Содержание статьи
Введение
Остеоартрит (ОА) — заболевание суставов, основными звеньями патогенеза которого являются клеточный стресс и деградация внеклеточного матрикса. Они возникают в результате макро- или микроповреждений, активирующих патологические адаптивные восстановительные реакции, в т. ч. провоспалительные пути иммунной системы [1]. По оценкам Федеральной службы государственной статистики РФ за 2019 г., болезни костно-мышечной системы занимают значимое место в структуре инвалидности наравне с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями. Не последнюю роль среди этих болезней играет ОА [2]. В настоящее время распространенность заболевания неуклонно растет. На ОА приходится 36 млн амбулаторных приемов и 750 тыс. госпитализаций в год. В развитых странах экономические затраты на ОА составляют 1,5–2% ВВП в год [3]. Клинические проявления и прогрессирование ОА не представляют угрозы для жизни больных, но боль, которая является постоянным симптомом заболевания, и ограничение функции суставов приводят к выраженному ухудшению качества жизни, развитию временной и стойкой нетрудоспособности. На фоне этого происходит прогрессирование сопутствующих заболеваний, что приводит к повышению риска общей смертности. В 2016 г. Международное общество по изучению остеоартрита (Osteoarthritis Research Society International, OARSI) совместно с Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA)
признали ОА серьезным заболеванием [4]. В России распространенность ОА тоже высока и достигает 13%. По данным Минздрава России, за 5 лет (2011–2016 гг.) отмечено увеличение заболеваемости ОА с 32,3 до 35,7 на 1000 населения. В последние годы в процессе изучения ОА существенно изменились представления о его патогенезе. В настоящее время ОА рассматривается не как дегенеративное, а как воспалительное заболевание. Разнообразие и различная степень выраженности отдельных звеньев патогенеза привели к выделению нескольких фенотипов ОА. Изменение понимания патогенеза заболевания меняет и подходы к терапии с акцентом на персонализированное лечение.
Рекомендации по ведению пациентов с ОА
В настоящее время терапия ОА регламентируется документами, которые разработаны профессиональными сообществами. ESCEO (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases, Европейское общество по клиническим и экономическим аспектам остеопороза, остеоартрита и заболеваний опорно-двигательного аппарата) были разработаны рекомендации, которые определяют последовательный выбор лечебных мероприятий для пациентов с ОА коленных суставов. Они были представлены в 2014 г. [5], а в 2016 г. дополнены [6]. В 2019 г. опубликованы новые рекомендации, в которых учтены последние доказательства безопасности и эффективности препаратов, в настоящее время использующихся для лечения ОА [7]. В разработанной схеме рекомендуется пошаговое назначение терапии (рис. 1).
При персистенции симптомов ОА показано назначение гиалуроновой кислоты (ГК) как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами других групп. Рассмотрим более подробно эффекты ГК.
Противовоспалительные и регенерирующие механизмы действия ГК
Физиологическая роль ГК хорошо описана многими исследователями [8–10]. В целом ГК может участвовать в различных клеточных процессах (дифференцировка клеток, пролиферация и т. д.) и выполнять физиологические функции (смазка, гидратационный баланс) [9, 10]. ГК обладает уникальными реологическими свойствами и является составной частью суставного хряща, хорошо изучена важная роль ГК в функционировании суставов, причем не только здоровых, но и суставов с ОА [11], а также других тканей организма [12]. Изучая фармакологическое действие ГК, Е. Maheu [13], G.M. Campo [14] и J. Jerosch. [15] в своих исследованиях доказали, что ГК снижает активность провоспалительных медиаторов, продуцирующих нейропептиды, высвобождаемые активированными синовиальными клетками. Также авторы описали взаимодействие ГК с болевыми рецепторами и ее анальгетические свойства.
L.W. Moreland [10] в своем исследовании отметил, что ГК может снижать механочувствительность болевых рецепторов. ГК также может уменьшить боль при ОА за счет снижения синтеза простагландина E2 и брадикинина.
При ОА синовит играет важную роль в индуцировании боли, отека и скованности [16], а тяжесть синовита коррелирует с высоким риском прогрессирования ОА коленных суставов [17]. Было проведено исследование, в котором было показано, что ГК ингибирует активность матриксных металлопротеиназ и аггреканаз, которые, по крайней мере частично, участвуют в деградации хряща ОА в результате их индукции провоспалительными цитокинами, такими как интерлейкин-1 (ИЛ-1) [18]. Поэтому предполагается, что ГК модифицирует структурное повреждение суставов и скорость прогрессирования ОА в дополнение к симптом-модифицирующему эффекту [19].
Что касается репаративной функции ГК, то J.L. Сook et al. [20] предположили, что внутрисуставное введение ГК оказывает прямое влияние на хондроциты или синовиоциты и продукцию трансформирующего фактора роста (Transforming growth factor beta, TGF-β), основного фибробластного фактора роста (Fibroblast growth factors, FGF) и инсулиноподобного фактора роста (Insulin-like growth factor, IGF). Гистологические данные подтвердили, что ГК предотвращает деградацию хряща и может способствовать его регенерации. Другими авторами [14] также представлены доказательства того, что лечение ГК смягчает гипертрофию синовиальной оболочки и увеличивает количество синовиальных фибробластоподобных клеток при одновременном уменьшении количества макрофагов, лимфоцитов, тучных клеток и адипоцитов. ГК, согласно их мнению, обеспечивает защиту хряща путем подавления продукции провоспалительных цитокинов, свободных радикалов и протеолитических ферментов в синовиальной жидкости.
В большом количестве клинических исследований было обнаружено, что ГК снижает прогрессирование ОА. ГК является медленно действующим препаратом, который может быть использован профилактически или терапевтически в качестве противовоспалительного симптом-модифицирующего препарата [20, 21].
В нескольких клинических исследованиях было обнаружено, что внутрисуставные инъекции ГК замедляют сужение суставного пространства на рентгеновских снимках и останавливают прогрессирование дегенерации хряща при последующей артроскопии [22, 23].
Препараты с различной молекулярной массой ГК
В литературе обсуждается эффективность препаратов ГК с различной молекулярной массой. Еще 20 лет назад K.D. Brandt et al. проанализировали эффективность
3 еженедельных инъекций ГК со средней и низкой молекулярной массой у пациентов с ОА. Через 6 мес. ГК со средней молекулярной массой обеспечивала более существенное уменьшение боли по шкале WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index, Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера), чем низкомолекулярная ГК (на 22,9±1,4 мм и 18,4±1,5 мм соответственно, p=0,021). Также в группе, где использовалась ГК со средней молекулярной массой, отмечалось значительно больше пациентов, ответивших на терапию по критериям OARSI/OMERACT (Outcome Measures in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials, оценка исходов ревматоидного артрита в клинических исследованиях), по сравнению с группой, получавшей низкомолекулярную ГК (соответственно 73% и 58%, p=0,001) [24]. В дальнейшем данные этого исследования были неоднократно подтверждены [25, 26].
В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании более чем 400 пациентам с ОА коленного сустава проводили 3-недельные внутрисуставные инъекции ГК с промежуточной молекулярной массой (800–1500 кДа) и более низкой молекулярной массой (500–730 кДа). Эти инъекции уменьшали умеренную или сильную боль через 6 мес. до 50% от исходных значений. Функция суставов улучшилась в той же степени, и в среднем более 65% пациентов ответили на лечение. При этом авторы отмечают, что лечение ГК со средней молекулярной массой может быть более эффективно, чем лечение ГК с низкой молекулярной массой, в отношении симптомов ОА коленного сустава в течение 6 мес. при аналогичной безопасности [27].
В настоящее время существует множество препаратов ГК, которые отличаются технологией производства и молекулярной массой. Препараты ГК с молекулярной массой 500–800 кДа чаще всего животного происхождения, в то время как при производстве препаратов с более высокой молекулярной массой используется метод бактериальной ферментации или синтеза, что позволяет избежать негативных последствий. Так, в исследовании R.D. Altman было продемонстрировано, что препараты с низкой молекулярной массой животного происхождения чаще вызывают нежелательные явления, такие как аллергическая реакция и реактивный синовит, в то время как препараты ГК, прошедшие бактериальную ферментацию, показали хорошую эффективность и высокую безопасность [28].
В исследовании А. Asari et al. [29] было продемонстрировано, что ГК с молекулярной массой 800 кДа слабо защищала от потери хряща, однако использование ГК с молекулярной массой 1900 кДа оказывало выраженное хондропротективное действие. ГК со средней молекулярной массой (около 2000 кДа) проникает в поврежденные ткани гораздо эффективнее, чем высокомолекулярная ГК.
Уникальные вязкоупругие свойства ГК придают синовиальной жидкости амортизирующие и смазывающие свойства. ГК ограничивает вход больших белков плазмы и клеток в синовиальную жидкость, но облегчает обменные процессы между синовиальными капиллярами и хрящом и другими тканями сустава. Кроме того, ГК может образовывать перицеллюлярную оболочку вокруг клеток, взаимодействовать с провоспалительными медиаторами и связываться с клеточными рецепторами, такими как CD44 и RHAMM (receptor for hyaluronate-mediated motility — рецептор для опосредованной гиалуронатом подвижности), где он модулирует клеточную пролиферацию, миграцию и экспрессию генов. Показано, что все эти физико-химические и биологические свойства ГК зависят от ее молекулярной массы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что связывание ГК с клеточными рецепторами зависит от ее молекулярного размера. ГК с низкой молекулярной массой часто вызывает противоположный клеточный ответ по сравнению с ГК высокой и средней молекулярной массы. Исследования на животных моделях ОА показали, что ГК со средней молекулярной массой в целом более эффективна в снижении показателей синовиального воспаления и восстановлении реологических свойств синовиальной жидкости (вязкоиндукции), чем ГК с высокой (более 3 мДа) молекулярной массой [30].
В исследовании Е. Maneiro et al. из хряща, полученного при эндопротезировании суставов у пациентов с ОА, выделяли хондроциты, которые культивировали в течение 24 ч для обнаружения простагландина Е2 и в течение 48 ч для измерения уровня оксида азота (NO). После этого их инкубировали с ГК и стимулировали ИЛ-1 в концентрации 5 нг/мл. В исследовании использовали два препарата ГК: с молекулярной массой 500–730 кДа и более 6000 кДа. В результате препарат с молекулярной массой 500–730 кДа снижал синтез как ИЛ-1-индуцированного NO, так и простагланди-
на E2 на 70% и 45% соответственно, в отличие от ГК с молекулярной массой более 6000 кДа, при применении которой не было продемонстрировано подобных результатов [31].
Как низкомолекулярные, так и среднемолекулярные гиалуронаты обладают значительной эффективностью в лечении пациентов с ОА коленного сустава, о чем свидетельствуют результаты исследования среди пациентов в Японии [32].
В недавнем исследовании (2021 г.) оценивали влияние внутрисуставного введения ГК на гистопатологические характеристики хряща и диска височно-нижнечелюстного сустава с индуцированным ОА у кроликов. Было продемонстрировано восстановление хряща и суставного диска через 30 дней, при этом препараты со средней молекулярной массой оказывали лучшее воздействие на суставную ткань, чем препараты с высокой молекулярной массой. Однако через 135 дней в обеих группах наблюдался регресс восстановления суставной ткани, что подтверждает необходимость регулярных курсов терапии для сохранения полученного эффекта [33].
При изучении механизмов анальгетического эффекта при внутрисуставном введении ГК в исследовании S. Gotoh было обнаружено, что ГК с молекулярной массой 2–2,5 мДа оказывала более сильное и длительное анальгетическое действие, чем препараты ГК с более высокой молекулярной массой [34].
Таким образом, важно учитывать молекулярную массу ГК при назначении препаратов для лечения ОА. Согласно вышеизложенным данным применение Ферматрона 1% и Ферматрона плюс с молекулярной массой ГК 1,9 мДа и 2–2,5 мДа соответственно максимально соответствует основной концепции терапии ОА — безопасности и эффективности. Их использование при внутрисуставном введении способствует снижению болевого синдрома с минимальным риском нежелательных явлений.
В большом количестве клинических испытаний было установлено, что ГК безопасна и хорошо переносится пациентами с ОА при внутрисуставном введении [35, 36].
Во многих рандомизированных клинических исследованиях и метаанализах на сегодняшний день доказано превосходство использования ГК при ОА коленных суставов над плацебо и НПВП [37]. Часть экспертов считают, что внутрисуставное введение ГК имеет более благоприятный профиль безопасности, чем прием НПВП [38]. Назначение ГК может стать хорошей альтернативой последним при лечении ОА. Особое внимание следует уделить назначению препаратов ГК пожилым пациентам и пациентам с высокой коморбидностью. Препараты ГК не только способствуют снижению интенсивности болевого синдрома при ОА, но и улучшают функцию суставов, при этом длительность эффекта может сохраняться до 6 мес. [39–41]. Эффективность и безопасность внутрисуставного введения ГК были продемонстрированы на практике [42].
Длительность применения ГК и отдаленные результаты
В последнее время часто обсуждаются вопросы длительности применения ГК. A. Concoff et al. [43] показали преимущества повторных курсов применения ГК. В метаанализе 30 исследований авторами было продемонстрировано значительное достоверное преимущество повторных курсов (2–4 курса) в группах пациентов, которым внутрисуставно вводили ГК, в сравнении с группами получающих плацебо. Аналогичные данные получены в систематическом анализе R. Altman, выполненном в 2018 г. [44]. Исследователи также отметили, что повторные внутрисуставные инъекции ГК являются эффективными и безопасными. В литературе приводятся данные о том, что лечение препаратами ГК способствует увеличению времени до эндопротезирования, снижает потребность в приеме НПВП и опиоидов. Отдаленные результаты влияния терапии ГК (необходимость эндопротезирования) были изучены при ретроспективном анализе базы данных пациентов, которые подверглись эндопротезированию с 2007 г. по 2011 г., 7000 из них получали ГК и 19 627 не получали этот препарат. В исследовании было доказано, что каждый последующий курс инъекций ГК увеличивал время до проведения эндопротезирования. После 4 или более курсов внутрисуставного введения ГК необходимость в эндопротезировании отодвигалась приблизительно на 2,2 года [45]. Эти данные свидетельствуют о позитивном влиянии терапии ГК на прогрессирование ОА коленных суставов.
Опыт применения ГК в российской практике
На российском фармацевтическом рынке доступно средство, замещающее синовиальную жидкость, — Ферматрон на основе гиалуроната натрия. Он изготавливается путем бактериальной ферментации, стерилизация производится по методу микромембранной фильтрации с сохранением максимальной нативности препарата, рН-стабилизация проводится фосфатным буферным раствором, идентичным человеческому, и поддерживает рН 7,4. Имеет оптимальный молекулярный вес ГК — 1,1–2,2 млн Да. Весь цикл производства — от синтеза действующего вещества до упаковки — проходит на заводе-изготовителе в Великобритании. На каждом этапе производства осуществляется строгий контроль качества.
А.С. Михайловой и соавт. было проведено сравнительное исследование эффективности и безопасности средств ГК с высокой и средней молекулярной массой (Ферматрон). Результаты исследования показали устойчивое купирование обеих составляющих болевого синдрома (боли покоя и движения) в группе, получавшей ГК, что свидетельствует о преимуществе данного средства в оказании противоболевого действия [46].
Е.А. Беляевой и О.С. Авдеевой было проведено ретроспективное исследование с целью изучения влияния вискосапплементарной терапии средством на основе ГК Ферматрон на потребность в эндопротезировании коленных суставов у 766 пациентов с ОА. Было показано, что различия в потребности в эндопротезировании после
1 и 3 курсов терапии достоверны во всех возрастных группах (p<0,05). Эти различия обусловлены снижением интенсивности боли и расширением объема движений в целевом суставе у пациентов, которым проводилось внутрисуставное введение ГК [47].
Существует немало споров по поводу параартикулярного введения ГК. При изучении параартикулярного введения Ферматрона при ОА коленных суставов была доказана его эффективность. Так, в исследовании В.П. Попова и соавт. отмечался значимый положительный эффект при данном способе введения ГК, который проявлялся в уменьшении или полном купировании боли в коленных суставах и значительном улучшении функции сустава. Полученные результаты сохранялись в течение длительного времени — в среднем 6,8±1,4 мес. Авторы исследования считают, что эффективность внутрисуставного введения и эффективность параартикулярного введения сопоставимы. Таким образом, параартикулярное введение средств на основе ГК может стать хорошей альтернативой при лечении ОА коленных суставов, поскольку такой способ введения удобен и достаточно безопасен [48].
Заключение
ОА является социально значимым заболеванием, его распространенность неуклонно растет. Прогрессирование заболевания приводит к ухудшению качества жизни, развитию нетрудоспособности и повышению риска общей смертности за счет прогрессирования сопутствующих заболеваний. Поэтапное ведение пациентов с ОА коленных суставов, согласно рекомендациям ESCEO 2019 г., позволит уменьшить выраженность боли и замедлить прогрессирование заболевания у пациентов. Особое внимание в практике необходимо уделить средствам ГК, которые с годами доказали свою эффективность и безопасность в долгосрочной перспективе, они способны оказывать влияние на процесс регенерации хряща и замедлять прогрессирование ОА коленных суставов. При выборе ГК-содержащего средства следует обращать внимание на молекулярную массу и технологию производства.
Благодарность
Редакция благодарит компанию «Система Плюс» за оказанную помощь в технической редактуре настоящей публикации.
Acknowledgement
Editorial Board is grateful to Sistema Plus JSC for the assistance in technical edition of this publication.
Сведения об авторах:
Филатова Юлия Сергеевна — к.м.н., доцент кафедры терапии им. Е.Н. Дормидонтова Института последипломного образования ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-0003-3024-9483.
Гауэрт Вероника Рудольфовна — к.м.н., ассистент кафедры терапии им. Е.Н. Дормидонтова Института последипломного образования ФГБОУ ВО ЯГМУ Минздрава России; 150000, Россия, г. Ярославль, ул. Революционная, д. 5; ORCID iD 0000-0002-1068-1650.
Контактная информация: Филатова Юлия Сергеевна, e-mail: y.s.filatova@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 19.03.2021, поступила после рецензирования 07.04.2021, принята в печать 22.04.2021.
About the authors:
Yulia S. Filatova — Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor of the Department of Therapy named after E.N. Dormidontov, Institute of Postgraduate Education, Yaroslavl State Medical University; 5, Revolyutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3024-9483.
Veronika R. Gawert — Cand. of Sci. (Med.), Assistant Professor of the Department of Therapy named after E.N. Dormidontov, Institute of Postgraduate Education, Yaroslavl State Medical University; 5, Revolyutsionnaya str., Yaroslavl, 150000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-3024-9483.
Contact information: Yulia S. Filatova, e-mail: y.s.filatova@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 19.03.2021, revised 07.04.2021, accepted 22.04.2021.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
