосфата сульфат (адъювант), дрожжевой белок, L-гистидин и борат натрия) [2]. Было установлено, что пропиленгликоль (многофункциональный наполнитель, который используют для окрашивания, ароматизации и как загуститель во многих продуктах, а также как увлажнитель, эмульсификатор в средствах для наружной терапии) — наиболее распространенная причина контактных дерматитов на используемые топические кортикостероиды [3]. Разумеется, есть другие причины развития реакций на топические кортикостероиды (например, сама молекула стероида или другие наполнители, включая кукурузный крахмал). Иными словами, если течение дерматита ухудшается или не улучшается во время лечения наружными гормональными препаратами, врач должен заподозрить реакцию на используемый препарат. С пропиленгликолем связывают более тяжелые побочные реакции: появление метаболического ацидоза, нарушения со стороны центральной нервной системы, аритмии, остановку дыхания, гемолиз и почечную недостаточность (чаще всего они имеют место при использовании местных анестетиков) [4]. Другая возможная причина анафилактических реакций у сенсибилизированных лиц — парабены, которые широко используются в качестве фармакологических консервантов, а также в пищевых продуктах.

Тартразин — вещество, придающее продукту желтую окраску (содержится в конфетах, цветном зефире, макаронах, пряниках, готовых пудингах, мороженом, газированных напитках, соках), один из наиболее распространенных красителей, используемых в фармакологической промышленности. В Бразилии законодательством определено обязательное декларирование предупреждения о его наличии в пищевых продуктах и лекарственных средствах. В 2010 г. группа испанских ученых провела двойное слепое исследование, в котором больные, страдающие аллергическим ринитом, бронхиальной астмой, крапивницей или псевдоаллергической реакцией к нестероидным противовоспалительным препаратам, получали 35 мг тартразина [5]. В результате не было отмечено влияние красителя на кожу, органы дыхания или сердечно-сосудистую систему по сравнению с плацебо. Недавно A. Krishnaram и соавт. описали у 58-летнего пациента хромгидроз, который сопровождался секрецией цветного пота, вызванной тартразином, покрывающим таблетки бисакодила [6].

Хотя между оригинальным препаратом и его дженериками достигается нормативная биоэквивалентность, возможны отличия в других ингредиентах, о которых врач и сам пациент могут не знать. Так, описаны случаи анафилаксии, развившейся через несколько минут после приема дженерика капсулы омепразола, причиной которой был наполнитель — соевое масло [7]. Оригинальный препарат омепразол, не содержащий соевое масло, у этих больных ранее не вызывал неблагоприятных реакций.

Другой наполнитель — карбоксиметилцеллюлоза (кроскармеллоза натрия, которую широко используют в качестве дезинтегранта для капсул, таблеток и гранул), предположительно, также рассматривается как причина IgE-опосредованной аллергической реакции на дженерик фуросемида [8], а также парентерально вводимые депо-стероиды [9].

R. Swerlick и C. Campbell связали необъяснимую хроническую сыпь, сопровождающуюся выраженным зудом, с красителями лекарств (особенно, бриллиантовым синим и индигокармином) у 11 больных, принимающих несколько препаратов; после отмены лекарств с окрашенными оболочками зуд купировался [10].

В данной работе мы не будем касаться весьма широкого аспекта реакций гиперчувствительности к лекарственным средствам и самой лекарственной аллергии, что связано со сложными патогенетическими механизмами развития, а укажем лишь на один фактор: пищевые наполнители как причина неблагоприятных реакций на лекарства.

В 2011 г. группа экспертов испанского Общества аллергологов и клинических иммунологов опубликовала важный согласительный документ, который представляет большой интерес для практикующих врачей любой специальности [11]. В нем ученые, пожалуй, впервые детально рассмотрели аллергенный потенциал нескольких веществ пищевого происхождения, которые обычно входят в состав тех или иных лекарств. Список этих наполнителей регулярно обновляется Европейским Союзом. Кроме того, в Евросоюзе, США, Японии и других странах уже давно принято законодательство, обязывающее всех производителей указывать на этикетках (инструкциях, вкладышах) любое из подлежащих декларации веществ (даже в следовых количествах): глютен-содержащие зерновые; ракообразные, яйца, рыба, арахис, соевые бобы, молоко, орехи, сельдерей, горчица, семена кунжута, сульфиты, люпин и моллюски. Кроме того, подобные требования равнозначно касаются и таких веществ (природных и синтетических), как лизоцим, казеин, лактоза, альбумин, фосфатид, ароматические эссенции [11].

Однако не все инструкции по применению лекарственного препарата содержат четкие указания о составе (активный ингредиент, наполнители, другие промежуточные компоненты производства). Как показало исследование, проведенное еще в 2002 г. во Франции, 58,6% изученных лекарственных средств содержали в составе наполнителя аллергены, причем лишь 1/3 этих препаратов имели правильную маркировку [12]. Предоставление точной информации крайне важно с двух точек зрения: во-первых, аллергические реакции на препараты можно избежать, зная их полный состав (если вещество природного происхождения). Во-вторых, нужный лекарственный препарат можно заменить другим, но уже с синтетическим компонентом, который обычно не вызывает аллергическую реакцию [11].

Другая не менее важная проблема заключается в невозможности полностью устранить риск развития аллергических симптомов, вызванных аллергенами наполнителей лекарств. Это связано с тем, что при изготовлении лекарств полностью удалить опасные аллергизирующие белки из наполнителей крайне трудно. Убедительное доказательство тому — недавнее исследование японских ученых: спектрофотометрический анализ содержания белков в наполнителях ингаляционных и инъекционных препаратов показал, что содержание лактозы в каждом образце составляло ~1 мг; белки соевых бобов, арахиса, кунжута были обнаружены в количествах 7–9 мкг; белки молока с лактозой — 1,39–13,07 мкг [13].

Задача каждого врача — предотвратить развитие любых нежелательных реакций на лекарства. Разумеется, причиной этих реакций могут быть сами молекулы фармакологически активной субстанции, а также различные вспомогательные вещества лекарственных препаратов.

Как известно, реакции гиперчувствительности на лекарственные и пищевые продукты весьма разнообразны по механизмам развития (IgE-опосредованные; не-IgE-зависимые и др.). Так, согласно классификации, пищевая гиперчувствительность может проявляться как IgE-зависимая ПА (оральный аллергический синдром, крапивница, анафилаксия); клеточно-опосредованная (не-IgE-), а также сочетание обоих типов иммунных реакций: IgE- и не- (не всегда-/не только) IgE-зависимые побочные реакции на пищу [14]. Неблагоприятные реакции на пищу, которые не опосредованы IgE, не считаются ПА. Это могут быть метаболические (непереносимость лактозы, недостаток ферментов в результате нарушений функционирования поджелудочной железы или печени) и токсические реакции (например, бактериальное пищевое отравление) или реакции, вызванные фармакологическим действием ряда активных веществ пищевых продуктов (например, гистамина — в вине, тирамина — в сыре или кофеина и теобромина — в кофе и чае) [14].

Любая пища может вызвать аллергические реакции, но ~170 продуктов являются причиной IgE-опосредованных реакций [14]. Из них относительно немногие участвуют в развитии ПА. Так, более 90% случаев ПА приходится на 8–10 основных высокоаллергенных продуктов — так называемых «основных аллергенов»: арахис, орехи, яйца, молоко, рыба, ракообразные моллюски, пшеница и соя.

Следует помнить о том, что аллергенный потенциал продукта зависит от многих факторов: способов его приготовления, сезона и географического происхождения (особенно это касается фруктов и овощей). Кроме того, при ПА и лекарственной гиперчувствительности большое значение приобретают так называемые ассоциированные факторы: прием алкоголя, других препаратов, сопутствующие инфекции и т. п.

Как было сказано выше, в развитии лекарственной гиперчувствительности следует учитывать роль не только фармакологически активных веществ, но и наполнителей.

Таким образом, врач любой специальности должен помнить о взаимо­связи между гиперчувствительностью к вспомогательным компонентам лекарств, особенно у больных ПА. Чтобы выявить таких восприимчивых пациентов и избежать случайного воздействия пищевых аллергенов через лекарственные препараты, необходимо также владеть знаниями о возможной перекрестной реактивности между аллергенами, т. е. способности антител, специфичных к одному аллергену, распознавать и связывать другие похожие по структуре аллергены. В этом отношении общие трудности и весьма сложную проблему представляют так называемые «скрытые аллергены» лекарственных препаратов и пищевых продуктов [15]. Скрытые аллергены могут содержаться в лекарственных препаратах в качестве активной субстанции или вспомогательных веществ. Обладая высоким аллергенным потенциалом, пищевые белки даже в небольшом количестве способны вызвать тяжелые реакции.

В данной связи эксперты настоятельно рекомендуют всем производителям пищевых и лекарственных продуктов перечислить на этикетках не только типы аллергенов, но и любые ингредиенты, содержащие белок. Кроме того, важно указывать дополнительные аллергены, обнаруживаемые в ароматизирующих, красящих веществах и других добавках.

Что является определяющим для правильной идентификации взаимо­связи между гиперчувствительностью к лекарствам и пищевыми аллергенами и, таким образом, предотвращения нежелательных реакций у больного?

Установить такую связь возможно только при внимательном анализе данных анамнеза и состава лекарств — как основных, так и вспомогательных компонентов, входящих в состав данного лекарственного препарата и самого пищевого продукта.

При подозрении на лекарственную гиперчувствительность/аллергию анамнез болезни направлен на выявление причины и основных механизмов развития реакций (необходимо выяснить, это фармакологический эффект или аллергия, т. е. IgE-опосредованная реакция) [16].

Наиболее важные вопросы, на которые следует получить ответ:

• Через какое время после приема лекарств возникла реакция?
• Соответствует ли реакция проявлениям побочных действий данного препарата?
• Исчезла ли реакция после отмены препарата и появилась ли опять после возобновления его приема?
• Принимал ли пациент одновременно другие препараты, которые могли бы вызвать реакцию?
• Были ли какие-либо основные причины, которые по мнению пациента могут объяснить появление реакции?

Детальный анамнез при предполагаемой ПА у больного включает выяснение следующих моментов [14]:

• подозревается ли данный пищевой продукт в провокации реакции и в каком количестве;
• какова продолжительность времени между употреблением продукта и развитием симптомов;
• отмечались ли подобные симптомы при приеме подозреваемого пищевого продукта ранее в других случаях;
• могли ли другие факторы (физическая нагрузка, прием алкоголя) иметь место во время приема пищевого продукта.

В случае подозрения лекарственной гиперчувствительности у больных с ПА врач должен [14, 15]:

• уточнить состав препарата (включая все его ингредиенты);
• проанализировать механизмы лекарственных взаимодействий;
• учитывать возможность перекрестной реактивности между предполагаемыми аллергенами;
• исключить роль других факторов (физическая нагрузка, прием алкоголя, НПВП и др.), которые могут играть провоцирующую роль и при лекарственной, и пищевой гиперчувствительности.

Как известно, «золотым стандартом» диагностики ПА является пищевой провокационный тест слепым методом — довольно трудоемкий метод, который практически не нашел до сих пор применения в клинической практике российских врачей. В свою очередь, не всегда результаты аллергологического обследования (кожные пробы, определение уровня специфических IgE-антител) коррелируют с выраженностью клинических проявлений аллергических реакций [14].

Как показывают данные литературы и приведенные выше случаи, роль других вспомогательных веществ (например, сульфиты, красители), часто используемых в пищевых продуктах и лекарственных препаратах, также неоднозначна и требует отдельного рассмотрения.

В данной статье учтены и другие публикации, которые позволят дополнить разработанный испанскими экспертами документ [11].

Глюкозамин и другие хитины

Глюкозамин является предшественником гликозаминогликанов — одного из основных компонентов суставного хряща. Глюкозамин и хондроитина сульфат входят в состав хрящевой ткани.

Они продается в аптеках в форме глюкозамина сульфата, глюкозамина гидрохлорида и N-ацетил­глюко­замина, чаще в сочетании с другими пищевыми добавками, и используются для лечения остеоартроза тазобедренного и коленного суставов [11].

Нативный хитин способен вызывать аллергические реакции. Однако его не следует путать с таким же очищенным веществом, полученным промышленным методом, который не представляет риска для больных аллергией [11]. При обработке хитина моллюскообразных удаляются белки, жиры и другие вещества. Тем самым они не содержат клинически значимых следов аллергенов моллюскообразных и, следовательно, не опасны для пациентов с аллергией на эти морепродукты.

По данным H. Gray и соавт. при обследовании больных с системной аллергией на моллюски, кожные пробы и пищевой провокационный тест на 500 мг глюкозамин были отрицательными, но положительными на креветок [17].

Комитет экспертов [11] считает, что пациенты с аллергией на моллюски не подвергаются риску развития аллергических реакций при приеме производных хитина и глюкозамина. Это заключение правомерно и для пациентов, сенсибилизированных к клещам домашней пыли, плесневым грибам и/или паразитам. Тем самым нет необходимости добавлять на этикетках предупреждение для лиц, имеющих аллергию на моллюскообразные.

На фармакологическом рынке России хондропротекторы наиболее широко представлены следующими лекарственными препаратами: Артра (США); Дона (Италия); Структум (Франция); Терафлекс (США); Хондроитин (АКОС; «Ферейн»; «Верте», Россия); Хондролон (Россия); Эльбона (Россия).

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач