Фармакологическое обоснование выбора препарата, содержащего калия и магния цитрат | Духанин А.С., Чувичкина А.Г.

Введение

Ключевое значение в ионном гомеостазе миоцитов принадлежит основным внутриклеточным ионам — калию (К+) и магнию (Mg2+) [1]. Их синергия основана на совместном участии в механизмах регуляции функциональной активности проводящей системы, сократительной активности мио­карда и гладкой мускулатуры сосудов. На молекулярном уровне ионам К+ и Mg2+ «противостоят» катионы натрия (Na+) и кальция (Ca2+) [2]. Динамический баланс, физиологическое равновесие между ними в норме обеспечивается различными типами ионных каналов, транспортных систем, энергообеспечением в виде внутриклеточного АТФ.

Коррекция состояний, связанных с дефицитом К и Mg, должна учитывать особенности обмена ионов в организме. Кратко перечислим их. Более чем 30-кратное превышение содержания К+ во внутриклеточных компартментах по сравнению с внеклеточным уровнем K определяет механизмы эффективного поддержания мембранного потенциала, связанных с ним процессов активации и сокращения мышечных клеток, состояний (де-) реполяризации и рефрактерности [3]. В отличие от калия магний может находиться в двух формах/состояниях: а) в виде двухвалентных ионов (свободная ионизированная форма Mg2+); б) в комплексе с другими молекулами/структурами в клетке (связанная форма). Функционально активная форма Mg — связанная, с АТФ, фосфолипидами, РНК [4]. Описаны порядка 300 Mg2+-зависимых реакций: Mg вовлечен во все регуляторные процессы, зависимые от источника энергии в виде АТФ (ионные насосы, переносчики, синаптическая передача сигнала). В отличие от кальция концентрация свободных ионов Mg во всех внутриклеточных компартментах (цитоплазма, ядро, митохондрии) и плазме крови находится на одном уровне, колеблется в нормальных условиях в диапазоне 0,8–1,1 мМ. Концентрация свободного Mg напрямую не отражает содержание его биологически активной связанной формы [2]. Оценка свободного пула Mg малоинформативна, а измерить связанный Mg проблематично.

Таким образом, методы оценки несовершенны, чем обусловлена поздняя диа­гностика дефицита Mg в организме.

Дотация К и Mg в форме солей К+ и Mg2+ является доказанным методом профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы [5]. При выборе комбинации ионов необходимо учитывать дозу, растворимость соли, степень высвобождения катионов К и Mg из лекарственной формы. Перечисленные показатели напрямую влияют на биодоступность К+/Mg2+, последующие этапы их включения в ионный обмен клеток-мишеней [6].

Цель исследования: сравнительный анализ профилей высвобождения атомов К и Mg из трех образцов в таблетированной лекарственной форме: нутрицевтика КардиоМ Калий Магний и двух лекарственных препаратов.

Материал и методы

Оборудование. Весы электронные лабораторные MettlerToledoXS 204 и 205 DU; тестер растворения таблеток Erweka DT 800; атомно-абсорбционный спектрометр Shimadzu AA-6300.

В исследованиях были использованы следующие образцы:

Калия аспарагинат + Магния аспарагинат, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 158 мг + 140 мг (Панангин®; ОАО «Гедеон Рихтер-РУС», Россия, серия 1670324, годен до 03.2029);

Калия аспарагинат (тетрагидрат) + Магния аспарагинат (гемигидрат), таблетки, 177 мг + 177 мг (Аспаркам; АО «Производственная фармацевтическая компания Обновление», Россия, серия 90424, годен до 03.2027);

КардиоМ Калий Магний 1200 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, — биологически активная добавка к пище, содержит калия цитрат — 280,9 мг, магния цитрат — 200,0 мг (Walmark, a.s., Чехия, серия D3E3077, годен до 05.2025).

Изучение высвобождения атомов К и Mg из исследуемых продуктов в раствор in vitro осуществляли в соответствии с требованиями Фармакопеи Евразийского экономического союза¹ и решения 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза» (приложение 5)².

Тест растворения in vitro проводили в трех средах растворения:

• буферный раствор рН 1,0 (0,1М хлороводородная кислота);

• буферный раствор рН 4,5 (ацетатный буфер);

• буферный раствор рН 6,8 (фосфатный буфер).

Для оценки высвобождения К и Mg выбран универсальный способ атомно-абсорбционной спектрометрии, спе­ци­фичный для указанных атомов вне зависимости от формы связанности металла, так как рассматриваемые препараты и нутрицевтик имеют разные соли металлов (аспарагинаты и цитраты)³. Расчет концентраций проводили методом калибровочной кривой. Образцы продуктов проанализированы в условиях методики контроля, описанной в Руководстве Р 4.1.1672 — 03 гл. 2.II п. 1 для определения K, Руководстве Р 4.1.1672 — 03 гл. 2.II п. 3 для определения Mg3.

Первичные данные фиксировали на ПО WizAArd атомно-абсорбционного спектрофотометра AA6300, Shhimadzu.

Расчеты выполнены в валидированном программном обеспечении, в котором заложены вероятность на 95% доверительный интервал и соответствующий степеням свободы коэффициент Стьюдента. Во всех случаях значение коэффициента Стьюдента составило 1,81 (0,95; 11). Количественные переменные представлены в виде средних арифметических данных по количеству временных точек наблюдения в соответствии с ОФС.1.1.0013 «Статистическая обработка результатов физических, физико-химических и химических испытаний», приложением к решению Коллегии Евразийской экономической комиссии от 11.08.2020 № 100 (ред. от 25.06.2024) «О Фармакопее Евразийского экономического союза» с указанием стандартного отклонения и относительного стандартного отклонения.

Результаты исследования

При изучении профиля высвобождения атомов К и Mg при рН, соответствующих разным отделам желудочно-кишечного тракта человека, в исследуемых продуктах были выполнены все необходимые условия (количество принимаемых в расчет временных точек было не менее трех (время отбора проб: 5, 15, 30, 45 и 60 мин); условия испытания для всех продуктов были одинаковыми, и отбор проб осуществлялся через одинаковые промежутки времени; для каждой временной точки для каждого продукта было проведено не менее 12 параллельных определений).

По результатам изучения высвобождения атомов К и Mg из исследуемых продуктов видно, что в двух средах (рН 1,0 и рН 4,5) в обоих лекарственных препаратах максимум высвобождения атомов К и Mg достигается к 30-й минуте растворения и держится на близком по концентрациям уровне. При растворении КардиоМ Калий Магний высвобождение атомов К и Mg в среде рН 1,0 через 15 мин и в среде рН 4,5 через 30 мин достигает аналогичного уровня высвобождения атомов К и Mg, наблюдаемого при растворении лекарственных препаратов сравнения. При этом максимум высвобождения атомов К и Mg для нутрицевтика КардиоМ Калий Магний в обеих средах к 30-й минуте не достигнут и высвобождение происходит вплоть до окончания испытания (рост концентрации атомов К и Mg), концентрация увеличивается практически линейно (табл. 1–3, рис. 1, 2).

Концентрации К и Mg при растворении КардиоМ Калий Магний к окончанию периода наблюдения значительно превосходят аналогичные показатели, наблюдаемые при растворении лекарственных препаратов сравнения в этих средах (см. рис. 1, 2).

В среде рН 6,8 высвобождение атомов Mg во всех продуктах происходит с 15-й минуты и позднее, однако высвобождение атомов в нутрицевтике КардиоМ Калий Магний к 60-й минуте испытания показывает рост концентраций атомов К и Mg, превышающий аналогичный показатель в лекарственных препаратах (рис. 3). Данные по высвобождению атомов K в среде рН 6,8 не представлены, поскольку фосфатный буферный раствор представляет собой раствор калия фосфата и среда испытания имеет большое наложение по требуемому показателю.

Обсуждение

Для профилактики и улучшения прогноза сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) важен совместный прием К и Mg [7–9]. Данное положение основано на клинических доказательствах того, что действие препаратов, содержащих К и Mg, во многом однонаправленно: профилактика атеросклероза, снижение АД, коррекция аритмий, положительное влияние на свертываемость крови и, в конечном итоге, снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений, улучшение прогноза пациентов с ССЗ [10, 11]. Состояния, связанные с дефицитом К и Mg, нашли отражение в МКБ-10. К причинам дефицита К и Mg относятся: режим питания — кипячение питьевой воды, варка продуктов, злоупотребление кофе и алкоголем; избыточная потеря жидкости (с потом, рвотой и диареей); длительный стресс, сопровождающийся, как правило, повышенной потребностью в Mg. Прием лекарственных препаратов может быть причиной формирования гипокалиемии и гипомагниемии, в частности для фармакологических средств из группы диуретиков, β-адреноблокаторов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы и др. [12]. Калия и магния цитрат предупреждает гипокалиемию и гипомагниемию, вызванную гидро­хлортиазидом [13], нивелирует метаболические последствия приема тиазидных диуретиков — повышение уровня глюкозы в крови [14]. Наиболее частые ситуации в практике врача, когда важно обращать внимание на возможный дефицит К и Mg: артериальная гипертензия, особенно на фоне приема диуретиков; нарушения сердечного ритма, в том числе фибрилляция предсердий и желудочковые аритмии; метаболический синдром; сахарный диабет.

В пользу совместного приема К и Mg также указывают сведения о том, что гипомагниемия и гипокалиемия часто сопутствуют друг другу и могут корригироваться только совместно [15]. Более 50% случаев клинически значимой гипокалиемии сопровождается сопутствующим дефицитом Mg. Гипомагниемия приводит к избыточному выведению K из организма, так как способствует выходу K из клеток и увеличивает его экскрецию с мочой. Доказано, что одновременный дефицит К и Mg может приводить к гипокалиемии, резистентной к лечению, если не проводить коррекцию дефицита Mg [15].

На что обратить внимание при выборе препарата или нутрицевтика для коррекции дефицита К и Mg? Первый, начальный этап его взаимодействия с организмом человека при пер­оральном приеме таблетки — фармацевтический. Он включает выход действующего начала из лекарственной формы, растворение для последующей абсорбции в желудочно-кишечном тракте. Обеспечить хорошее всасывание оптимальной разовой дозы K (400 мг) и Mg (120 мг) помогает выбор цитратной формы макроэлементов. Органические соли Mg в виде хелатного комплекса с цитратом — самая часто назначаемая соль Mg в мире, во многом благодаря своей хорошей растворимости и биодоступности [16]. Присутствие К и Mg в нутрицевтике в форме цитрата (соли лимонной кислоты) позволяет эффективно реализовать фармацевтичеcкий и последующие этапы: фармакокинетический, фармакодинамический и терапевтический [17].

В таблице 4 представлены сравнительные данные о растворимости в воде и биодоступности различных форм Mg. Соли цитрата имеют самую высокую растворимость среди органических форм минералов, полностью расщепляются в организме до физиологических нетоксичных соединений (превращение в углекислый газ и воду). Биодоступность Mg2+ из солей органических кислот выше, чем из его неорганических соединений (оксид, карбонат, хлорид, сульфат).

Следует отметить, что содержание К и Mg в 1,5 раза больше в суточной дозе нутрицевтика КардиоМ Калий Магний по сравнению с препаратами Панангин® и Панангин® Форте.

В то же время продолжающееся спустя 60 мин наблюдения высвобождения К и Mg свидетельствует о пролонгированном его характере. С практической точки зрения это важно, так как такое высвобождение К и Mg из таблетки с высокой суточной дозой может быть направлено на повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности пер­оральных лекарственных форм [19].

Заключение

Впервые проведен сравнительный фармацевтический анализ двух лекарственных препаратов, содержащих соли К и Mg (Панангин®, таблетки; Аспаркам, таблетки), и нутрицевтика КардиоМ Калий Магний, таблетки, зарегистрированного в качестве биологически активной добавки. Количественная оценка кинетики растворения указанных таблеток проведена с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии.

В двух средах (рН 1,0 и рН 4,5) в таблетированных препаратах Панангин® и Аспаркам максимум высвобождения атомов К и Mg достигается к 30-й минуте растворения и держится на близком по концентрациям уровне. Для нутрицевтика КардиоМ Калий Магний характерна нарастающая со временем динамика высвобождения: рост концентрации ионов К и Mg увеличивается практически линейно. В среде рН 6,8 высвобождение атомов металлов происходит с 15-й минуты и позднее, однако высвобождение атомов в нутрицевтике к 60-й минуте испытания показывает рост концентраций атомов К и Mg, превышающий аналогичный показатель в таблетированных лекарственных препаратах сравнения.

По совокупности выбранной дозы, показателям растворимости цитратной формы К и Mg, степени и кинетики высвобождения катионов К и Mg из таблетированной формы прием нутрицевтика КардиоМ Калий Магний может рассматриваться как эффективный метод профилактики состояний, связанных с дефицитом К и Mg, в терапевтической и кардиологической практике.

Сведения об авторах:

Духанин Александр Сергеевич — д.м.н., профессор, профессор кафед­ры молекулярной фармакологии и радиобиологии имени академика П.В. Сергеева ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2433-7727

Чувичкина Александра Григорьевна — к. фарм. н., руководитель отдела трансферов и контрактного производства АО «Нижфарм»; 603950, Россия, г. Нижний Новгород, ул. Салганская, д. 7; ORCID iD 0009-0006-4779-9018

Контактная информация: Духанин Александр Сергеевич, e-mail: das03du@mail.ru

Источник финансирования: статья подготовлена при поддержке АО «Нижфарм». Мнение авторов может не совпадать с мнением компании.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 30.06.2025.

Поступила после рецензирования 23.07.2025.

Принята в печать 15.08.2025.

About the author:

Aleksander S. Dukhanin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Professor of the Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2433-7727

Alexandra G. Chuvichkina — C. Sc. (Pharm.), Head of the Department of Transfer and Contract Production, Nizhpharm JSC; 7, Salganskaya str., Nizhny Novgorod, 603950, Russian Federation; ORCID iD 0009-0006-4779-9018

Funding source: the article was prepared with the support of Nizhpharm JSC. The opinion of the authors may not coincide with the opinion of the company.

There is no conflict of interest.

Received 30.06.2025.

Revised 23.07.2025.

Accepted 15.08.2025.

¹Фармакопея Евразийского экономического союза. (Электронный ресурс.) URL: https://eec.eaeunion.org/comission/department/deptexreg/formirovanie-obshchikh-rynkov/pharmacopoeia/… (дата обращения: 22.02.2025).

 ²Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 85 «Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза». (Электронный ресурс.) URL: https://normativ.kontur.ru/document?moduleId=1&documentId=471784 (дата обращения: 22.02.2025).

³Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище. Р 4.1.1672-03 (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 30.06.2003).