Эозинофильный эзофагит: что мы знаем и что мы можем? | Белан Э.Б., Тибирькова Е.В.

Введение

В настоящее время эозинофильный эзофагит (ЭоЭ) определяется как хроническое, медленно прогрессирующее иммуноопосредованное заболевание пищевода, характеризующееся выраженным эозинофильным воспалением слизистой оболочки пищевода, развитием подслизистого фиброза, клинически проявляющееся нарушением глотания (дисфагия, обтурация пищевода пищевым комком, рвота проглоченной пищей и др.)^[1].

Распространенность ЭоЭ варьирует от 0,5 до 1 случая на 1000 человек во всем мире. Заболеваемость при этом растет, достигая 5–10 новых случаев на 100 000 человек ежегодно [1]. Несмотря на то, что заболевание может развиваться в любом возрасте, наиболее часто дебют приходится на детский возраст, а у взрослых — на возраст до 50 лет [2], при этом более подвержены развитию ЭоЭ мужчины [3]. ЭоЭ часто ассоциируется с патологией, опосредованной IgE [4, 5].

Этиология и патогенез

В основе патогенеза ЭоЭ лежит генетическая предрасположенность к Th2-фенотипу иммунного ответа и нарушению барьерной функции слизистой оболочки пищевода [2].

Ключевую роль в развитии заболевания играют мутации в гене тимического стромального лимфопоэтина (TSLP), реализующиеся в его избыточном синтезе в слизистой оболочке пищевода [6]. В свою очередь, TSLP, будучи хемоаттрактантом и индуктором врожденных лимфоидных клеток 2-го порядка, с участием интерлейкина (ИЛ) 25 и ИЛ-33 способствует поляризации Т-хелперов в сторону Тh2-фенотипа и формированию Тh2-зависимого воспаления.

Помимо мутаций гена TSLP, в патогенез ЭоЭ вносят вклад инверсии гена calpain-14 (CAPN14), кодирующего синтез протеазы, ответственной за деградацию десмосомальных белков (десмоглеин 1) [1, 6]. Его гиперэкспрессия в мукозальных клетках эзофагеального эпителия приводит к нарушению барьерной функции слизистой.

Пусковым фактором развития ЭоЭ выступают респираторные и пищевые антигены [2]. Более половины взрослых больных имеют сенсибилизацию к эпидермальным аллергенам и к каждой группе пыльцевых аллергенов, три четверти — к клещу домашней пыли [7]. У большинства респираторная сенсибилизация ассоциируется с пищевой, при этом у взрослых наиболее часто диагностируется сенсибилизация к коровьему молоку (более половины случаев), у трети пациентов — к орехам и пшенице, у каждого девятого — к морепродуктам; в детском возрасте наиболее значимыми оказываются традиционные «детские» аллергены (коровье молоко, пшеница, куриное яйцо, соя) [8].

Следует иметь в виду, что в патогенез ЭоЭ вносят вклад не только пищевые, но и ингалируемые аллергены, значительная часть которых попадает не в дыхательные пути, а в пищевод. У сенсибилизированных пациентов с наследственной предрасположенностью к повышению проницаемости эзофагеального эпителия аллергены связывают IgE, фиксированные на тучных клетках, вызывая их дегрануляцию, а избыточное количество TSLP ведет к формированию из наивных Т-хелперов (Th0) клеток с Th2-фенотипом. При этом синтезируемые совместно с мастоцитами ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 являются хемоаттрактантами и факторами пролиферации для эозинофилов, которые инфильтрируют слизистую пищевода. Кроме того, воздействуя на неиммунные клетки пищевода (эпителий, фибробласты, гладкомышечные клетки), данные цитокины индуцируют гиперэкспрессию генов CCL26 и POSTN, что приводит к активной продукции ими еще одного хемоаттрактанта для эозинофилов — эотаксина 3 [9–11].

В тканях пищевода эозинофилы дегранулируют, высвобождая цитотоксическое содержимое, что обусловливает деструктивные процессы вплоть до lamina propria, с поддержанием процесса за счет каскадной продукции ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) и фактора некроза опухоли α [9, 10].

Дополнительный патогенетический механизм связан с продуцируемыми эозинофилами лейкотриенами (LTC4, LTD4, LTT4), поддерживающими воспалительный процесс и сокращение гладкомышечных клеток [9].

Аналогично развитию воспаления при бронхиальной астме на смену описанным изменениям в стенке пищевода приходит фиброз с развитием стриктур и стенотических изменений [6, 9].

Диагноз и дифференциальный диагноз

Диагностика ЭоЭ базируется на наличии двух основных признаков — дисфункции пищевода и эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки (уровень убедительности рекомендаций А; уровень достоверности доказательств — 1, далее — [A; 1] и аналогично) (см. рисунок)1.

Клинические проявления ЭоЭ складываются, как правило, из атопической патологии и симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Последние у подростков и взрослых представлены преимущественно дисфагией, которая характеризуется затруднениями при приеме твердой пищи, необходимостью измельчения пищи, потребностью в сопутствующем приеме жидкости, а также указанием в анамнезе на случаи вклинения пищи в пищевод, загрудинную боль, не связанную с глотанием. У детей младшего возраста могут иметь место срыгивание, рвота, боли в животе, отказ от приема пищи, задержка физического развития1.

Типичные признаки ЭоЭ при эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС), выполнение которой является обязательным [A; 1]1, представлены на рисунке. Следует обратить внимание на фиксированные концентрические сужения пищевода, продольную линейную исчерченность, очаговый отек слизистой, белесоватые участки экссудативного налета на поверхности слизистой оболочки (могут быть ошибочно приняты за кандидоз), специфические стриктуры [12].

Необходимым условием для верификации диагноза является гистологическое подтверждение. При этом биоптат, включающий не только эпителий, но и lamina propria, забирается в 6–8 участках (предпочтительно наиболее измененных) из разных отделов пищевода1, а для исключения эозинофильного поражения других отделов ЖКТ — из желудка и двенадцатиперстной кишки1 [2].

Критерием, который используется как для установления диагноза ЭоЭ, так и для мониторинга эффективности лечения, служит интраэпителиальная эозинофильная инфильтрация с количеством эозинофилов >15 в поле зрения микроскопа высокого разрешения (×400) (или ≥60 эозинофилов на 1 мм2). Помимо эозинофильной инфильтрации, могут иметь место эозинофильные микроабсцессы, гиперплазия базального слоя эпителия, расширение межклеточных пространств, расположение эозинофилов в поверхностных слоях эпителия, мастоцитарная и лимфоцитарная инфильтрация, удлинение сосочков и фиброз собственной пластинки слизистой оболочки, что является дополнительными диагностическими признаками1 [13].

Особенности патогенеза ЭоЭ не отменяют необходимости стандартного лабораторного обследования (общий и биохимический анализ крови) [C; 5]1. Оно требуется для дифференциальной диагностики с другими заболеваниями, сопровождающимися эозинофилией пищевода и/или периферической крови [14].

Особое внимание следует уделить целесообразности определения уровня общего IgE. Учитывая то, что в патогенезе ЭоЭ играет роль преимущественно Th2-воспаление, а не сенсибилизация к пищевым или ингалируемым аллергенам (несмотря на тесную связь ЭоЭ с ней), аллергологическое обследование в целом следует проводить не с целью диагностики или дифференциальной диагностики ЭоЭ, а по показаниям, определяемым собственно аллергологической патологией пациента [A; 4]1 [13].

Нецелесообразно и определение с целью диагностики ЭоЭ и мониторинга его течения таких потенциальных биомаркеров ЭоЭ, как провоспалительные цитокины, продукты активированных эозинофилов и др., сывороточный уровень которых практически не коррелирует со степенью эозинофильного воспаления в слизистой оболочке пищевода1.

Другие диагностические исследования при ЭоЭ применяются редко. Их необходимость появляется тогда, когда эндоскопическая картина не дает достаточных оснований для диагностики заболевания (в частности, на ранних стадиях не выявляются стриктуры пищевода, а в биоптат не попадают измененные участки) [14].

Рентгеноконтрастное исследование пищевода способно определить наличие и оценить распространенность стриктур пищевода, в связи с чем может быть показано пациентам со стойкой дисфагией [C; 4]1. В том случае, если стриктуры в пищеводе отсутствуют, а дисфагия сохраняется, несмотря на адекватно проводимое лечение, могут быть информативны функциональные методы исследования (манометрия пищевода высокого разрешения, рН-импедансометрия и импедансопланиметрия пищевода) [A; 3]1.

Лечение

Целью лечения ЭоЭ является достижение клинической и гистологической ремиссии заболевания, а также профилактика образования стриктур пищевода1.

На сегодняшний день для лечении ЭоЭ в качестве препаратов первой линии применяются ингибиторы протонной помпы (ИПП), что обусловлено их высокой эффективностью, безопасностью, а также удобством применения [A; 3]1. ИПП доказанно способствуют наступлению клинико-гистологической ремиссии примерно у половины больных детей (50,5%) и взрослых (60,8%) [13, 15]. Предполагается, что механизм эффективности ИПП связан с восстановлением целостности эпителиального барьера, что создает препятствие пенетрации экзогенных антигенов в глубокие слои слизистой оболочки, а кроме того, приводит к значимому снижению продукции TSLP, ослабляя антиген-независимое поддержание Th2-воспаления [1, 15].

В случае недостаточной эффективности ИПП следует рассмотреть возможность использования топических глюкокортикостероидов (ГКС) и диеты [A; 1]1. Препараты (флутиказона пропионат или будесонид) назначаются в формах, обеспечивающих возможность заглатывания (по принципу «впрыск-глоток» и густая суспензия соответственно).

Эффективность топических ГКС при ЭоЭ подтверждена в ряде исследований. Так, метаанализ [16], включающий 5 рандомизированных контролируемых исследований с участием 390 пациентов, показал, что топические ГКС по сравнению с плацебо значимо облегчают симптомы ЭоЭ при достижении и поддержании клинической ремиссии (соответственно отношение шансов (ОШ) 4,86, 95% доверительный интервал (ДИ) 1,40–16,86 и ОШ 11,06, 95% ДИ 4,62–26,45), а также имеют более высокую эффективность в достижении и поддержании полной гистологической ремиссии (соответственно ОШ 75,77, 95% ДИ 21,8–263,41 и ОШ 103,65, 95% ДИ 36,05–298,01).

Данные многих исследований позволяют считать топические ГКС достаточно безопасными при лечении ЭоЭ [17–19]. Среди нежелательных явлений наиболее частым считается кандидоз пищевода (10–16 случаев на 100 пациентов), хотя риск системных эффектов при заглатывании препаратов полностью исключить нельзя, особенно у детей. В этой связи для детей, получающих топические ГКС при лечении ЭоЭ, необходим мониторинг уровня сывороточного кортизола [14].

Нет однозначного мнения в отношении целесообразности диетических рестрикций при ЭоЭ, хотя несомненным их достоинством является абсолютная безопасность [14]. Для больных с ЭоЭ возможны три типа диетических режимов: 1) диета с исключением двух, четырех или шести продуктов; 2) элиминационная диета, основанная на данных аллергологического тестирования; 3) элементная диета (аминокислотные смеси при неэффективности первых двух).

Элиминационная диета базируется на данных аллергологического тестирования, однако при лечении ЭоЭ она не дает достаточного эффекта [A; 3]1, демонстрируя эффективность только в половине случаев (45,5%, 95% ДИ 35,4–55,7%), при этом у взрослых реже, чем у детей [20].

Наибольшего эффекта при эмпирических диетах удается достичь, когда из рациона исключаются 6 групп продуктов с высокой аллергенностью (коровье молоко, глютен, морепродукты, орехи, куриное яйцо, соя и бобовые) [A; 3]1. Метаанализ [20], в ходе которого оценивалась эффективность диетических рестрикций при ЭоЭ, показал отсутствие 100% эффективности в достижении гистологической ремиссии, которая наблюдалась только у трех больных из четырех (72%, 95% ДИ 66–78%) вне зависимости от возраста.

Существенным недостатком такой диеты оказалась низкая приверженность пациентов ее соблюдению. Одновременно выяснилось, что у значительной части (65–85%) пациентов рецидив ассоциируется с употреблением всего лишь 1–2 продуктов [21]. Учитывая вышесказанное, были разработаны новые эмпирические диеты с исключением четырех (коровье молоко, глютен, куриное яйцо, соя и бобовые) и двух (коровье молоко и глютен или коровье молоко и куриное яйцо) групп продуктов. Как и предполагалось, приверженность пациентов таким диетам значительно выше, хотя они оказались менее эффективными, чем диета с исключением шести групп продуктов (исключение четырех групп продуктов приводило к индукции ремиссии только у половины больных, а при исключении двух — у 40%) [20, 22].

В настоящее время обсуждается вопрос о возможности ступенчатого подхода к диетическим ограничениям: исключение одного или двух продуктов (коровье молоко, пшеница, куриное яйцо) на начальном этапе лечения с постепенным расширением списка запрещенных продуктов у тех, кто не достиг гистологической ремиссии на фоне более мягкой диеты1.

В тех редких случаях, когда ремиссии не удается достичь с помощью фармакотерапии и диетических ограничений, больным может быть рекомендована элементная диета с полной заменой пищевых продуктов минимально антигенными специализированными аминокислотными смесями [A; 3]1. Это позволяет достичь полной гистологической ремиссии у большинства детей и почти у всех взрослых (80–90%) [14, 20, 23].

Существенным недостатком, ограничивающим применение элементных диет, является горько-соленый вкус аминокислотных смесей. По этой причине, а также из-за необходимости исключения привычной пищи значительная часть взрослых отказывается от соблюдения диеты уже в течение четырех недель, а кормление детей часто становится возможным только через зонд [24]. В этих условиях наиболее реальными являются соблюдение элементных диет в основном у грудных детей, имеющих резистентную к фармакотерапии выраженную клиническую симптоматику и эозинофильное воспаление слизистой оболочки пищевода, а также комбинация с элиминационными диетами у детей старше года с целью формирования полноценного рациона1 [14].

Оценка эффективности базисной терапии проводится через 6–12 нед. после начала лечения путем анализа как симптоматики, так и степени эозинофильной инфильтрации биоптатов, забранных при ЭГДС [A; 2]1 [13, 14].

В некоторых случаях в лечении ЭоЭ находят применение и хирургические методики (эндоскопическая дилатация пищевода, ЭДП), показаниями к которым являются тяжелая дисфагия и эпизоды вклинения пищи в пищевод вследствие его стриктур и/или стеноза. ЭДП проводится только после гистологически подтвержденного снижения активности воспаления [A; 2]1 [25]. Применение данной манипуляции уменьшает/устраняет проявления дисфагии у 95% пациентов (95% ДИ 90–98%) [26]. При этом, по данным нескольких авторов, риск перфорации пищевода минимален (<1%), а летальные исходы зарегистрированы не были [25, 26].

При лечении ЭоЭ потенциально возможно применение биологических препаратов. Подтверждена эффективность и безопасность биологической терапии моноклональными антителами к общей для ИЛ-4 и ИЛ-13 α-субъединице рецептора ИЛ-4 (ИЛ-4Rα) (дупилумаб) [C; 3]1. В клинических исследованиях у детей и взрослых с ЭоЭ этот препарат по сравнению с плацебо существенно уменьшал дисфагию, эозинофильную инфильтрацию, маркеры Th2-воспаления и аномальные эндоскопические особенности [27, 28]. На сегодняшний день дупилумаб не зарегистрирован в РФ.

Требуются дальнейшие исследования для получения доказательных данных об эффективности биологической терапии другими препаратами (моноклональные антитела к ИЛ-5, ИЛ-5Rα, ИЛ-14)1.

Поиск новых препаратов для лечения ЭоЭ не прекращается. Обнаружено, что снижению уровня эозинофилии слизистой пищевода способствуют антагонисты молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на Th2-клетках (CRTH2) [29]. В качестве мишеней для лечения ЭоЭ апробируются: трансмембранный рецептор Siglec-8, экспрессируемый на поверхности эозинофилов, базофилов и тучных клеток и влияющий на степень выраженности повреждения тканей, обусловленного влиянием данных клеток; рецептор сфингозин-1-фосфата (S1P), экспрессируемый на поверхности лимфоцитов и вовлеченный в их рециркуляцию; ТФР-β, способствующий ремоделированию стенки пищевода при ЭоЭ; тимический стромальный лимфопоэтин, ответственный за Th2-поляризацию; и др. [1].

Заключение

Таким образом, в условиях роста распространенности ЭоЭ во всех возрастных категориях следует усилить настороженность относительно данной патологии у специалистов различного профиля. В первую очередь внимание должно быть сосредоточено на больных с дисфагическими расстройствами при наличии у пациента атопической патологии. Своевременное выявление и правильная терапия ЭоЭ позволят предотвратить/уменьшить ремоделирование и фиброзные изменения в пищеводе, что поможет значительно улучшить качество жизни этой группы пациентов.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:

Белан Элеонора Борисовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2674-4289.

Павших Борцов, д. 1; ORCID iD 0000-0003-2674-4289.

Тибирькова Елена Викторовна — к.м.н., доцент кафедры иммунологии и аллергологии ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России; 400131, Россия, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1; ORCID iD 0000-0003-0972-5238.

Контактная информация: Белан Элеонора Борисовна, e-mail: belan.eleonora@yandex.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 21.02.2024.

Поступила после рецензирования 12.03.2024.

Принята в печать 28.03.2024.

ABOUT THE AUTHORS:

Eleonora B. Belan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Allergy and Immunology, Volgograd State Medical University; 1, Pavshikh Bortsov sq., Volgograd, 400131, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-2674-4289.

Elena V. Tibir’kova — C. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Allergy and Immunology, Volgograd State Medical University; 1, Pavshikh Bortsov sq., Volgograd, 400131, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-0972-5238.

Contact information: Eleonora B. Belan, e-mail: belan.eleonora@yandex.ru.

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 21.02.2024.

Revised 12.03.2024.

Accepted 28.03.2024.