Генитальный эндометриоз: патогенез, диагностика и связь с онкологическими заболеваниями | Ильина И.Ю., Бурдин Д.В., Нариманова М.Р., Ибрагимова Д.М.

Введение

Эндометриоз — это патологический процесс, при котором определяется наличие ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, вне полости матки [1]. Согласно современным представлениям эндометриоз можно отнести к гормонозависимым, генетически детерминированным заболеваниям, так как он развивается на фоне нарушения иммунного гомеостаза, однако его патогенез остается не до конца изученным [2]. В структуре гинекологической заболеваемости эндометриоз занимает третье место после воспалительных заболеваний органов малого таза и миомы [3]. По данным разных авторов, частота встречаемости данного заболевания у женщин репродуктивного возраста колеблется в широких пределах — от 1% до 50% [2], а среди пациенток с бесплодием достигает 25–35% [2, 3]. На сегодняшний день известно, что эндометриозом во всем мире страдают примерно 10% женщин, в основном фертильного возраста. Так как данное заболевание может протекать бессимптомно, его истинную распространенность оценить весьма затруднительно [1].

Для эндометриоза наиболее характерными клиническими проявлениями являются бесплодие и тазовая боль. При этом клиническую картину заболевания определяют как эктопические очаги эндометрия, так и изменения эутопического эндометрия [3–5].

Патогенетические механизмы развития эндометриоза и современные подходы к его диагностике

Известно, что у пациенток с наружным эндометриозом эутопический эндометрий менее восприимчив к имплантации эмбриона, снижена его рецептивность, кроме того, отмечается увеличение ангиогенной активности, повышение активности ароматазы, нарушение децидуализации, снижение апоптоза и дисрегуляция уровня прогестерона [6–9]. Рост и автономность эндометриоидных очагов обеспечиваются за счет неоангиогенеза, в развитии которого определенную роль играют матриксные металлопротеиназы (matrix metalloproteinase, ММР) — ферменты, которые разрушают белки соединительнотканного матрикса и потенцируют инвазию эндометриоидных гетеротопий в подлежащие ткани [10]. На сегодняшний день существует мнение, что изучение роли различных MMP в развитии эндометриоза при проведении иммуногистохимического исследования поможет обосновать применение их ингибиторов в качестве патогенетической терапии генитального эндометриоза [11, 12].

У пациенток с эндометриоидными кистами яичников эутопический эндометрий существенно отличается от нормального эндометрия по содержанию ММР-9 и CD45 как в железе, так и в строме. Повышение содержания MMP в эутопическом эндометрии указывает на высокую пролиферативную активность эутопического эндометрия по сравнению с нормальным. Кроме того, высокий уровень экспрессии CD45 в эктопическом эндометрии по сравнению с эутопическим свидетельствует о наличии воспалительного процесса в эндометриоидных кистах яичников [11, 13, 14].

Э.К. Айламазян и соавт. [15] представили результаты гистологического и иммуногистохимического анализа биоптатов эндометрия у пациенток с эндометриозом. Иммуногистохимическим методом исследовали экспрессию рецепторов эстрогена (ER), прогестерона (PR), провоспалительных маркеров (СD8⁺, СD20⁺, СD4⁺, СD138⁺) и экспрессию ингибитора циклинзависимой киназы p16^ink4a. Отмечалось существенное снижение экспрессии ER, PR в стромальном компоненте эндометрия на фоне высокой частоты встречаемости хронического эндометрита. У всех пациенток с эндометриозом отмечалась положительная экспрессия белка p16^ink4a. В других исследованиях было установлено, что у пациенток с эндометриозом I и II стадии, а также в сочетании с эндометриоидными кистами яичников часто бывает нарушена рецептивность эндометрия, что проявляется снижением количества поверхностных эпителиальных клеток, содержащих зрелые пиноподии, а также сопровождается снижением уровня ключевых маркеров рецептивности эндометрия, таких как интегрин avβ3, LIF (ингибиторный фактор лейкоза), гликоделин А и HOXA-10, повышением синтеза ароматазы и дисбалансом стромальной экспрессии ER и PR эндометрия, выявленных иммуногистохимическим методом. Молекулярно-генетическое исследование показало более низкие уровни экспрессии мРНК генов HOXA-10, LIFR (рецепторы LIF) и PR [16–19].

Известно, что в ткани эндометрия у пациенток с эндометриозом бывает снижен уровень белка HOXА10 по причине гиперметилирования промоторных участков кодирующих эти белки генов [20]. Белки homeobox (Hox/HOX) являются высококонсервативными транскрипционными факторами. HOXA-10 непосредственно участвует в эмбриогенезе матки и имплантации эмбриона через регуляцию генов, пик экспрессии приходится на период имплантации [21].

Особенности экспрессии HOXA10 в эндометрии у пациенток с эндометриозом в сочетании с бесплодием были изучены S. Matsuzaki et al. [22]. Уровни экспрессии мРНК HOXA10 в стромальных клетках эндометрия были достоверно ниже у пациенток с различными типами эндометриоза (глубокий инфильтративный эндометриоз, эндометриоз яичников и поверхностный перитонеальный эндометриоз) [22–24].

В связи с тем, что при эндометриозе особенности ангиогенеза являются основным этапом распространения данного заболевания, было проведено исследование, направленное на изучение роли сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF). Для этого сравнивали его экспрессию в эктопическом и эутопическом эндометрии [25]. Оказалось, что эутопические фрагменты эндометрия пациенток с эндометриозом и без эндометриоза не различаются по экспрессии VEGF или ангиогенной активности. Имплантация эндометриоидных гетеротопий, по всей видимости, решается внешними регулирующими воздействиями [10, 25].

В другом исследовании определяли в перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом концентрации провоспалительных цитокинов (интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6), VEGF, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИПФР-1). По результатам данной работы было выявлено, что концентрации ИЛ-1, ИЛ-6 и ИПФР-1 были повышены у пациенток с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами. Перитонеальная жидкость у женщин с эндометриозом значительно повышала митотическую активность эндотелиальных клеток и проявляла высокий ангиогенный потенциал, что могло приводить к имплантации и росту эндометриоидных гетеротопий [26].

Также изучалась цитотоксическая активность NK-клеток периферической крови в связи с тем, что, по мнению некоторых авторов, имплантация эндометрия, отторгавшегося в период менструации, в брюшной полости может быть связана со снижением ее активности [27]. Было выявлено, что количество NK-клеток прогрессивно увеличивалось при переходе от пролиферативной фазы к секреторной фазе, где достигало наиболее высоких уровней в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом и без эндометриоза. Процент NK-клеток в эктопических поражениях оставался значительно низким на протяжении всего цикла. Таким образом, в эндометрии женщин с эндометриозом сохраняется динамическое увеличение NK-клеток в секреторной фазе. Низкое количество данных клеток в эктопических очагах может быть связано со снижением их гормональной реактивности, т. е. с развитием резистентности к прогестерону [27].

Некоторые авторы определяют эндометриоз как хроническое воспалительное заболевание, поэтому в основу исследований ложится изучение особенностей экспрессии провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Так, J.F. Jiang et al. [28] изучали экспрессию генов и белков ИЛ-37 в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом яичников и в эндометрии пациенток без эндометриоза. Было обнаружено, что уровни экспрессии генов и белков ИЛ-37 как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии женщин с эндометриозом яичников были существенно выше, чем в эндометрии пациенток без эндометриоза [28].

Известно, что нейрогенное воспаление вносит вклад в усиление экспрессии нейропептидов и реализацию боли у больных с эндометриозом. На сегодняшний день не вызывает сомнений, что нейрогенез и системное воспаление в патогенезе эндометриоза и хронической тазовой боли взаимосвязаны [29]. Изменение иннервации в очагах эндометриоза обусловливает дисбаланс нейротрансмиттеров, которые оказывают местный провоспалительный и противовоспалительный эффект, поддерживая воспалительную среду. Таким образом, на первых этапах локального воспаления при эндометриозе симпатическая нервная система оказывает провоспалительный эффект, стимулируя дальнейшее развитие воспаления. Концентрация иммунных клеток увеличивается, что, совместно с действием эстрогенов, которые накапливаются в очаге эндометриоза в результате нарушения экспрессии ферментов, участвующих в метаболизме эстрадиола, приводит к дегенерации симпатических нервных волокон [29]. На следующих этапах воспаления, когда симпатические нервные волокна оказывают уже противовоспалительное действие, их суммарный эффект не столь выражен, так как плотность этих волокон сильно снижается. В итоге постоянная стимуляция нервных окончаний воспалительными цитокинами сопровождается усилением болевой импульсации, снижением порога возбуждения и дальнейшим прогрессированием эндометриоидных поражений.

Таким образом, на сегодняшний день очевидно, что в основе возникновения и развития эндометриоза лежат механизмы, вызывающие аномальную воспалительную реакцию, которая формируется на ранних стадиях заболевания и поддерживается иммунными клетками в эндометриоидных очагах [30]. Так, иммунная система, которая в норме ответственна за обнаружение и удаление аномально растущей ткани, играет ключевую роль в развитии эндометриоза. При этом основными являются клетки и гуморальные факторы системы врожденного иммунитета, защищающие организм от генетически чужеродных веществ экзогенного и эндогенного происхождения. Основными клетками-эффекторами врожденного иммунитета выступают макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, NK-клетки и дендритные клетки. При попадании эндометриальной ткани в брюшную полость первыми начинают накапливаться нейтрофильные гранулоциты и макрофаги, которые способны на быстрый и сильный ответ на чужеродные агенты. Таким образом, в развитии эндометриоза играет роль каскад патогенетических событий, включающий воспалительную реакцию. Кроме того, макрофаги являются основным источником ангиогенных медиаторов, которые играют немаловажную роль в развитии и прогрессировании эндометриоза [30].

Эндометриоз и онкологические заболевания

На сегодняшний день уделяется большое внимание связи между эндометриозом и риском развития онкологических заболеваний. Несмотря на то, что эндометриоз имеет общие черты с онкологическими процессами, такими как способность к инфильтративному росту, склонность к рецидивированию, тенденция к инвазии, резистентность к апоптозу и стимуляция ангиогенеза, он относится к доброкачественным пролиферативным заболеваниям [1]. Тем не менее на сегодняшний день имеются данные, указывающие на эндометриоз как на предшественника светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников [31]. Несмотря на то, что предложены разнообразные теории развития эндометриоза: имплантационная, метапластическая, эмбриональная, дисгормональная и теория нарушения иммунного баланса, общепризнано, что данное заболевание развивается из ткани эндометрия при ретроградном забросе менструальной крови в брюшную полость, можно предположить, что эндометрий является источником этих новообразований яичников [32, 33]. Отмечено, что вероятность развития злокачественного процесса у женщин с эндометриозом выше, однако остается неизвестным, происходит ли малигнизация эндометриоза или имеет место развитие первичной опухоли на фоне текущего эндометриоидного процесса [34].

Надо отметить, что отсутствие чувствительности эндометриоидных клеток к апоптозу и в то же время спонтанный апоптоз клеток иммунной системы способствуют пролиферации и росту эндометриоидных имплантатов в брюшной полости. Кроме того, в данном процессе значимую роль играют ангиогенез и воспаление. Смещение баланса антиангиогенных и проангиогенных факторов в сторону последних, вероятно, является механизмом приобретения клетками эндометрия устойчивости к апоптозу [35].

Рак яичников — гинекологическая злокачественная опухоль с самой высокой летальностью [32]. Усилия по раннему выявлению и новым терапевтическим подходам к снижению смертности были в значительной степени безуспешны, поскольку происхождение и патогенез эпителиального рака яичников плохо изучены. Впервые морфологическая взаимосвязь между эндометриозом и эндометриоидным раком яичников была выявлена J.A. Sampson в 1925 г. [2]. Также и другие авторы сообщают о повышенной предрасположенности к малигнизации эктопического эндометрия [36, 37]. Кроме того, появилось много экспериментальных и клинических данных, подтверждающих хоть и промежуточную, но при этом существенную роль эндометриоза в развитии рака яичников [38].

Существуют данные, указывающие на то, что в эндометриоидном очаге может начать развиваться практически любой вариант злокачественной опухоли, так как потенциал роста и значительный полиморфизм клеток являются особенностью эндометрия [39, 40]. Так, многие авторы указывают на то, что эндометриоидные гетеротопии при наружном генитальном эндометриозе обладают большей, чем в эутопическом эндометрии, пролиферативной активностью [6, 41]. Выявляются высокие значения площади ядер, размеров ядрышек клеток в эутопическом эндометрии по сравнению с эктопическим эндометрием, что говорит о более выраженной пролиферативной активности [42, 43].

Для диагностики рака, который развивается из эндометриоидных поражений, определены критерии: наличие карциномы и эндометриодных гетеротопий в одном и том же яичнике; схожее гистологическое строение опухоли; исключение злокачественных поражений другой локализации, наличие доброкачественных эндометриоидных поражений в месте роста злокачественной опухоли [34]. То есть эктопически расположенная ткань может подвергаться предраковым или даже злокачественным изменениям под влиянием определенных факторов, влияющих на структуру, функцию и пролиферацию клеток [44]. Авторы считают, что факторы окружающей среды, гормональные или воспалительные факторы могут привести к неблагоприятной трансформации клеток: нарушалось соотношение
ER/PR, усиливалась клеточная пролиферация (Ki67+), экспрессия белка BCL2 и фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (phosphatase and tensin homolog, PTEN) изменялась. Кроме того, опухолевый белок 53 (р53) был положительным в случаях атипии, плотность воспалительных клеток явно повышалась по сравнению с соседним нормальным эндометрием. Все описанные изменения могут влиять на клеточную структуру, изменять гистологическую архитектуру микроокружения и вызывать предраковые или даже злокачественные изменения при развитии эндометриоза [44]. Таким образом, по данным литературы, эндометриоз играет значимую роль в канцерогенезе яичников. Выводы исследователей основаны на результатах изучения общих черт патогенеза развития эндометриоза и злокачественных опухолей и подкреплены результатами молекулярно-генетических исследований [45, 46].
H. Kobayashi et al. [47] указали на возможность прямой трансформации эндометриальных желез в атипические клетки и аденокарциному. Корреляция между наличием эндометриоза и развитием малигнизации эпителиального покрова яичника была изучена в крупных эпидемиологических исследованиях. Показано, что рак яичников чаще развивается у больных с эндометриозом, чем спорадический в общей популяции [38, 48].

При развитии рака яичников у пациентов с эндометриозом чаще всего наблюдается его эндометриоидная форма в 40–55%, светлоклеточный рак — в 20–40%, серозные и муцинозные варианты рака выявляются намного реже, их не более 10% [49]. По данным T. Terada [50], эндометриоз не трансформируется в серозные опухоли, однако автор указывает на некоторые сложности при проведении исследования и невозможность объективной оценки. Выводы о том, что эндометриоз ассоциируется со значительным ростом числа светлоклеточного и эндометриоидного рака яичников, подтверждаются результатами других исследований [49].

Заключение

Анализируя результаты последних исследований, можно сделать вывод о том, что эутопический эндометрий пациенток с эндометриозом значительно отличается от эндометрия здоровых женщин. Данные исследования необходимо продолжить для выявления новых маркеров эндометриоза с целью его своевременной диагностики, для уточнения этио­логии и патогенеза, особенностей течения данного патологического процесса. Возможно, именно анализ биоптата эутопического эндометрия позволит диагностировать эндометриоз на ранней стадии. Понимание происхождения эндометриоза и рака яичников позволит разработать более рациональный подход к скринингу, лечению и профилактике рака яичников, что, в свою очередь, приведет к снижению смертности от злокачественного заболевания. Выбор своевременной адекватной терапии эндометриоза, который может быть одной из причин развития рака яичников, будет способствовать снижению заболеваемости опухолями яичников, что обосновано с точки зрения современных взглядов и частично подтверждается рядом исследований. Дальнейшие молекулярные исследования предикторов развития эндометриоза и рака яичников, вероятно, позволят раскрыть механизмы патогенеза, определить возможные пути профилактики и лечения этих заболеваний.

Сведения об авторах:

Ильина Ирина Юрьевна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Бурдин Дмитрий Васильевич — врач акушер-гинеколог ГКБ № 1 им. Н.И. Пирогова; 119049, Россия, г. Москва, Ленинский пр-т, д. 8; ORCID iD 0000-0001-8050-6543.

Нариманова Метанат Рафиг кызы — к.м.н., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0677-2952.

Ибрагимова Джамиля Магомедовна — к.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-8738-868Х.

Контактная информация: Ильина Ирина Юрьевна, e-mail: iliyina@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 05.10.2021.

Поступила после рецензирования 28.10.2021.

Принята в печать 24.11.2021.

About the authors:

Irina Yu. Il’ina — Dr. Sc. (Med.), professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8155-8775.

Dmitriy V. Burdin — obstetrician gynecologist, N.I. Pirogov City Clinical Hospital No. 1; 8, Leninskiy av., Moscow, 119049, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-8050-6543.

Metanat R. Narimanova — C. Sc. (Med.), assistant of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0677-2952.

Dzhamilya M. Ibragimova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics and Gynecology of the Medical Faculty, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-8738-868Х.

Contact information: Irina Yu. Il’ina, e-mail: iliyina@mail.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interests.

Received 05.10.2021.

Revised 28.10.2021.

Accepted 24.11.2021.