Гиперчувствительность к пищевым наполнителям лекарственных препаратов

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор
ГОУ ВПО РУДН, Москва

Пищевые аллергены как вспомогательные вещества (коровье молоко, яйцо, рыба, кунжут, арахис, соя, пшеница, фрукты)

Аллергены коровьего молока

Из молока идентифицировано более 40 протеинов, которые можно разделить на два основных класса: казеины (80%) и сывороточные белки (20%). Каждый из них может быть специфическим антигеном, но реакция на отдельные белки является редкостью: у 75% пациентов с аллергией на коровье молокo обнаруживают полисенсибилизацию к нескольким его протеинам.

Самые важные аллергены молока — это казеины (Bos d 8), β-лактоглобулин (Bos d 5) и α-лактоглобулин (Bos d 4), хотя аллергия на другие незначительные белки (например, бычий сывороточный альбумин, Bos d 6) также описана. Ученые считают, что казеин — именно тот белок, который лучше всего различает состояние между персистирующей и транзиторной аллергией на коровье молоко [14]. Даже если пациенты с ПА находились на так называемой безмолочной диете, чаще всего причиной реакций был казеин. Аллергенами могут быть также бычий сывороточный альбумин (основной аллерген говядины, который в коровьем молоке встречается в небольшом количестве и по иммунологическим свойствам подобен человеческому альбумину сыворотки крови) и лактоферрин — белок молочной кислоты, обладающий способностью специ­фически связывать ионы железа. Потенциальными аллергенами могут оказаться и те из них, которые присутствуют в молоке в следовых количествах (например, сывороточный бычий альбумин, иммуноглобулины, лактоферрин). При обычной промышленной переработке молока белки не удаляются, а их аллергенность снижается лишь частично. Даже в гидролизованных молочных смесях часто присутствуют белки, которые могут из кишечника попасть в общую циркуляцию крови. Высокая концентрация α-лактоглобулина была обнаружена в сыворотке детей с аллергией на коровье молоко, а также в грудном молоке матерей, не потребляющих молоко [14]. Тяжелые аллергические реакции были отмечены на крайне низкое содержание казеина в мясных продуктах; сывороточных белков в замороженных десертах; лактоза может присутствовать в продуктах детского питания.

Молоко может содержать такие скрытые аллергены, как антибиотики [15].

Описаны анафилактические реакции (через 1 ч) на прививки АКДС у некоторых детей с аллергией на белки коровьего молока (эта вакцина может содержать нанограммы казеина) [18]. Вакцина Сэбина полиомиелитная живая пероральная (тип I, II, III) — живой аттенуированный вирус полиомиелита — тоже содержит α-лактальбумин. Недавно аргентинские ученые описали аллергическую реакцию на эту вакцину у 4 детей с аллергией на молоко, что объяснили сенсибилизацией к α-лактальбумину [19].

Как известно, побочные реакции на вакцину могут быть вызваны и другими причинами (реакция на латекс, тиомерсал, антибиотики, бычий сывороточный альбумин (только антирабическая вакцина), сыворотка плода коровы, свиная желатина и ее гидролизат, компоненты дрожжей и т. п.) [20].

Йод-актив также содержит молоко сухое обезжиренное; лактозы моногидрат; Йодказеин (йод, встроенный в молекулу казеина), кальция стеарат одноводный. Препараты железа в пероральной форме могут содержать казеин, что следует учитывать при их назначении больным с аллергией на коровье молоко [21].

Выводы экспертов: следует указать, содержит ли препарат казеин как активное вещество, что потенциально опасно для больных с аллергией на белки коровьего молока [11].

Лактоза

Когда лактозу используют в технологии лекарств как наполнитель в порошках, таблетках и экстрактах, это позволяет усилить стабильность, растворимость, эффективность и безопасность активного вещества. Лактоза встречается в других формах лекарств (флаконы, суспензии, ингаляторы). В фармацевтической промышленности лактоза формирует основу более чем 20% лекарств, отпускаемых по рецепту и ~65% безрецептурных препаратов. По данным испанских экспертов, 808 препаратов содержали лактозу как наполнитель [11].

Некоторые авторы сообщили об аллергических реакциях на лекарства, содержащие лактозу, у пациентов с аллергией на коровье молоко [22, 23]. Однако здесь важно знать: контаминация белками коровьего молока может происходить только в том случае, если лактоза — животного происхождения, но не синтетического.

Недавно S. Savvatianos и соавт. сообщили о двух случаях IgE-опосредованной реакции на внутривенный метилпреднизолон, который ввели детям с тяжелым обострением бронхиальной астмы, имеющим в анамнезе ПА на коровье молоко [24]. Сразу после введения препарата у больных отмечались усиление бронхообструкции, уртикарная сыпь, гипотензия. Через несколько месяцев им поставили кожные пробы с использованием различных кортикостероидов и экстракта коровьего молока. Результаты были положительными в тех случаях, если препарат содержал лактозу (например, метилпреднизолона сукцинат 125 мг). Таким пациентам следует назначать стероиды, не содержащие лактозу, считают авторы. Иными словами, лактоза, используемая в качестве наполнителя в кортикостероидных препаратах, может привести к ятрогенной анафилаксии у больных с аллергией на белки коровьего молока [25].

Вообще IgE-опосредованная аллергическая реакция на кортикостероиды встречается довольно редко. Ее причиной могут быть сама нативная молекула стероида или фармакологические добавки (чаще всего эфир сукцината, связывающегося с метилпреднизолоном или гидрокортизоном), считают ученые.

Другая причина анафилаксии на глюкокортикостероиды — карбоксиметилцеллюлоза (Е466), которую используют как стабилизатор эмульсий [15].

Выводы испанских экспертов: лучше учитывать наличие лактозы в качестве наполнителя, если у больного есть аллергия на белки коровьего молока [11]. Фармацевтические компании должны указывать в информационном листе, является ли лактоза природного или синтетического происхождения. Это позволит полностью исключить риск у пациентов, чувствительных к следовым количествам молока.

Пшеница

К злакам относятся: пшеница (пшеничная мука, которая содержит глютен); рожь; ячмень; кукурузный крахмал, кукурузное масло, кукурузный сахар.

Большое количество протеинов пшеницы охарактеризовано как аллергены. Аллергены пшеницы включают два вида: растворимые соединения (альбумины и глобулины) и глютеиновые (глиадины и глютенины).

Пшеница и другие зерновые имеют гомологичные белки. Тот факт, что большинство пациентов с аллергией на пшеницу может потреблять другие зерновые культуры (рис, кукуруза) показывает, что доминирующие аллергены и IgE-эпитопы пшеницы не обладают перекрестной реактивностью с ними.

Аллергия на пшеницу и целиакия — два наиболее распространенных заболевания, которые связаны с воздействием глютена. Среди больных встречаются также случаи реакций на глютен, в которых не участвуют ни аллергические, ни аутоиммунные механизмы. Такое состояние определяют как глютеновую чувствительность. Пациенты с глютеновой чувствительностью не переносят глютен, но в отличие от целиакии это не приводит к повреждению в тонком кишечнике. Гастроинтестинальные симптомы у них могут быть как при целиакии, однако общая клиническая картина не сопровождается обнаружением аутоантител, конкретно связанных с целиакией.

ПА на пшеницу подразделяют на четыре типа, в патогенезе которых IgE-антитела играют центральную роль:

1) классическую ПА, которая сопровождается вовлечением кожи, желудочно-кишечного тракта или дыхательных путей;
2) пшеница-зависимую анафилаксию, индуцированную физической нагрузкой;
3) профессиональную бронхиальную астму (астма пекаря) и ринит;
4) контактную крапивницу [26].

В практическом руководстве ВОЗ по целиакии сказано о том, что общей трудностью при соблюдении безглютеновой диеты является наличие скрытого глютена в приготовляемой пище и/или медикаментах (хотя и очень редко) [27].

«Скрытый» глютен может присутствовать во многих на первый взгляд «безобидных» продуктах: колбасах, полуфабрикатах из мяса и рыбы, во всех видах консервов, в томатной пасте, кетчупе, в мороженом, йогуртах, сыре, маргарине, в некоторых видах соусов и майонезов, сухих супах, бульонных кубиках, имитациях морепродуктов (крабовые палочки и др.), некоторых пищевых добавках (краситель аннато Е160b, карамельные красители Е150а-Е150d, мальтол Е636, изомальтол Е953, малитит и мальтитный сироп Е965, моно- и диглицериды жирных кислот Е471), квасе и некоторых алкогольных напитках (водка, пиво, виски) [28].

Для больных с сенсибилизацией к белкам пшеницы опасность представляют определенные лекарства из-за присутствия в них глютеновых добавок (табл. 1). Недавно японские ученые описали анафилаксию на мыло, содержащее глютен в виде гидролизированного белка пшеницы, у больного с аллергией на пшеницу.

Кукуруза

У больных с аллергией на кукурузу недавно A. Perez-Mercado и N. Jimenez описали контактную крапивницу на кортизоновый крем, который содержал кукурузный крахмал [29]. Авторы напоминают о том, что Кларитин и Эриус тоже содержат кукурузный крахмал (другие вспомогательные вещества кларитина: лактоза, магния стеарат; а у Эриуса еще — фосфат кальция двузамещенный, микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, тальк, гидроксипропилметилцеллюлоза, диоксид титана, алюминиевый лак голубой FD&C № 2, полиэтиленгликоль, карнаубский воск, белый воск), что следует учитывать при их назначении больным с аллергией на кукурузу. Иными словами, вспомогательное вещество этих антигистаминных препаратов — кукурузный крахмал может быть причиной рефрактерности к проводимой терапии.

Ячменный крахмал, как и любой другой вид крахмала, используется в пищевой промышленности для приготовления хлебобулочных, колбасных изделий и соусов. В медицине его применяют в качестве наполнителя таблеток и пилюль; в косметологии — как питательный и увлажняющий крем.

M. Nermes и соавт. изучали безопасность сиропа, содержащего ячменный крахмал, у 15 у больных с аллергией на пшеницу, ячмень, рожь и овес [30]. Исследование двойным слепым плацебо-контролируемым пищевым провокационным тестом с 98% уверенностью подтвердило, что пациенты с аллергией на зерновые крупы не будут давать аллергическую реакцию на сироп, содержащий ячменный крахмал.

Среди зерновых культур пшеница, рожь, ячмень и овес могут вызвать контактный дерматит. Из-за высокой проницаемости кожи наружные средства, содержащие пищевые протеины, необходимо с осторожностью использовать у детей, особенно страдающих атопическим дерматитом. По мнению F. Codreanu и соавт., пищевые аллергены, входящие в состав косметических и других наружных средств, стали причиной IgE-опосредованной контактной уртикарии и контактного дерматита в 11 случаях (7 младенцев и 4 женщины) [31].

В последние годы несколько исследований было проведено для оценки эффективности лечебных косметических средств на основе овса в дополнение к основному лечению атопического дерматита. Так называемые коллоидные системы на основе овса используют в терапии атопического дерматита и других зудящих дерматозов, а также при сухой коже уже более десятилетий.

Эмоленты (лечебные смягчающие средства) — важная часть терапии атопического дерматита. Согласно рекомендациям международного руководящего документа, эмоленты являются препаратами первой линии при лечении атопического дерматита всех степеней тяжести [32]. Они улучшают барьерную функцию кожи, уменьшают ксероз и даже потребность в топических глюкокортикостероидах [33].

Некоторые эмоленты содержат экстракты овса, что может привести к дополнительной сенсибилизации у детей с атопическим дерматитом из-за незрелости эпидермиса кожи. Так, по данным P. Boussault и соавт. 14,6% детей с атопическим дерматитом имели положительные патч-тесты с овсяным экстрактом и 19,2% — положительные результаты прик-тестов с пыльцой овса [34]. Авторы объясняют это широким использованием эмолентов на основе овса в раннем возрасте у детей с атопией. Такой вывод, однако, противоречит другим исследованиям. J. Fowler и соавт. недавно опубликовали метаанализ по безопасности эмолентов на основе овса при лечении детей в возрасте 3 месяцев и взрослых, страдающих легкой и умеренной степенью тяжести атопическoго дерматита [35]. Анализ показал, что ежедневное использование увлажняющих кремов и/или очищающих средств на основе овса способствует достоверному улучшению многих клинических симптомов атопического дерматита, что подтверждено их влиянием на зуд, сухость и площадь поражения кожи, индекс тяжести (EASI) заболевания и качество жизни больных. Все средства имели хорошую переносимость у младенцев, детей и взрослых, страдающих атопическим дерматитом.

Желатин

Источник сырья для получения желатина (коллаген) — крупный рогатый скот, чешуя рыб, домашние птицы. В основе белковой молекулы желатина лежит полипептидная цепь, образованная несколькими аминокислотами (глицин, пролин, оксипролин, глутаминовая кислота, аргинин, лизин). Кроме того, желатин содержит красители, консерванты, вещества, снижающие прозрачность, скользящие и т. п.

Белок желатина — широко распространенный компонент пищевых продуктов (желе, конфеты, замороженные десерты, зефир, мясные деликатесы, соки, вино). В медицине желатин используют в качестве компонента заменителей плазмы, а также как материал для изготовления капсул, таблеток, свечей, хирургической губки. Чаще всего используют бычий или свиной желатин, реже — рыбий (в основном для придания окраски бульонам). Возможно приготовление карамельного сиропа с желатином.

Желатин как стабилизатор содержится в антирабических, некоторых гриппозных, коревых, паротитных, краснушных и ветряночных, дифтерийно-столбнячно-коклюшных бесклеточных вакцинах в дозах 15–16 мкг [20]. Замена малогидролизованного бычьего желатина на свиной глубокого гидролиза (до 5–6 кDa) или полное его устранение позволило снизить частоту аллергических реакций от весьма малой (1:1 800 000) до неопределяемой. Таким образом, сенсибилизация к желатину — не противопоказание к вакцинации [20].

Однако некоторые больные с сенсибилизацией к говядине и свинине могут быть сенсибилизированы к желатину. По этой причине эти пациенты подвержены риску реакций на желатинсодержащие вакцины. Кроме того, желатин входит в препарат Панзинорм, более того, он состоит из панкреатина свиньи, что ограничивает его использование при аллергии на свинину.

В литературе описаны случаи анафилаксии и/или крапивницы из-за реакции на желатин при в/в инфузии плазмозаменителей, вакцинации, использовании свечей и хирургической губки [11].

Недавно был описан случай анафилаксии, развившейся у ребенка с ПА на желатин, содержащийся в капсуле ибупрофена.

Масла (арахисовое, соевое, кокосовое и др.)

Многие клиницисты могут не знать об использовании и наличии ореховых масел в качестве вспомогательного компонента, в частности, в депонированных нейролептиках. S. Reeves и R. Howard сообщили о гиперчувствительности к кокосовому маслу при лечении пожилой пациентки, страдающей параноидной шизофренией, флупентиксола деканоатом (Флюанксол) [36]. После 5 месяцев лечения (семь инъекций) у больной появились боль, припухлость и зуд на месте инъекции, которые уменьшились в течение 24 ч.

Известно, что депо-препараты состоят из эфира нейролептика и кокосового (флупентиксол, зуклопентиксол) или кунжутного масел (галоперидол, флуфеназин). Возможно также, что описанные симптомы были вызваны реакцией гиперчувствительности к активной субстанции препарата (флупентиксол).

Кокосовое масло используют как пищевую добавку и как растворитель для внутримышечных инъекций. Есть мнение, что кокосовое масло у детей (детская формула и лекарственные средства для местного применения) может вызвать сенсибилизацию. В последнее время появились сообщения о гомологии между белками запаса кунжута, кокоса и орехами. В частности, исследование S. Nguyen и соавт. продемонстрировало наличие перекрестной реактивности между аллергенами фундука и кокоса (отдаленно связанного с семейством пальмовых) [37].

Препараты на основе кокосового масла: Мульти-табс D-tipat (не содержит лактозы, глютена, сахарозы).

В медицине кунжутное масло используют при изготовлении жирорастворимых лекарств для инъекций, мазей, эмульсий, пластырей.

В состав препарата Этальфа (альфакальцидол) в качестве вспомогательного компонента входит кунжутное масло очищенное, а в состав оболочки капсулы — желатин.

Сырой экстракт арахиса содержит множество перекрестных реактивных компонентов, таких как профилин и углеводный детерминант. Они могут быть причиной ложно-положительных результатов тестов на специфические IgE-антитела к арахису. Белки запаса Аrа h 1 (7S альбумин) и Аrа h 2 (2S альбумин) — основные аллергены арахиса, которые признаны причиной анафилаксии.

Арахисовое масло холодного прессования добавляют в мази и суппозитории. Как загуститель готовых продуктов арахис используют в приготовлении многих продуктов (мороженое, маринады, закуски, халва, печенье, выпечка, конфеты), а также в маргариновой, консервной и мыловаренной промышленности.

Ряд препаратов, которые могут содержать арахисовое масло (еще и лактозу): Трайкор, Альфа Д3-Тева (еще и желатин), Утрожестан, Тевабон, Роаккутан, Омнадрон, Артрин, Дермазин, Таденан.

Сироп гидроксизина содержит эссенцию фундука, что также может стать причиной обострения атопического дерматита [38].

Куриное яйцо

Аллергией на яйцо страдает ~0,5–2,5% детей. Протеины яиц часто ответственны за развитие крапивницы и экземы, а в некоторых случаях и за анафилаксию. Недавно аллергия на яйцо была впервые описана у женщины в возрасте 55 лет [39].

Яичный белок содержит несколько аллергенных белков, включая oвомукоид (Gal d 1 — 11%), овальбумин (Gal d 2 — 55%), кональбумин (Gal d 3 — 12%), лизоцим (Gal d 4 — 3%) и oвомуцин (4%). Овальбумин (Gal d 2) — считается одним из наиболее значимых аллергенов яиц вместе с овомукоидом. Его используют в хлебобулочных изделиях. Овальбумин входит в состав лекарственных средств (иногда в виде ферриманитол-овальбумина).

Некоторые вакцины (например, против гриппа, корь–краснуха–паротит, против желтой лихорадки, бешенства) могут содержать овальбумин. Он может быть ответственен также за развитие аллергических реакций при применении препаратов лейкоцитарного интерферона.

Однако присутствие овальбумина (которое не превышает 2–8 нг/мл) и других белков куриных яиц и эмбрионов в вакцинах на практике не приводит к поствакцинальным серьезным реакциям. В литературе больше всего публикаций посвящено вакцинам от гриппа. По последним заключениям экспертов, предварительная постановка кожных проб на белок яиц не показана, и такую вакцину можно безопасно вводить людям с аллергией на куриное яйцо. Это убедительно показано на большой когорте детей с аллергией на яйцо, которым вводили вакцину против гриппа H1N1, содержащую овальбумин в количестве 0,03 мкг [40]. Следы белков яиц могут быть найдены также в некоторых вакцинах от гепатита А (Epaxal); вакцина MMR содержит лишь несколько пикограммов овальбумина, что безопасно для детей с аллергией на яйцо [11].

Как правило, не наблюдается повышенного риска также при иммунизации детей, имеющих аллергические реакции на куриный белок или положительную кожную реакцию на овальбумин, вакциной Энцепур детский.

Овальбумин используют в чистом виде (таблетки, покрытые оболочкой) как белок в дополнение к спортивному питанию (бодибилдинг).

Нет сообщений в литературе об аллергических реакциях на ферриманнитол-овальбумин, но описаны единичные случаи аллергии на пероральные препараты сульфата железа [11].

По заключению испанских экспертов, овальбумин как активное вещество в настоящее время не входит в состав лекарств, но если он был получен из яиц, такие продукты должны включать предупреждение, запрещающее их использование у пациентов с аллергией на яичный белок [11].

Лизоцим

Лизоцим (ацетилмурамил) — фермент с бактерицидным действием, получают из яичного белка или путем биоферментации. Известно, что яйцо — самый богатый источник лизоцима (аллерген обозначают как Gal 4). Его содержание в нем составляет 3%. До 32% лиц с аллергией на яйцо имеют сенсибилизацию к лизоциму [41].

В пищевых продуктах лизоцим (E1105) чаще всего используют в виде пищевой добавки, которая не является производным яиц, а получается путем биоферментации. Если лизоцим получен из куриных яиц, это должно быть указано на этикетке. Лизоцим яиц добавляют как консервант в некоторые сыры [15].

В медицине лизоцим используют в качестве местного антисептического средства: лизоцим 0,05–0,25% растворы, Лизобакт, Лизак (лизоцима гидрохлорид + деквалиния хлорид), Гексализ — таблетки для рассасывания (содержит лизоцим — полипептидный муколитический фермент). Некоторые зубные пасты также могут содержать лизоцим.

По литературным данным, лизоцим, присутствующий в некоторых лекарствах, вызывал аллергические реакции в виде ангионевротического отека, анафилаксии и даже токсического эпидермального некроза [11, 42, 43]. Некоторые из этих пациентов ранее были сенсибилизированы к куриному яйцу.

Лизоцим может быть причиной профессиональной астмы у работников фармацевтической промышленности и пекарей.

Таким образом, лизоцим является лечебным препаратом, и, если он получен из яиц, это должно быть указано как противопоказание к его применению у больных с аллергией на яйцо [11].

Яичный фосфатид и яичный лецитин

Яичный лецитин является глицерофосфатом или глицерофосфолипидом со структурой фосфатидилхолина. Все яичные фосфатиды извлекаются из желтка. Соя является еще одним значимым источником фосфатидов. Лецитин для пищевой добавки обозначают как Е322.

Гипотетически, они могут содержать остаточные количество белков, которые способны вызвать аллергическую реакцию у больных с аллергией на яйцо.

В настоящее время только несколько препаратов содержат фосфатид яиц и лецитин как наполнители: это пропофол (Диприван) и липидная эмульсия для парентерального питания (Интралипид).

Пропофол — препарат короткого действия с мощным седативным и снотворным свойствами. Он содержит высокоочищенный яичный лецитин (1,2%), соевый лецитин (10%), глицерин (2,25%), натрия гидроксид, воду, а также метабисульфит и этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA, E385). По расчетам пропофол содержит 5 мкг яичного лецитина, что недостаточно, чтобы вызвать аллергическую реакцию. Однако некоторые ученые считают, что, прежде чем назначить пропофол больным с аллергией на яйцо, их следует предварительно обследовать аллергологически (табл. 2) [11].

Каждый из вышеперечисленных вспомогательных веществ пропофола может быть причиной реакций гиперчувствительности, особенно у больных, страдающих аллергией на бобовые и куриное яйцо. Есть также сообщение о бронхоспазме, вызванном метабисульфатом, содержащимся в препарате [11, 44].

Альтернатива пропофолу — фосфорилированный пропофол, который не содержит яичный фосфатид/яичный лецитин или соевый лецитин, что безопасно для сенсибилизированных больных.

Другой препарат — липидная эмульсии для парентерального питания Интралипид содержит яичный фосфатид/яичный лецитин, растительные масла (в основном, соевое масло). В литературе сообщают об единичных случаях реакции гиперчувствительности на Интралипид. Препарат Liposyn II содержит соевое масло, но в нем нет яичного фосфатида/яичного лецитина.

Согласно заключению испанских экспертов, участие яичных фосфатидов/яичного лецитина в реакциях гиперчувствительности плохо документировано в литературе [11].

Аллергия на куриное яйцо не является абсолютным противопоказанием для использования лекарств, содержащих яичный фосфатид/яичный лецитин. Однако их назначение больным с тяжелой аллергией на яйцо сопряжено с развитием потенциально опасной реакции гиперчувствительности.

Комитет считает, что перед назначением препаратов, содержащих в своем составе яичный фосфатид/яичный лецитин, такие пациенты должны быть проконсультированы аллергологом [11].

Аллергены рыбы

По данным опроса, аллергией на рыбу страдает от 0,2% до 2,29% населения в целом, но среди работников рыбной промышленности число таких больных может достигать 8% [45]. Известно, что аллергия на рыбу меняется в зависимости от типа обработки рыбы, географических особенностей приготовления блюд, видового состава рыб. Самым главным аллергеном рыбы является парвальбумин (в дополнение к нескольким менее известным аллергенам), который имеет 93% гомологию и перекрестно реагирует с другими видами рыб.

Аллергические реакции на рыбу могут быть серьезными и угрожающими, особенно для жизни детей, которые практически не перерастают эту ПА. В то же время следует отметить, что неблагоприятные реакции на рыбу часто вызваны различными токсинами и паразитами, в том числе сигуатерами и Anisakis [14].

Приведем названия нескольких препаратов, которые содержат, в частности, масло из печени акул: Геморол (другие компоненты препарата — фенилэфрина гидрохлорид и такие вспомогательные вещества, как альфа-токоферола ацетат, бензойная кислота, вазелин, воск пчелиный белый, кукурузное масло, ланолин, ланолиновый спирт, метилпарагидроксибензоат натрия, парафин, петролатум, пропилпарагидроксибензоат натрия, тимьяна масло); Геморрон (вспомогательные вещества — вазелин, масло минеральное); Релиф (вспомогательное вещество — масло какао-бобов); Деситин — мазь с подсушивающим действием, содержит 40% оксида цинка и масло печени трески.

Рыбий жир

Для парентерального питания за рубежом используют препараты, содержащие рыбий жир (например, SMOF Lipid на основе соевого и оливкового масел и ω-3-ненасыщеннных жиров). Испанские ученые не нашли в мировой литературе случаев аллергических реакций после его применения. Все 6 пациентов с аллергией на рыбу, как было показано в одном исследовании, эти добавки переносили хорошо [46].

Комитет считает, что нет никакого риска в использовании этих средств для пациентов с аллергией на рыбу [11].

Соевый лецитин

Для производства продуктов питания используют чаще всего соевый лецитин (изготавливают из очищенного соевого масла с минимальной термической обработкой) или лецитин из подсолнечника.

Лецитин (Е 322) — натуральная растительная пищевая добавка, природный эмульгатор, которая отвечает за создание однородных эмульсий. Соевый лецитин употребляют для окрашивания печеных продуктов, его добавляют также в шоколад и изделия с шоколадной глазурью, маргарины, хлебобулочные и кондитерские изделия. По данным различных исследований, прием изофлавонов в виде соевых продуктов является безопасным. Экспериментальные данные не позволяют определить, токсичны ли изофлавоны [11].

Изофлавоны включают в качестве вспомогательных веществ в некоторых лекарственных препаратах и/или в липидных эмульсиях для парентерального питания. Есть информация о случаях аллергических реакций после парентерального питания смесями на основе соевого масла (Липофундин) [47]. Рыбий жир также может содержать соевое масло. Есть сообщения о наличии соевого лецитина в некоторых гидролизованных молочных смесях (Симилак, Хумана), соевого белка в масле и маргарине. Встречается профессиональная астма у лиц, работающих в пищевой промышленности.

Описан случай обострения астмы и крапивницы у 3-летнего ребенка с аллергией на арахис через 1 ч после повторного вдыхания ипратропиума бромида (Aтровент), который содержит наполнитель — соевый лецитин [48].

Другой случай: у больной появлялся парадоксальный бронхоспазм с ларингоспазмом после использования различных ингаляторов, содержащих соевый лецитин, хотя она не страдала аллергией на сою [49].

У больных с сильно выраженной аллергией на сою и/или арахис возможно развитие неблагоприятных реакций на лекарства, содержащие соевый лецитин, однако такая причинно-следственная связь, по мнению некоторых исследователей, все же сомнительна.

Тем не менее, комитет считает, что лекарственные препараты, содержащие соевый лецитин как вспомогательное вещество, не следует назначать пациентам с аллергией на сою [11].

Лекарственные препараты, в которых есть соевый лецитин или соевое масло: Атровент, Адваграф, Ново-пассит, Гельминтокс, Нурофен, Дифлюкан, Актиферрин, Полижинакс, пропофол и др.

Молочная кислота

Молочную кислоту используют в качестве лекарственного препарата, консерванта в пищевых продуктах, а также при производстве некоторых косметических средств. Ее получают путем ферментации или синтетически.

Молочная кислота входит в состав двух лекарственных препаратов: раствора Рингера, который используют в качестве плазмозаменителя, и крема для местного лечения бородавок (часто в сочетании с салициловой кислотой и смягчающим кремом) и тяжелого афтозного стоматита у пациентов с ослабленным иммунитетом. Существует много других препаратов, продаваемых в виде кремов, мазей, лосьонов и шампуней, которые могут содержать молочную кислоту. В состав некоторых из них входит поли-L-молочная кислота — биологически и иммунологически инертный полимер, который используют в основном в косметической медицине (для лечения вторичной липоатрофии при антиретровирусной терапии пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)).

Комитет считает, что риск аллергической реакции на молочную кислоту очень небольшой и включает контактную реакцию при ее местном назначении; следовательно, эти продукты не противопоказаны пациентам с аллергией на белки коровьего молока [11].

Дрожжевые белки

Дрожжевые белки и ДНК, которые могут содержаться в следовых количествах в гепатитной В, гемофильной В и конъюгированной пневмококковой вакцинах, крайне редко вызывают аллергические реакции даже у лиц с аллергией на пекарские дрожжи (1–2% населения) [11, 20]. Вакцина от гепатита В содержит остатки дрожжевых протеинов, однако реакция на дрожжи встречается очень редко [50]. Недавно разработанная вакцина от вируса папилломы человека (HPV4) также содержит дрожжи.

Пробиотики

Пробиотики — живые микроорганизмы, которые добавляют в пищу. Они помогают сбалансировать содержание кишечных бактерий и оказывают стимулирующее влияние на иммунную систему.

Только несколько видов молочной бактерии могут быть классифицированы как пробиотики, главным образом потому, что лишь часть живых микроорганизмов способна преодолеть препятствия в пищеварительном тракте. Эти такие виды, как Lactobacillus acidophilus, Lactobacilluscasei, Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium bifidus и Bifidobacterium longum.

Есть несколько фармацевтических средств пробиотиков в виде пакетиков или капсул. Так, в состав Линекса включены бифидо- и лактобактерии и энтерококк молочнокислого происхождения. Бактерии, входящие в состав Линекса, участвуют в синтезе витаминов группы В, РР, С, К, Е, В12 и фолиевой кислоты, а также в гидролизе молочного сахара, белков и жиров. Бион 3 — биодобавка, содержит три особым образом подобранные живые пробиотические культуры природного происхождения, а также дневную норму необходимых организму витаминов, важнейшие минеральные вещества и микроэлементы.

По заключению испанских экспертов, нет никаких сообщений об аллергических реакциях на препараты, содержащие пробиотики [11].

Ароматические/фруктовые эссенции

Ароматические и окрашивающие вещества природного или синтетического происхождения и/или их смеси добавляют в лекарственные средства с целью замаскировать или улучшить их вкус и запах. Это особенно важно для детей и пожилых пациентов.

Примеры веществ, маскирующих вкус препаратов:

• сладкие ароматизирующие добавки: ваниль, фрукты, ягоды, сладкие ягоды;
• кислые ароматизирующие добавки: лимон, лайм, апельсин, вишня, малина, земляника;
• горькие ароматизирующие добавки: анис, кофе, шоколад, мята, вишня, апельсин;
• другие ароматизирующие добавки: орех, сливочное масло, корица.

Гипотетически, некоторые из ароматизаторов потенциально могут вызвать аллергические реакции, особенно если они имеют природное происхождение, т. е. получены из фруктов).

Несмотря на то, что очень большое количество фармацевтических продуктов содержит ароматические/фруктовые эссенции, реакции на них встречаются крайне редко. В целом, фруктовые вкусовые добавки и эссенции часто химически изменены, кроме того, они содержат минимальное количество фруктов.

Анализ обширной литературы показал единичные случаи. Так, эпизод крапивницы и отека Квинке, развившегося у ребенка сразу после приема перорального пенициллина, был вызван бананом, входящим в состав препарата (что было подтверждено положительным результатом определения специфических IgE на бананы) [51]. В другой публикации сообщалось о бронхоспазме, вызванном ванилином и лактозой [52]. Все же большинство сообщений касается обострений атопического дерматита, связанных с приемом различных ароматизаторов и эссенций [11].

Продукты, используемые в нетрадиционной медицине или натуральных кремах, также могут быть причиной побочных реакций, поскольку большинство из них содержит фруктовые эссенции и ароматизирующие добавки (манго, киви). Чаще всего это проявляется контактным дерматитом, вызванным фруктовыми маслами или фруктовой эссенцией сомнительной стандартизации (например, содержащими апельсин, мяту, лимонное масло и т. п.) [53, 54].

Через природные ароматические добавки в организм пациента могут попасть также грибковые аллергены, что может представлять опасность для больных бронхиальной астмой, у которых обнаруживают сенсибилизацию к грибковым аллергенам [15].

Комитет считает, что пациенты с аллергией на фрукты имеют очень низкий уровень риска развития аллергических реакций при приеме препаратов, содержащих природные ароматизаторы [11]. Тем не менее, производители должны указывать информацию о том, содержит ли препарат ароматизирующие добавки природного или синтетического происхождения.

Заключение

Из всего вышесказанного становится ясно, что доказать роль вспомогательных веществ в развитии неблагоприятных реакций на лекарства и пищевые продукты довольно трудно. Такая диагностика требует обязательного использования всех ингредиентов — как активного, так и вспомогательных компонентов, входящих в их состав, что не вполне реально осуществить на практике. В связи с этим врачам особое внимание следует уделить детальному и внимательному анализу истории болезни каждого пациента (особенно из группы риска, страдающего ПА, бронхиальной астмой, аллергическим контактным дерматитом и др.), у которого в процессе лечения возникли неблагоприятные реакции на лекарства. Помимо многих причин, которые приводят к их развитию, следует помнить и о роли вспомогательных веществ. Реакции на дженерики или ухудшение/рефрактерность к проводимой терапии вполне могут рассматриваться как побочные реакции на наполнители.

Литература

1. Mori F., Barni S., Pucci N. et al. Cutaneous adverse reactions to amoxicillin-clavulanic acid suspension in children: the role of sodium benzoate // Curr Drug Saf. 2012; 7: 87–91.
2. Badiu I., Geuna M., Heffler E., Rolla G. Hypersensitivity reaction to human papillomavirus vaccine due to polysorbate 80 // BMJ Case Rep. 2012; 8; 2012.
3. Al Jasser M., Mebuke N., de Gannes J. Propylene Glycol: An Often Unrecognized Cause of Allergic Contact Dermatitis in Patients Using Topical Corticosteroids // Skin Therapy Lett. 2011; 16: 5–7.
4. Farber M., Angelo T., Castells M., Tsen L. Anesthetic Management of a Patient with an Allergy to Propylene Glycol and Parabens // Anesth Analg. 2010; 110: 839–842.
5. Pestana S., Moreira M., Olej B. Safety of ingestion of yellow tartrazine by double-blind placebo controlled challenge in 26 atopic adults // Allergol Immunopathol (Madr). 2010; 38: 142–146.
6. Krishnaram A., Bharathi S., Krishnan S. An interesting case of bisacodyl (dulcolax)-induced chromhidrosis // Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2012; 78: 756–758.
7. Duenas-Laita A., Pineda F., Armentia A. Hypersensitivity to generic drugs with soybean oil // N Engl J Med. 2009; 361: 1317–1318.
8. Mumoli N., Cei M., Luschi R. et al. Allergic reaction to Croscarmellose sodium used as excipient of a generic drug // QJM. 2011; 104: 709–710.
9. Garcia-Ortega P., Corominas M., Badia M. Carboxymethylcellulose allergy as a cause of suspected corticosteroid anaphylaxis // Ann Allergy Asthma Immunol. 2003; 91: 421.
10. Swerlick R., Campbell C. Medication dyes as a source of drug allergy // J Drugs Dermatol. 2013; 12: 99–102.
11. Berasategui A., Villarejo B., Sanchez C. et al. Potential hypersensitivity due to the food or food additive content of medicinal products in Spain. Gudelines // J Inv Allergol Clin Immunol. 2011; 21: 496–506.
12. Piney D., Commun N., Kanny G. Food allergens submitted to compulsory food labelling in the 50 highest-selling drugs in France // Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2005; 37: 309–313.
13. Sakai S., Adachi R., Miyazaki T. et al. Studies on the food allergenic proteins contained in pharmaceutical excipients // Kokuritsu Iyakuhin Shokuhin Eisei Kenkyusho Hokoku. 2012; 130: 58–65.
14. Burks А., Tang М., Sicherer S. et al. ICON: Food allergy // J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 906–920.
15. Лусс Л. В., Ильина Н. И., Латышева Т. В. и др. Роль скрытых аллергенов в клинической аллергологии. Пределы дозволенного в научных дискуссиях // Российский аллергологический журнал. 2011; № 3, с. 68–72.
16. Khan D., Solensky R. Drug allergy // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125: S126–137.
17. Gray H., Hutcheson P., Salvin R. Is glucosamine safe in patients with seafood allergy? // Ibid. 2004; 114: 456–460.
18. Kattan J., Konstantinou G., Cox A. et al. Anaphylaxis to diphtheria, tetanus, and pertussis vaccines among children with cow ’s milk allergy // Ibid. 2011; 128: 215–218.
19. Parisi C., Smaldini P., Gervasoni M. et al. Hypersensitivity reactions to the Sabin vaccine in children with cow’s milk allergy // Clin Exp Allergy. 2013; 43: 249–254.
20. Мац А. Н. Врачам об антипрививочном движении и его вымыслах в СМИ // Педиатрическая фармакология. 2009, т. 6, № 6, с. 1–24.
21. Larramendi C., Marco F., Garcia Abujeta J. et al. Acute allergic reaction to an iron compound in a milk-allergic patient // Pediatric Allergy Immunol. 2006; 17: 230–233.
22. Nowak-Wegrzyn A., Shapiro G., Beyer K. et al. Contamination of dry powder inhalers for asthma with milk proteins containing lactose // J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: 558–560.
23. Tsuruta D., Sowa J., Kobayashi H., Ishii M. Fixed food eruption caused by lactose identified after oral administration of four unrelated drugs // J Am Acad Dermatol. 2005; 52: 370–371.
24. Savvatianos S., Giavi S., Stefanaki E. et al. Cow’s milk allergy as a cause of anaphylaxis to systemic corticosteroids // Allergy. 2011; 66: 983–985.
25. Eda A., Sugai K., Shioya H. et al. Acute allergic reaction due to milk proteins contaminating lactose added to corticosteroid for injection // Allergol Int. 2009; 58: 137–139.
26. Sapone А., Bai J., Ciacci C. et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification // BMC Med. 2012; 10: 13–16.
27. Практическое руководство Всемирной организации гастроэнтерологов (ВОГ-OMGE). Целиакия. Под ред. проф. J. Bai. Февраль 2005.
28. Бельмер C. В., Гасилина Т. В., Коваленко А. А. Целиакия: состояние проблемы // Лечащий Врач. 2003, № 3, с. 67–69.
29. Perez-Mercado A., Jimenez N. Corn allergy complicating the treatment of atopy // Ann Allergy Asthma Immunol. Boston November 3–8, 2011; 107, A102.
30. Nermes M., Karvonen H., Sarkkinen E., Isolauri E. Safety of barley starch syrup in patients with allergy to cereals // Br J Nutr. 2009; 101: 165–68.
31. Codreanu F., Morisset M., Cordebar V. et al. Risk of allergy to food proteins in topical medicinal agents and cosmetics // Eur Ann Allergy Clin Immunol. 2006; 38: 126–130.
32. Akdis C., Akdis M., Bieber T. et al. Diagnosis and treatment of atopic dermatitis in children and adults: European Academy of Allergology and Clinical Immunology American Academy of Allergy, Asthma and Immunology/PRACTALLConsensus Report // J Allergy Clin Immunol. 2006; 118: 152–169.
33. Мачарадзе Д. Ш. Вспомогательная базисная терапия атопического дерматита у детей // Лечащий Врач. 2005, № 5, с. 23–26.
34. Boussault P., Leaute-Labreze C., Saubusse E. et al. Oat sensitization in children with atopic dermatitis: prevalence, risks and associated factors // Allergy. 2007; 62: 1251–1256.
35. Fowler J., Nebus J., Wallo W., Eichenfield L. Colloidal oatmeal formulations as adjunct treatments in atopic dermatitis // J Drugs Dermatol. 2012; 11: 804–807.
36. Reeves S., Howard R. Depot injections and nut allergy // Br J Psychiatry. 2002; 180: 188.
37. Nguyen S., More D., Whisman B., Hagan L. Cross-reactivity between coconut and hazelnut proteins in a patient with coconut anaphylaxis // Ann Allergy Asthma Immunol. 2004; 92: 281–284.
38. Peroni D., Dall’Agnola A., Piacentini G., Boner A. Worsening of atopic dermatitis by hazelnut essence contained in hydroxyzine syrup // Acta Paediatr. 2007; 96: 1710.
39. Unsel M., Sin A., Ardeniz O. et al. New onset egg allergy in an adult // J Investig Allergol Clin Immunol. 2007; 17: 55–58.
40. Des Roches A., Paradis L., Gagnon R. et al. Egg-allergic patients can be safely vaccinated against influenza // J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 1213–1216.
41. Min T., Jeon Y., Yang H., Pyun B. The Clinical Usefulness of IgE Antibodies Against Egg White and Its Components in Korean Children // Allergy Asthma Immunol Res. 2013; 5: 138–142.
42. Perez-Calderon R., Gonzalo-Garijo M., Lamilla-Yerga A. et al. Recurrent angioedema due to lysozyme allergy // J Investig Allergol Clin Immunol. 2007; 17: 264–266.
43. Pichler W., Campi P. Allergy to lysozyme/egg white-containing vaginal suppositories // Ann Allergy. 1992; 69: 521–525.
44. Murphy A., Campbell D., Baines D., Mehr S. Allergic reactions to propofol in egg-allergic children // Anesth Analg. 2011; 113: 140–144.
45. Sharp M., Lopata A. Fish Allergy: In Review // Clin Rev Allergy Immunol. 2013, Feb 27.
46. Mark B., Beaty A., Slavin R. Are fish oil supplements safe in finned fish-allergic patients? // Allergy Asthma Proc. 2008; 2: 528–529.
47. Andersen H., Nissen I. Presumed anaphylactic shock after infusion of Lipofundin // Ugeskr Laeger. 1993; 155: 2210–2211.
48. Beliveau S., Gaudreault P., Goulet L. et al. Type I hypersensitivity in an asthmatic child allergic to peanuts: was soy lecithin to blame? // J Cutan Med Surg. 2008; 12: 27–30.
49. Facchini G., Antonicelli L., Cinti B. et al. Paradoxical bronchospasm and cutaneous rash after metered-dose inhaled bronchodilators // Monaldi Arch Chest Dis. 1996; 51: 201–213.
50. Kelso J., Greenhawt M., Li J. Adverse reaction to vaccines practice parameter 2012 update // J Allergy Clin Immunol. 2012; 130: 25–43.
51. Matheu V., Zapatero L., Alcazar M. et al. IgE-mediated reaction to a banana-flavored drug additive // Ibid. 2000; 106: 1202–1203.
52. van Assendelft A. Bronchospasm induced by vanillin and lactose // Eur J Respir Dis. 1984; 65: 468–472.
53. Kind F., Scherer K., Bircher A. Allergic contact stomatitis to cinnamon in chewing gum mistaken as facial angioedema // Allergy. 2010; 65: 276–277.
54. Hershko K., Weinberg I., Ingber A. Exploring the mango-poison ivy connection: the riddle of discriminative plant dermatitis // Contact Dermatitis. 2005; 52: 3–5.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач