Гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь и бронхообструктивный
синдром у детей — «порочный круг» или
коморбидность?

ФГБОУ ВО «Саратовский государственный
медицинский университет им. В.И. Разумовского»
МЗ РФ

Воротникова Наталия Анатольевна,
к.м.н., ассистент кафедры госпитальной
педиатрии и неонатологии педиатрического
факультета
Черненков Юрий Валентинович, д.м.н.,
директор клиники госпитальной педиатрии
Университетской клинической больницы № 1 им.
С.Р. Миротворцева; заведующий кафедрой,
профессор кафедры госпитальной педиатрии и
неонатологии педиатрического факультета
Эйберман Александр Семенович, д.м.н.,
профессор кафедры госпитальной педиатрии и
неонатологии педиатрического факультета

Резюме

Настоящая статья посвящена коморбидности
заболеваний органов пищеварительного тракта и
дыхательной системы у детей. Коморбидность (полиморбидность)
при патологии желудочно-кишечного тракта
достаточно широко описывается в современной
научной литературе, однако, менее изученными
представляются взаимоотношения пищеварительной
и дыхательной систем.

Цель исследования — провести анализ
эндоскопических признаков рефлюксной патологии
пищеварительного тракта у детей при
коморбидном состоянии — ГЭРБ и заболеваниях
органов дыхания, протекающих с
бронхообструктивным синдромом (БОС).

Материалы и методы. Проведено
углубленное обследование 180 детей от 6 до 16
лет с коморбидной патологией (заболевания
органов дыхания с БОС и ГЭРБ). Выполнено:
рентгенографическое исследование, спирометрия,
внутриполостная рH-метрия, ЭФГДС и УЗИ органов
ЖКТ. Для изучения морфологических особенностей
слизистой пищевода при данной сочетанной
патологии исследованы биоптаты на 1 см выше
Z-линии; одновременно проведена биопсия
слизистой антрального отдела препилорической
части желудка.

Результаты. Заболевания органов дыхания
с БОС в обследованных группах больных наиболее
часто (43,9%) сочетались с ГЭРБ в возрасте
12–14 лет. Преобладание
эндоскопически-позитивного варианта ГЭРБ 1
степени характерно для пациентов с
бронхообструктивным синдромом, обусловленного
средне-тяжелым и тяжелым персистирующим
течением БА, острым и затяжным течением
пневмонии, рецидивирующим бронхитом.
Воспалительные заболевания органов пищеварения
(хронический гастрит, хронический
гастродуоденит) при БА выявлены у 40,6%
больных, при пневмонии — у 45,7%, при
рецидивирующем бронхите — у 33,3% пациентов.
На основании данных общеморфологического
исследования биоптатов, независимо от возраста
и вида бронхо-легочной патологии, выявлено два
варианта воспаления, встречающихся чаще других
— с преобладанием изменений дистрофического
характера и с преобладанием собственно
воспаления, что в большей степени зависело от
длительности заболевания. У пациентов,
страдающих как БА, так и пневмонией с БОС,
морфологические изменения со стороны слизистой
пищевода соответствовали катаральному
характеру воспаления.

Ключевые слова: гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь, коморбидность,
бронхиальная астма, бронхообструктивный
синдром, рН-метрия

Конфликт интересов. Авторы заявляют об
отсутствии конфликта интересов.

Введение

Патология органов пищеварительного тракта у
детей является одной из серьезных проблем
здоровья подрастающего поколения современной
России. Особенности сегодняшней жизни, для
которой характерны стресс, нерациональное
питание, гиподинамия, повышают вероятность
заболеваний пищеварительного тракта не только
взрослых, но и детей [1] В структуре патологии
пищеварительного тракта у детей по-прежнему
высок удельный вес хронических
гастродуоденитов – от 58 до 90% [2]. В широком
спектре хронических воспалительных заболеваний
желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отмечаемых у
детей разного возраста, все большее место
занимают поражения пищевода, энтерологи
нередко отмечали различные аномалии и пороки
развития, травмы слизистой оболочки в
результате преимущественно термического или
химического повреждения, а также отдаленные
последствия этих повреждений, то в настоящее
время все чаще встречаются изменения слизистой
оболочки воспалительного характера [2, 3, 4],
причем воспаление пищевода сочетается с
поражением других органов и систем. На
современном этапе следует выделить отчетливую
тенденцию к нарастанию частоты ГЭРБ в
популяции [5, 6, 7]. У многих исследователей
вызывают интерес внепищеводные проявления,
которые трудно диагностируются:
кардиоваскулярная, оториноларингологическая,
стоматологическая, анемическая,
отоларингологическая «маски» рефлюксной
болезни. Наиболее многочисленной группой
заболеваний, ассоциированных с внепищеводными
проявлениями ГЭРБ, являются респираторные [8,
9].

Частота и вероятность совместного поражения
пищеварительной и дыхательной систем
объясняется общностью анатомических связей,
единством эмбриологического происхождения
бронхиального дерева и пищевода от первичной
пищеварительной трубки, единой иннервацией
веточками n. vagus, особенностями
кровоснабжения. [10]. Из этого следует, что
коморбидность в педиатрической
гастроэнтерологии не является случайной, она
может протекать по типу синтропии
(одновременное поражение органов) или
интерференции (возникновение одного
заболевания под влиянием другого) [11]. В
настоящее время широко дискутируется вопрос о
роли ГЭРБ как патогенетического фактора в
развитии заболеваний бронхолегочной системы
(бронхиальная астма, хронический кашель,
аспирационные пневмонии и др.). Легочные
проявления рассматриваются в качестве основной
«маски» ГЭРБ, при этом ГЭРБ может просто
сочетаться с легочной патологией, маскировать
и/или усугублять ее течение. По мнению ряда
авторов, наличие ГЭРБ может способствовать
формированию бронхиальной астмы (БА) и
развитию пневмонии [12, 13, 14].

Наиболее изученной является взаимосвязь между
патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом (ГЭР)
и БА: патологический ГЭР рассматривается в
качестве триггера ночных приступов БА, вызывая
бронхоспазм [15, 16]. Коморбидность БА и ГЭРБ
сопровождается увеличением потребности в
использовании бронходилататоров короткого
действия в среднем в 1,5 раза по сравнению с
пациентами без симптомов ГЭРБ. Многие
препараты патогенетической терапии БА (бета-адреноблокаторы,
блокаторы гистаминовых и серотониновых
рецепторов, эуфиллин, НПВП, глюкокортикоиды,
транквилизаторы и др.) оказывают повреждающее
действие на слизистую оболочку пищевода,
снижают тонус нижнего пищеводного сфинктера
(НПС), замедляют перистальтику пищевода,
инициируя развитие симптомов ГЭРБ. В
результате этого формируется порочный круг
[17–20]. В то же время известно, что
адекватная терапия ГЭРБ ингибиторами протонной
помпы (ИПП) позволяет повысить контроль над
заболеванием.

В медицинской литературе доминируют две
ведущих точки зрения на механизм развития БА у
пациентов ГЭРБ: рефлекторная теория и
рефлюксная теория (микроаспирация желудочного
содержимого в легкие). Патогенез БА при ГЭРБ
обусловлен как прямым химическим повреждением
бронхолегочной ткани рефлюктатом, так и
стимуляцией рефлюктатом хеморецепторов
пищевода, которая опосредована рефлекторным
вагусным влиянием, нарушением моторики
пищевода с развитием бронхоконстрикции;
нарушением функции верхнего и нижнего
пищеводного сфинктеров; микроаспирацией
кислого содержимого в дыхательные пути,
ротоглотку, носоглотку, ротовую полость с
развитием поражений органов и тканей.

Микроаспирация – один из возможных компонентов
механизма развития рефлюкс-индуцированной БА.
Вследствие микроаспирации происходит
стимуляция кашлевого рефлекса, повышение
градиента внутрибрюшного давления, провоцируя
возникновение ГЭР, вновь запуская механизм
активации вагусных рецепторов [21, 22]. Таким
образом, с появлением рефлюкс-индуцированной
БА формируется «порочный круг» –
индуцированный рефлюксом бронхоспазм вызывает
необходимость применения лекарственных
препаратов (бета-адреноблокаторы, теофиллины),
которые еще больше понижают тонус НПС и
стимулируют усиленную секрецию соляной кислоты
в желудке. Кроме того, у больных БА растет
градиент давления между грудной клеткой и
брюшной полостью, что также способствует
рефлюксу. Применение ингаляционных
глюкокортикостероидов без спейсера приводит к
тому, что 80% ингалируемой дозы попадает в
желудок и тем самым усугубляет проявления ГЭР.

Несмотря на успехи последних лет, достигнутые
в диагностике и лечении заболеваний органов
дыхания, во всем мире отмечается тенденция к
увеличению распространенности болезней легких
и бронхов среди. По оценке ВОЗ, бронхиальной
астмой (БА) страдают около 350 миллионов
человек (Global Initiative for Asthma (GINA),
2021 [23]. Согласно результатам
эпидемиологических исследований, в Российской
Федерации распространенность БА среди детского
населения составляет около 10% [24, 25, 26].

Следует отметить, что не только БА, но и
другие заболевания органов дыхания в детском
возрасте, протекающие с признаками БОС, более
чем в 45% случаев сочетаются с патологическими
изменениями органов пищеварения [27,28].
Эффект коморбидности, порой, неблагоприятно
сказывается на течении БОС – заболевания
бронхо-легочной системы принимают упорное,
рецидивирующее течение, не поддающиеся
стандартной терапии. Многие аспекты
совместного течения патологии органов дыхания
и ГЭРБ остаются малоизученными – большинство
работ на эту тему посвящено сочетанному
течению БА и ГЭРБ, тогда как особенности
клинической картины пневмонии и бронхита с БОС
на фоне ГЭРБ практически не анализируются. До
настоящего времени остается открытым вопрос о
том, в каких случаях у детей на фоне ГЭРБ
развивается патология органов дыхания, а при
каких обстоятельствах у другой группы детей
этот процесс не реализуется.

Указанные данные с настоятельной
необходимостью требуют продолжения дальнейших
исследований, направленных на изучение причин
развития заболеваний органов дыхания,
совершенствование существующих и разработку
новых методов диагностики при сочетанном
течении заболеваний.

Цель исследования: анализ эндоскопических
признаков патологии пищеварительного тракта у
детей при коморбидном состоянии – ГЭРБ и
заболевания дыхательной системы с
бронхообструктивным синдромом.

Материалы и методы исследования

Обследование и лечение больных проводилось
в педиатрических клиниках Университетской
клинической больницы № 1 им. С.Р. Миротворцева
Саратовского ГМУ им. В.И. Разумовского.
Проведено анкетирование 180 детей в возрасте
6–16 лет с патологией дыхания,
сопровождавшейся обструктивным синдромом,
среди них выявлены дети с симптомами,
позволившими предположить у них наличие и ГЭРБ
(первый этап). На втором этапе в результате
углубленного гастроэнтерологического
обследования выделено 114 больных с сочетанным
течением заболеваний органов дыхания с БОС и
ГЭРБ и сформированы группы, представленные в
таблице 1.

Основная программа исследования пациентов с
данной коморбидной патологией включала:
общеклинические методы (изучение анамнеза
жизни и заболевания по форме 112/у,
анкетирование больных, анализ амбулаторных
карт наблюдения аллергологического центра г.
Саратова, объективное обследование). Группы
сравнения составили 93 человека: 29 больных с
изолированным течением ГЭРБ, 36 детей с
изолированным течением бронхиальной астмы (БА)
и 28 практически здоровых лиц (группа
контроля).

Инструментальное обследование пациентов с
бронхообструктивным синдромом включало
проведение рентгенографии органов грудной
клетки в 2-х проекциях; исследование функции
внешнего дыхания (спирометрия).

Углубленное обследование органов
пищеварения включало проведение:

• ультразвукового исследования органов
  пищеварения с целью исключения/уточнения
  патологии билиарного тракта, желчного
  пузыря, поджелудочной железы (сканер
  ультразвуковой диагностический “Aloka ССD
  1700” с линейным датчиком с частотой
  колебаний 5 МГЦ, Япония);
• суточной внутрипищеводной рН-метрии
  («Гастроскан-24», «Исток-Система», г.
  Фрязино);
• эзофагофиброгастродуоденоскопии (ЭФГДС)
  с прицельной биопсией слизистой оболочки
  нижней трети пищевода (область кардиального
  жома) и слизистой антрального отдела
  препилорической части желудка (гастрофиброскоп
  GIF–XT30, “Olympus Optical Co. Ltd”,
  Япония);
• рентгеноскопического исследования
  органов пищеварения с сульфатно-бариевой
  взвесью (выполнено четверым пациентам в
  связи с отказом от ЭФГДС);
• полипозиционного рентгенологического
  исследования пищевода с сульфатно-бариевой
  взвесью в положении Транделенбурга при
  подозрении на грыжу пищеводного отверстия
  диафрагмы.

Группы сравнения были представлены 93
пациентами (табл. 2), средний возраст которых
составил 11,4 ± 0,4.

Критериями включения больных в группу
сравнения с изолированным течением ГЭРБ стало
наличие клинических симптомов данного
заболевания и эндоскопическая картина ГЭРБ.
Изолированное течение ГЭРБ 1 степени
практически в равной мере выявлялось у
мальчиков – 14 человек (48,3%) и девочек – 15
детей (51,7%). Продолжительность течения ГЭРБ
в среднем составляла от 6 месяцев до 2-х лет.
Пациентов с изолированной ГЭРБ 1 степени
беспокоили боли в эпигастрии (89,7%), тошнота
(62,0%), отрыжка воздухом (34,5%), изжога
(31,0%), рвота возникала у 13,8% пациентов.
Болезненность при пальпации в области
эпигастрия отмечали большинство обследованных
(82,7%).

По данным суточной внутриполостной
рН-метрии диагностированы преимущественно
патологические кислые рефлюксы. Эндоскопически
картина слизистой оболочки пищевода
соответствовала эндоскопически-позитивному
варианту неэрозивной ГЭРБ 1 степени у 65,5%
детей и подростков, у 34,5% определялась
эндоскопически-негативная картина ГЭРБ.

Критерии включения в группу сравнения
пациентов с изолированным течением БА: наличие
типичной картины БА, с типичными приступами
удушья, экспираторной одышки и/или приступами
сухого, навязчивого кашля. Средний возраст
больных с изолированным течением БА –
11,4±0,3; мальчиков – 20 чел. (55,5%), девочек
– 16 чел. (44,5%). Диагноз «Бронхиальная
астма» устанавливался в соответствии с
рекомендациями Глобальной стратегии лечения и
профилактики бронхиальной астмы GINA (2021) и
Национальной программы «Бронхиальная астма у
детей» [29].

Группа здоровых детей – 28 человек (средний
возраст 11,5 ± 0,6). У детей этой группы
отсутствовали жалобы и объективные признаки
соматической патологии (ГЭРБ,
бронхообструктивный синдром).

Основная программа исследования пациентов с
коморбидной патологией (заболеваний органов
дыхания с БОС и ГЭРБ) включала изучение
анамнеза жизни и заболевания, сбор и оценку
генеалогического анамнеза, методы объективного
обследования; изучение, оценку антенатальных
факторов риска и особенностей перинатального
периода жизни пациентов в основной группе и в
группах сравнения. От родителей всех детей,
участвующих в исследовании, было получено
информированное согласие в соответствии с
Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской
ассоциации 1964 г. и её последующими
редакциями, распоряжением ВАК «О порядке
проведения биомедицинских исследований у
человека», опубликованным в Бюллетене ВАК
(2002, № 3) и положением о Межвузовском
комитете по этике при Ассоциации медицинских и
фармацевтических вузов от 22.02.2006 г.
[30,31]. Анкетный опрос осуществлялся по
специально составленной форме, заполняемой
ребенком (родителями), с оценкой состояния
ребенка, динамикой и качеством симптомов
заболевания (одышка, кашель, свистящие хрипы,
качество сна и др.), наличием сопутствующей
патологии (в т.ч. первые симптомы ГЭРБ),
частоты применения и эффективности
лекарственных средств. В ряде случаев,
индивидуально, при затяжном воспалительном
процессе в бронхолегочной системе и упорном
рецидивировании бронхообструктивного синдрома
(с целью исключения легочной формы
муковисцидоза), проводился анализ потовой
жидкости на содержание хлоридов (39% больных).

С целью верификации ГЭРБ, а также выявления
воспалительных изменений органов пищеварения
проведены:

• эзофагофиброгастродуоденоскопия (ЭФГДС)
  с прицельной биопсией слизистой оболочки
  нижней трети пищевода (гастрофиброскоп GIF–XT
  30, “Olympus Optical Co. Ltd” (Япония) –
  87,7% больным. Дети и подростки основной
  группы обследовались в период стихающего
  обострения БА. В связи с негативным
  поведением 4 больным проведено
  рентгеноскопическое исследование органов
  пищеварения с сульфатно-бариевой взвесью;
• полипозиционное рентгенологическое
  исследование пищевода с сульфатно-бариевой
  взвесью в положении Транделенбурга – 8,7%
  детей при подозрении на грыжу пищевода;
• суточная внутрипищеводная рН-метрия
  («Гастроскан-24», «Исток-Система», Фрязино)
  – 74,5%;
• ультразвуковое исследование органов
  пищеварения для исключения/ уточнения
  патологии билиарного тракта, желчного
  пузыря, поджелудочной железы (сканер
  ультразвуковой диагностический “Aloka ССD
  1700” с линейным датчиком с частотой
  колебаний 5 МГЦ, Япония) – 100% больным.

При длительности течения ГЭРБ свыше одного
года в сочетании с повторными и/или затяжными
пневмониями проводилась консультация детского
хирурга, определялись показания к оперативному
лечению. Диагноз ГЭРБ ставился на основании
отечественных клинических рекомендаций «Гастроэзофагеальная
рефлюксная болезнь у детей», 2021, также
учитывались рекомендации Монреальского
консенсуса [32].

Оценка функции внешнего дыхания
(Спирометрия) проводилась на спирографе
“Master-Screen^RPneumo” (версия
6.0.R., 2010) – с определением объемных и
скоростных показателей: – жизненная емкость
легких (ЖЕЛ), – форсированная жизненная
емкость легких (ФЖЕЛ), – объем форсированного
выдоха за 1 секунду (ОФВ1), – максимальная
объемная скорость выдоха на уровне 25% ФЖЕЛ
(МОС25), – максимальная объемная скорость
выдоха на уровне 50% ФЖЕЛ (МОС50), –
максимальная объемная скорость выдоха на
уровне 75% ФЖЕЛ (МОС75). Полученные результаты
выражались в процентах по отношению к
расчетной должной величине (автоматический
расчет на спирографе).

Статистическая и математическая обработка
полученных результатов исследования
производилась с использованием прикладных
программ статистической обработки данных
Statgraрhica 3.0 (Manugraphica Inc. U.S.A.,
1998) и Microsoft @ Excel for WINDOWS 50 (Microsoft
Сorp.). При обработке полученных данных
проводился расчет средней М и m стандартной
ошибки среднего значения. Перед проведением
статистического исследования проводилась
проверка нормального характера распределения
признака. В зависимости от характера
распределения использовались как
параметрические, так и непараметрические
методы статистического анализа.

Результаты и их обсуждение

При сопоставлении формы патологии органов
дыхания, протекающей с бронхообструктивным
синдромом, с вариантами течения ГЭРБ
установлено, что наряду с
эндоскопически-позитивным вариантом ГЭРБ 1
степени (гиперемия, отек слизистой оболочки
нижней трети пищевода), у детей отмечалась и
эндоскопически-негативная форма рефлюксной
болезни (отсутствие эндоскопических признаков
ГЭРБ при наличии клинической картины
заболевания, верифицированной при рН-метрии).
Варианты ГЭРБ при сочетании с заболеваниями
органов дыхания с БОС, представлены в табл. 3.

Анализ полученных данных показал, что при
легком персистирующем течении БА
эндоскопически-негативный вариант преобладал
над эндоскопически-позитивным вариантом ГЭРБ.
Эндоскопически-негативный вариант рефлюксной
болезни выявлен у 71,4% детей, а
эндоскопически-позитивный – у 28,5% больных
этой группы. Также отмечено преобладание
рефлюксов кислого характера над щелочными
рефлюксами (85,7% и 14,2% соответственно).

При средне-тяжелом персистирующем течении БА
выявлены больные как с
эндоскопически-позитивной, так и с
эндоскопически-негативной формой ГЭРБ, причем
эндоскопически-позитивный вариант ГЭРБ
несколько преобладал – диагностирован у 20
больных (62,5%), эндоскопически-негативный
вариант ГЭРБ выявлен у 12 пациентов (37,5%).
Количество кислых рефлюксов преобладало над
щелочными, 62,5% – кислых, 21,8% – рефлюксов
щелочного характера. Интересной особенностью
можно назвать наличие при средне – тяжелом
персистирующем течении БА сочетанных
(кислотно-щелочных) рефлюксов – они
диагностированы у 5 пациентов (15,6% случаев).

У детей с тяжелым течением БА наблюдалось
значительное преобладание
эндоскопически-позитивной формы ГЭРБ: данная
форма ГЭРБ встречалась в 66,6% случаев (12
чел.). Реже у этих пациентов диагностировался
эндоскопически-негативный вариант ГЭРБ – 6
детей (33,3%), т. е. у каждого четвертого
больного. В этой группе выявлено наличие трех
видов рефлюксов – кислого в 55,5% случаев,
щелочного – в 33,3%, сочетанного (смешанного)
– в 11,1% случаев, т.о., преобладали рефлюксы
кислого характера.

Обобщая сведения, касающиеся течения БА в
сочетании с ГЭРБ, можно говорить о
превалировании в этой группе рефлюксов кислого
характера, а также значительном количестве
сочетанных рефлюксов – они диагностированы у
17 человек (26,7%). При этом с возрастанием
степени тяжести БА прослеживалась тенденция
течения ГЭРБ в более тяжелом эндоскопически –
позитивном варианте, что, вероятно, могло быть
обусловлено наличием механизма так называемого
взаимоотягощения, когда наличие одного
заболевания способствовало более тяжелым
клиническим проявлениям сопутствующей
патологии.

Данные, полученные при обследовании больных с
острым течением пневмонии с БОС, указывают на
высокие показатели распространенности ГЭРБ и у
этой группы детей. Эндоскопически-позитивная
форма ГЭРБ диагностирована в 15 случаях
(71,5%), а эндоскопически-негативный вариант
рефлюксной болезни — в 6 случаях (28,5%).
Преобладали рефлюксы кислого характера – 15
человек (71,4%), щелочные рефлюксы выявлены у
5 пациентов (23,8%), и лишь в 4,7% случаев
диагностирован рефлюкс сочетанного характера.

При затяжном течении пневмонии с БОС отмечено
наличие двух форм ГЭРБ –
эндоскопически-позитивный вариант у 10 больных
(71,5%), эндоскопически-негативный – у 4
пациентов (28,5%). В этой группе чаще
встречался кислый рефлюкс – 12 случаев
(85,7%), рефлюкс щелочного характера был
выявлен в 14,3%, сочетанные рефлюксы не
диагностированы.

Таким образом, при остром и затяжном течении
пневмонии с БОС у 25 человек (71,4%) выявлен
эндоскопически-позитивный вариант ГЭРБ 1
степени, у 10 человек (28,6%) отмечалась
эндоскопически-негативная форма рефлюксной
болезни. Выявлено преобладание рефлюксов
кислого характера – 27 человек, щелочные
рефлюксы отмечены у 7 человек, сочетанный
рефлюкс установлен у 1 ребенка при остром
течении пневмонии.

При сочетанном течении рецидивирующего
обструктивного бронхита с ГЭРБ у 12 пациентов
(80,0%) выявлена эндоскопически-позитивная
форма ГЭРБ 1 степени, у 3 больных (20,0%)
диагностирован эндоскопически-негативный
вариант этой патологии. Кислые рефлюксы
встречались в 2 раза чаще щелочных: рефлюксы
кислого характера выявлены у 10 человек
(66,6%), тогда как рефлюксы щелочного
характера – у 5 обследованных (33,3%).
Сочетанные рефлюксы в этой группе не
зарегистрированы.

Суммируя полученные данные, можно заключить,
что по мере увеличения степени тяжести БА у
детей возрастала распространенность
эндоскопически-позитивного варианта ГЭРБ 1
степени. При легком персистирующем течении БА
эта форма ГЭРБ выявлялась у 28,5% больных, при
средне-тяжелом персистирующем течении БА
количество пациентов увеличилось в 2,2 раза
(62,5%), а при тяжелом течении – в 2,3 раза
(66,6%).

Высокие показатели эндоскопически-позитивного
варианта ГЭРБ 1 степени диагностированы у
пациентов с острым и затяжным течением
пневмонии – 71,5% детей, а также при
рецидивирующем обструктивном бронхите – у 80%
детей.

Эндоскопически-негативная форма рефлюксной
болезни была выявлена у третьей части
пациентов со средне-тяжелым персистирующем и
тяжелым течением БА (37,5% и 33,3%
соответственно).

Этот эндоскопический вариант ГЭРБ был
диагностирован у 28,5% пациентов с острым и
затяжным течением пневмонии, у 20% больных с
рецидивирующим обструктивным бронхитом. Более
того, по мере увеличения степени тяжести БА, у
пациентов выявлялись рефлюксы сочетанного
характера.

Для изучения морфологических особенностей
слизистой оболочки пищевода при сочетанной
патологии органов дыхания с БОС и ГЭРБ 55
пациентам (с БА – 20 человек, с острым
течением пневмонии – 10 человек, затяжным
течением пневмонии – 15 человек, с
рецидивирующим обструктивным бронхитом – 10
больных) выполнено исследование биоптатов
слизистой оболочки пищевода на 1 см выше Z–линии;
одновременно проведена биопсия слизистой
оболочки антрального отдела препилорической
части желудка.

Биоптаты фиксировали в 10% растворе формалина
в течение 24 часов с последующим промыванием
проточной водой. Депарафинированные срезы
толщиной 5–7 мкм окрашивали
гемотоксилинэозином, по методу Ван Гизона,
PAS-реакция.

При гистологическом исследовании слизистой
пищевода оценивались: характер эпителия
(плоский, цилиндрический), наличие отека и
полнокровия, вид и степень клеточной
инфильтрации, выраженность десквамации,
глубина дистрофических изменений эпителия,
наличие общих признаков атрофии, метаплазии.

Изучение вида и степени клеточной
инфильтрации, метаплазии, атрофии оценивали
как незначительное, умеренное, выраженное. На
основании данных общеморфологического
исследования биоптатов, независимо от возраста
и вида бронхо-легочной патологии, выявлено два
варианта воспаления, встречающихся чаще других
– с преобладанием изменений дистрофического
характера (рисунок 1 и последующие) и с
преобладанием собственно воспаления (рис. 2),
что в большей степени зависело от длительности
заболевания.

Рисунок 1. Хронический эзофагит с дистрофией клеток поверхностного слоя эпителия и признаками ороговения. Очаговая дисплозия базального слоя и очаговая лимфо-гистиоцитарная инфильтрация. Окраска: гематоксилин и эозин. Ув.200	Рисунок 2. Хронический эзофагит с гиперплазией и очаговой дисплозией базального слоя. Резко выраженное полнокровие сосудов. Окраска: гематоксилин и эозин. Ув.200

У пациентов, страдавших как БА, так и
пневмонией с БОС, морфологические изменения со
стороны слизистой пищевода соответствовали
катаральному характеру воспаления. Слизистая
пищевода была гиперемирована (у 78,2% детей),
отечна (у 70,9% больных), отмечался стаз,
расширение и полнокровие венул, гиперплазия
базальной зоны (в 9% случаев), умеренная
лимфоплазмоцитарная и полиморфнонуклеарная
инфильтрация. Клеточные инфильтраты
располагались преимущественно в области
сосочков. Лимфоплазмоцитарная и эозинофильная
инфильтрация наблюдались преимущественно при
бронхиальной астме.

Склеротические изменения подслизистого слоя
выявлялись в обеих группах обследованных и
зависели от длительности анамнеза и возраста
пациентов.

В дистальном отделе пищевода был выявлен
многослойный плоский эпителий с выраженным
процессом дистрофии в основном поверхностном
эпителии пищевода.

Эрозивных проявлений, дистрофии глубоких слоев
эпителия, атрофических изменений и метаплазии
нами отмечено не было.

Выявленные морфологические изменения в
слизистой оболочке пищевода сочетались с
гастритом, который расценивался как
поверхностный – 92,7% (рис. 3, рис. 4), а в
единичных случаях – как гастрит с поражением
желез без атрофии (7,3%).

Рисунок 3. Хронический поверхностный гастрит с умеренно выраженным склерозом стромы и лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией стромы. Признаки начинающейся атрофии желез. Окраска: гематоксилин и эозин. Ув.200	Рисунок 4. Хронический атрофический гастрит со склерозом стромы и умеренной лимфо-гистиоцитарной инфильтрацией. Окраска: гематоксилин и эозин. Ув.200

Активность гастрита по данным морфологического
исследования как в группе с пневмониями, так и
в группе больных с БА, не имела существенных
различий.

Таким образом, гистоморфологические изменения
слизистой оболочки пищевода у пациентов с БА и
пневмонией, сопровождавшихся БОС, носили
катаральный характер воспаления, которые
характеризовались отеком, полнокровием,
умеренной десквамацией эпителия,
дистрофическими изменениями,
лимфоплазмоцитарной и полинуклеарной
инфильтрацией.

Данные морфологического исследования слизистой
антрального отдела желудка у этих пациентов
свидетельствовали о поверхностной форме
гастрита без поражения желез.

Учитывая жалобы, анамнез заболевания,
параклинические данные настоящего
обследования, было отмечено, что данная
сочетанная патология, в ряде случаев,
формировалась на фоне воспалительных
заболеваний пищеварительного тракта:
хронического гастрита, хронического
гастродуоденита, хронического дуоденита, а
также язвенной болезни 12-перстной кишки
(табл. 4).

Анализируя полученные данные, следует
отметить, что у пациентов с БА сочетание ГЭРБ
с хроническими гастритами выявлено в 23,4%
случаев (15 человек), с хроническими
гастродуоденитами – в 15,6% случаев (10
человек). У 1 (6,4%) пациента вовлеченной в
воспалительный процесс оказалась лишь
слизистая оболочка 12-перстной кишки (явления
дуоденита), также у одного больного (6,4%)
диагностирована язвенная болезнь 12-перстной
кишки.

При легком персистирующем течении БА в
сочетании с ГЭРБ у двоих пациентов (3,1%)
воспалительные изменения пищеварительного
тракта были представлены только хроническим
гастритом. При сочетанном течении ГЭРБ со
средне-тяжелой персистирующей БА количество
больных с хроническими гастритами увеличилось
в 5 раз – воспалительные изменения слизистой
оболочки желудка диагностированы у 10 больных
(15,6%), а у 7 пациентов (10,9%) отмечались
явления хронического гастродуоденита. У детей
с тяжелым течением БА и ГЭРБ, помимо 3-х
случаев хронического гастрита (4,7%) и 3-х
случаев хронического гастродуоденита (4,7%),
выявлены признаки хронического дуоденита
–1,6%, и язвенной болезни 12-перстной кишки –
1,6% случаев.

В группе больных с острым течением пневмонии с
БОС и рефлюксной болезнью выявлено 6 пациентов
(28,6%) с хроническими гастритами и 5 больных
(23,8%) – с хроническими гастродуоденитами.
При затяжной пневмонии с БОС и ГЭРБ у 5
пациентов (35,7%) был установлен диагноз
хронического гастродуоденита.

Не стало исключением сочетанное течение ГЭРБ с
воспалительными заболеваниями органов
пищеварения и у детей с рецидивирующими
обструктивными бронхитами: отмечено по 2
случая хронического гастрита и хронического
гастродуоденита (13,3%) и по 1 случаю
хронического дуоденита и язвенной болезни
12-перстной кишки (6,7%).

Анализ представленных результатов
демонстрирует преобладание воспалительной
патологии органов пищеварения у больных с
сочетанным течением БА и ГЭРБ. Так у 15 детей
отмечены явления хронического гастрита, у 10
человек – хронического гастродуоденита, у
одного ребенка – хронического дуоденита.

При остром и затяжном течении пневмонии с БОС,
сочетанных с ГЭРБ, также выявлены случаи
воспалительных заболеваний пищеварительного
тракта: у 6 детей – с хроническими гастритами,
у 10 человек – с хроническими
гастродуоденитами.

Обследование больных с сочетанным течением
рецидивирующего обструктивного бронхита и ГЭРБ
выявило наличие не только воспалительных
изменений со стороны ЖКТ (2 случая
хронического гастрита, 2 случая хронического
гастродуоденита, 1 – хронического дуоденита),
но и язвенной болезни 12-перстной кишки у 1
ребенка.

Рисунок 5. Структура воспалительных
заболеваний органов пищеварения у детей при
сочетанном течении заболеваний органов дыхания
с бронхообструктивным синдромом и ГЭРБ.

Наглядно структуру воспалительных
заболеваний желудочно-кишечного тракта у детей
с сочетанной патологией органов дыхания с БОС
и ГЭРБ иллюстрирует рис. 5.

Благодаря своевременной диагностике и
применению комплексного подхода к обследованию
пациентов с сочетанной патологией стало
возможным установление правильных диагнозов
заболеваний бронхо-легочной системы, изучение
степени морфологических изменений слизистой
оболочки пищевода и желудка, детализирование
вариантов ГЭРБ и выявление сопутствующих
воспалительных заболеваний ЖКТ.

Подводя итоги, следует отметить, что ГЭРБ на
фоне тяжелого течения БА в 3,4 раза чаще
выявлялась у мальчиков. При рецидивирующем
обструктивном бронхите ГЭРБ также чаще
развивалась у пациентов мужского пола, в то
время как при затяжном течении пневмонии с
БОС, развитие ГЭРБ в 1,9 раза чаще отмечалось
у девочек. В возрастном аспекте ГЭРБ при
бронхиальной астме чаще диагностировалась у
обследованных пациентов 12–14 лет, в связи с
чем больных этого возраста необходимо
рассматривать как группу риска по развитию
сочетанной патологии органов дыхания с БОС и
ГЭРБ.

При увеличении степени тяжести заболеваний
органов дыхания с БОС возрастало количество
детей с эндоскопически – позитивной формой
ГЭРБ 1 степени. С увеличением степени тяжести
БА увеличивалось и количество смешанных
рефлюксов. Наибольшее количество
кислотно-щелочных рефлюксов диагностировано
при БА.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в
сочетании с заболеваниями бронхо–легочной
системы с БОС у детей в 41,2% случаев (47
чел.) развивалась на фоне воспалительных
заболеваний пищеварительного тракта –
хронических гастритов, гастродуоденитов,
дуоденитов, а в 1,8% случаев (2 чел.) – и на
фоне язвенной болезни 12-перстной кишки.

На основании изложенного выше следует
отметить, что только в результате
всестороннего, своевременного, углубленного
комплексного обследования пациентов с
применением современных диагностических
методов (суточной внутрипищеводной рН-метрии,
ЭФГДС, спирометрии) и адекватной оценки
показателей, можно выявить коморбидность
заболеваний органов дыхания с БОС и ГЭРБ уже в
детском возрасте. Коморбидность оказывает
огромное влияние на клинические проявления
заболевания – это состояние, влекущее за собой
изменение подходов к терапии сложного
пациента.

Заключение

Выявление коморбидной патологии в детском
возрасте можно назвать приоритетной задачей
здравоохранения. Полученные данные ставят
новые проблемы в диагностике коморбидных
состояний, требуют формирования
персонифицированной терапии при ГЭРБ,
воспалительных заболеваниях органов дыхания с
БОС, бронхиальной астме, а также при их
сочетании. Влияние коморбидной патологии на
клинические проявления, диагностику, прогноз
заболеваний органов дыхания и пищеварения
многогранно и неординарно. Коморбидная
патология утяжеляет течение основного
заболевания, приводит к изменению привычной
клинической картины и динамики основного
заболевания, ограничивает или затрудняет
лечебно-диагностический процесс, нередко
становясь причиной развития смертельных
осложнений и фактором риска летального исхода
[33].

С экономической точки зрения коморбидная
патология увеличивает затраты на диагностику и
лечение заболеваний, удлиняет количество
койко-дней в стационаре. Также необходимо
помнить, что коморбидность приводит к
полипрагмазии (одновременному назначению
большого количества лекарственных препаратов),
что делает невозможным контроль над
эффективностью терапии, увеличивает
материальные затраты пациентов, а поэтому
снижает их приверженность к лечению. Кроме
того, полипрагмазия может создавать
вероятность развития местных и системных
побочных эффектов медикаментов. Эти побочные
эффекты не всегда принимаются врачами во
внимание, поскольку расцениваются как
проявление одного из факторов коморбидности и
влекут за собой назначение еще большего
количества лекарственных препаратов, замыкая
еще один порочный круг. К сожалению,
полипрагмазия уже пришла и в педиатрию, а
предотвратить ее сможет лишь нацеленность на
выявление и лечение первопричины цепочки
сформировавшихся болезней.

Все вышеизложенное создает картину
своеобразного «порочного круга» взаимного
влияния этих заболеваний при их
сосуществовании, или коморбидности.

Литература | References

1. Kotova E.G., Kobyakova O.S., Starodubov
   V.I., Alexandrova G.A., et al. The incidence
   of the child population of Russia (0–14
   years) in 2020 with a diagnosis established
   for the first time in life: statistical
   materials. 2021. 147 P. (in Russ.) doi:
   10.21045/978–25–94116–042–6
   Заболеваемость детского населения России
   (0–14 лет) в 2020 году с диагнозом,
   установленным впервые в жизни:
   статистические материалы / Е.Г. Котова, О.С.
   Кобякова, В.И. Стародубов, Г.А. Александрова
   и др.-М.: ЦНИИОИЗ Минздрава России, 2021. –
   147 с. doi: 10.21045/978–25–94116–042–6
2. Shcherbakov P.L., Lobanov Yu. F.
   Pediatric gastroenterology – present and
   future. Experimental and Clinical
   Gastroenterology, 2011;1: 3–8. (in Russ)
   Щербаков П.Л., Лобанов Ю.Ф. Детская
   гастроэнтерология- настоящее и будущее.
   Экспериментальная и клиническая
   гастроэнтерология, 2011; 1:3–8.
3. Baranov A.A. Federal clinical guidelines
   for the diagnosis and treatment of
   gastroesophageal reflux disease in children.
   2015. 27 P. (in Russ.)
   Баранов А.А. Федеральные клинические
   рекомендации по диагностике и лечению
   гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у
   детей / А.А. Баранов, 2015. – 27 c.
4. Privorotsky V.F., Luppova N.E.
   Gastroesophageal reflux disease in children.
   In: Children’s gastroenterology, a practical
   guide. Ed. I.Yu Melnikova. Moscow.
   GEOTAR-Media Publ., 2018. 184–203. (in Russ.)
   
   Приворотский В.Ф., Луппова Н.Е.
   Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у
   детей. В кн.: Детская гастроэнтерология,
   практическое руководство. Под ред. И.Ю
   Мельниковой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. – C.
   184–203.
5. Russian Union of Pediatricians. Federal
   clinical guidelines for the diagnosis and
   treatment of gastroesophageal reflux disease
   in children. 2016. (in Russ.)
   Федеральные клинические рекомендации по
   диагностике и лечению гастроэзофагеальной
   рефлюксной болезни у детей / Союз педиатров
   России, 2016.
6. Borodin D.S., Nikolskaya K.A., Bakulin
   I.G. et al. Medical decision support system.
   Gastroenterology: Clinical treatment
   protocols. Moscow. GBU «NIIOZMM DZM» Publ.,
   2021. pp. 25–41. (in Russ.)
   Система поддержки принятия врачебных
   решений. Гастроэнтерология: Клинические
   протоколы лечения / Составители: Д.С.
   Бородин, К.А. Никольская, И.Г. Бакулин и др.
   – М.: ГБУ «НИИОЗММ ДЗМ», 2021. С. 25–41.
7. Tarasova G.N., Smirnova E.A.
   Pathogenetic features of damage to the
   mucous membrane of the esophagus in
   gastroesophageal reflux disease. Consilium
   Medicum, 2017; 8. Gastroenterology (19):
   7–12. (in Russ.)
   Тарасова Г.Н., Смирнова Е.А.
   Патогенетические особенности повреждения
   слизистой оболочки пищевода при
   гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.
   Consilium Medicum, 2017; 8;
   Гастроэнтерология (19):7–12.
8. Kornyak B.S., Kubyshkin V.A., Chernova
   T.G., Azimov R.Kh. Bronchopulmonary and
   laryngeal symptoms of gastroesophageal refl
   ux disease: diagnosis and treatment.
   Experimental and clinical gastroenterology,
   2003; 1: 33–37. (in Russ.)
   Корняк Б.С., Кубышкин В.А., Чернова Т.Г.,
   Азимов Р.Х. Бронхопульмональные и
   ларингеальные симптомы гастроэзофагеальной
   рефлюксной болезни: диагностика и лечение.
   Экспериментальная и клиническая
   гастроэнтерология, 2003; 1: 33–37.
9. Zvyagintseva T.D., Chernobay A.I.
   “Gastroesophageal reflux disease in
   combination with bronchial asthma: common
   pathogenesis and treatment tactics”. Kharkov.
   – Newspaper “Medicine and Pharmacy News”
   Gastroenterology (323), 2010 (thematic issue).
   (in Russ.)
   Звягинцева Т.Д, Чернобай А.И. «Гастроэзофагеальная
   рефлюксная болезнь в сочетании с
   бронхиальной астмой: общность патогенеза и
   тактика лечения». Харьков. – Газета «Новости
   медицины и фармации» Гастроэнтерология
   (323), 2010 (тематический номер).
10. Asmanov A.I., Khanakaeva Z.K., Pivneva
    N.D. Extraesophageal manifestations of
    gastroesophageal reflux disease in the
    practice of a pediatric
    otorhinolaryngologist. Russian Bulletin of
    Perinatology and Pediatrics, 2017; 62(6):
    87–91. (in Russ.)
    Асманов А.И., Ханакаева З.К., Пивнева Н.Д.
    Внепищеводные проявления гастроэзофагеальной
    рефлюксной болезни в практике детского
    оториноларинголога. Российский вестник
    перинатологии и педиатрии, 2017; 62 (6):
    87–91.
11. Belyalov F.I. Treatment of internal
    diseases in conditions of comorbidity.
    Moscow. GEOTAR – Media Publ., 2019. 305 p. (in
    Russ.)
    Белялов Ф.И. Лечение внутренних болезней в
    условиях коморбидности. – Москва: ГЕОТАР –
    Медиа, 2019. 305 с.
12. Apenchenko Yu.S., Gnusaev S.F., Rozov
    D.N., et al. The course of bronchial asthma
    in combination with gastroesophageal reflux
    disease in children. Bulletin of new medical
    technologies, 2018; 25(3): 7–14. (in Russ.)
    doi: 10.24411/1609–2163–2018–16057
    Апенченко Ю.С., Гнусаев С.Ф., Розов Д.Н., и
    др. Течение бронхиальной астмы в сочетании с
    гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью у
    детей. Вестник новых медицинских технологий,
    2018; 25(3): 7–14. (in Russ.) doi:
    10.24411/1609–2163–2018–16057
13. Kosarev S.S., Lopakova N.N.
    Extraesophageal manifestations of
    gastroesophageal reflux disease in children.
    Modern problems of science and education.
    2019; 5: 117. (in Russ.)
    Косарев С.С., Лопакова Н.Н. Внепищеводные
    проявления гастроэзофагеальной рефлюксной
    болезни у детей. Современные проблемы науки
    и образования. 2019; 5:117.
14. Alagha K., Bourdin A., Vernisse C.,
    Garulli C., Tummino C., Charriot J., Gras D.
    Goblet Cell Hyperplasia as a feature of
    neutrophilic asthma. Clinical & Experimental
    Allergу, 2019; 49 (6): 781–788. doi:
    10.1111/cea.13359
15. Chang A., Oppenheimer J., Kahrilas P.,
    et al. On behalf of the CHEST Expert Cough
    Panel. Chronic cough and gastroesophageal
    reflux in children – CHEST Guideline and
    Expert Panel Report, CHEST. 2019, pp.
    131–140.
16. Abdallah A., El-Desoky T., Fathi K.,
    Fawzi Elkashef W., Zaki A. Evaluation of
    gastro-oesophageal reflux disease in wheezy
    infants using 24-h oesophageal combined
    impedance and pH monitoring. Arab J.
    Gastroenterol. Pan-Arab Association of
    Gastroenterology, 2017; 18 (2): 68–73. doi:
    10. 1016/| j.ajg.2017.05.009
17. Barfield E., Parker M.W. Management of
    Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease.
    JAMA Pediatrics., 2019; 173 (5): 485–486.
    doi: 10.1001/jamapediatrics. 2019.0170
18. De Benedictis F.M., Bush A. Respiratory
    manifestations of gastro-oesophageal reflux
    in children. Arch. Dis. Child. 2018; 103
    (3): 292–296. doi:
    10.1136/archdischild-2017–312890
19. Hu X., Lee J.S., Pianosi P.T., Ryu J.H.
    Aspiration-related pulmonary syndromes.
    Chest., 2015; 147 (3): 815–823.
20. Kolbe J. Bronchiectasis and
    gastro-oesophageal reflux; Some progress but
    still a long way to go. Respirology. 2015;
    20 (5): 691–692.
21. Quitadamo P., Di Nardo G., Miele E., et
    al. Gastroesophageal reflux in young
    children and adolescents: Is there a
    relation between symptom severity and
    esophageal histological grade? J. Pediatr.
    Gastroenterol. Nutr., 2015; 60 (3): 318–321.
22. Slater B., Rothenberg S.
    Gastroesophageal reflux. Seminars in
    Pediatric Surgery, 2017; 26 (2): 56–60.
23. Global Initiative for Asthma. Global
    Strategy for Asthma Management and
    Prevention, 2021.
24. Vishneva E.A., Namazova-Baranova L.S.,
    Alekseeva A.A., et al. Actual management of
    children with bronchial asthma. Pediatric
    pharmacology, 2017; 14(6):443–458. (in Russ.)
    doi: 10.15690/pf.v14i6/1828
    Вишнева Е.А., Намазова-Баранова Л.С.,
    Алексеева А.А. соавт. Актуальная тактика
    ведения детей с бронхиальной астмой.
    Педиатрическая фармакология, 2017;
    14(6):443–458; doi: 10.15690/pf.v14i6/1828
25. Bystritskaya E.V., Bilichenko T.N.
    Morbidity, disability and mortality from
    respiratory diseases in the Russian
    Federation (2015–2019). Pulmonology,
    2021;31(5): 551–562. (in Russ.) doi: 10.
    18093/0869–0189–2021–31–5–551–556
    Быстрицкая Е.В., Биличенко Т.Н.
    Заболеваемость, инвалидность и смертность от
    болезней органов дыхания в Российской
    Федерации (2015–2019). Пульмонология,
    2021;31(5): 551–562. doi:
    10.18093/0869–0189–2021–31–5–551–556.
26. Zaitseva S.V., Zaitseva O.V., Lokshina
    E.E., Zastrozhina A.K., et al. Severe
    bronchial asthma in children. Allergology
    and Immunology in Pediatrics, 2019; 3 (58):
    4–14. (in Russ.)
    Зайцева С.В., Зайцева О.В., Локшина Э.Э.,
    Застрожина А. К., и др. Тяжeлая бронхиальная
    астма у детей. Аллергология и иммунология в
    педиатрии, 2019; № 3 (58): 4–14.
27. Simanenkov V.I., Ilyashevich I.G.,
    Konovalova N.V., Tikhonov S. V. Mechanisms
    of comorbidity of gastroesophageal reflux
    disease and bronchial asthma. Bulletin of
    the Russian Military Medical Academy, 2011;
    (1): 124–128. (in Russ.)
    Симаненков В.И., Ильяшевич И.Г., Коновалова
    Н.В., Тихонов С.В. Механизмы коморбидности
    гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и
    бронхиальной астмы. Вестник Российской
    Военно-медицинской академии, 2011; №
    1:124–128.
28. Ovsyannikov D.Yu., Eliseeva T.I., Khaled
    M., et al. Comorbidity of bronchial asthma
    in children: causal, complicated,
    unspecified, reverse. Pediatrics, 2021;
    100(2):127–137. (in Russ.) doi:
    10.24110/0031–403X-2021–100–2–127–137
    Овсянников Д.Ю., Елисеева Т.И., Халед М. и
    соавт. Коморбидность бронхиальной астмы у
    детей: причинная, осложненная, неуточненная,
    обратная. Педиатрия, 2021; 100 (2):127–137.
    doi: 10.24110/0031–403X-2021–100–2–127–137
29. National program “Bronchial asthma in
    children. Treatment strategy and prevention”
    Moscow, 2017. 160 p. (in Russ.)
    Национальная программа «Бронхиальная астма у
    детей. Стратегия лечения и профилактика» –
    Москва, 2017. – 160 с.
30. Drogonets Ya., Hollender P. Modern
    medicine and law: translation from Slovak.
    Moscow. Legal Literature Publ., 1991. 23 P.
    (in Russ.)
    Дрогонец Я., Холлендер П. Современная
    медицина и право: перевод со словацкого. –
    Москва: Юридическая литература, 1991. – С.
    23.
31. Bulletin of the highest attestation
    commission of the Ministry of Education of
    the Russian Federation. 2002; 3:46–48. (in
    Russ.)
    Бюллетень высшей аттестационной комиссии
    Министерства образования Российской
    Федерации. 2002; 3:46–48.
32. Vakil N., van Zanten S. V., Kahrilas P.,
    Dent J., Jones R.; the Global Concensus
    Group. Montreal definition and
    classification of gastroesophageal reflux
    disease: a global evidence-based concensus.
    Am. Gastroenterol, 2006; 11 (8):1900–1920.
33. Vertkin A.L. Comorbidity: history,
    current presentation, prevention and
    treatment. Cardiovascular therapy and
    prevention. 2015; 14(2):74–79. (in Russ.)
    doi: 10.15829/1728–8800–2015–2–74–79
    Вёрткин А.Л. Коморбидность: история,
    современное представление, профилактика и
    лечение. Кардиоваскулярная терапия и
    профилактика. 2015;14(2):74–79. doi:
    10.15829/1728–8800–2015–2– 74–79

Статья опубликована на сайте
http://www.gastroscan.ru