Энтеросорбция — эффективный метод эфферентной этиопатогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей

А. А. Новокшонов, кандидат медицинских наук, профессор
Н. В. Соколова, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Одним из важных методов этиопатогенетической терапии эндотоксикоза и профилактики его прогрессирования, особенно при острой и хронической гастроэнтерологической патологии, является энтеросорбция. Термин «энтеросорбция» был предложен еще в начале 90 х гг. XX в. для обозначения нового метода сорбционной терапии, состоявшего в ежедневном пероральном приеме высокоактивных синтетических углей сферической грануляции, полученных путем пиролитической обработки различных полимерных смол [1].

Энтеросорбция — метод, основанный на связывании и выведении из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) с лечебной или профилактической целью эндогенных и экзогенных веществ, надмолекулярных структур и клеток, относится к наиболее древним методам эфферентной терапии. Такие известные врачеватели, как Гиппократ и Авиценна, считали очищение организма залогом здоровья и долгой жизни. И сегодня энтеросорбенты являются обязательным компонентом комплексной терапии различных патологических состояний, сопровождающихся эндотоксикозом. Энтеросорбенты — это препараты различной структуры, обладающие при приеме внутрь как прямым, так и опосредованным действием [2, 3].

К прямым относится детоксицирующее действие энтеросорбентов в отношении различных токсических веществ и метаболитов, в том числе сорбция и элиминация из ЖКТ токсических продуктов обмена (индол, скатол и др.), биологически активных веществ (гистамин, серотонин и др.), продуктов воспалительного процесса в кишечнике, патогенных бактерий и вирусов, бактериальных токсинов, газов и др.

Энтеросорбенты, связывая токсические вещества в просвете кишечника, прерывают процессы их резорбции, рециркуляции в организме и тем самым оказывают опосредованный клинический эффект. Опосредованный эффект энтеросорбции обусловлен предотвращением или ослаблением клинических проявлений эндотоксикоза, в том числе симптомов интоксикации и токсикоза, способностью энтеросорбентов поддерживать нормальный микробиоценоз кишечника, что ведет к улучшению пищеварения в тонком кишечнике, нормализации моторной и эвакуаторной функции, восстановлению целостности и проницаемости слизистых оболочек кишечника, повышению метаболической активности энтероцитов, которые по мощности систем детоксикации и биотрансформации субстратов в совокупности не уступают печени.

Кроме того, детоксикация организма с помощью энтеросорбции положительно влияет на функциональное состояние иммунной системы [1, 2, 4]. Таким образом, энтеросорбция уменьшает токсическую нагрузку на органы выделения, в первую очередь на печень и почки. Кроме этого, энтеросорбенты, оставаясь в пределах ЖКТ и не имея собственной фармакодинамики, оказывают мощное системное (дистантное) воздействие на организм — устраняют нарушения липидного обмена, подавляют элементы системной воспалительной реакции, способствуют компенсации и улучшают функцию внутренних органов.

Механизмы лечебного действия энтеросорбции до сих пор продолжают обсуждаться. Так, в основе метода сорбционной детоксикации организма лежат научно обоснованные четыре механизма снижения системной концентрации токсических веществ и метаболитов. Первый механизм предполагает возможность обратного пассажа токсических веществ из крови в кишечник с дальнейшим их связыванием на сорбентах (сходен с механизмом кишечного диализа). Второй — сводится к очистке пищеварительных соков ЖКТ, содержащих значительное количество токсичных веществ. Третий — заключается в модификации липидного и аминокислотного спектров кишечного содержимого (за счет избирательного поглощения сорбентом свободных жирных кислот). Четвертый механизм сводится к удалению токсических веществ, образующихся в самом кишечнике, и снижению тем самым функциональной нагрузки на печень, что позволяет более полно использовать ее детоксикационный потенциал для смягчения проявлений системного токсикоза.

В основу классификации современных энтеросорбентов положено несколько принципов: лекарственная форма (порошок, таблетки, капсулы, пасты и др.), структура, природа материала (помимо синтетических материалов для энтеросорбции могут использоваться природные полимеры на основе лигнина, хитина, целлюлозы, глин (алюмосиликаты, цеолиты и др.)), а также вид взаимодействия между сорбирующим материалом (сорбентом) и связанным веществом (сорбатом). Процессы сорбции осуществляются четырьмя основными путями: адсорбция, абсорбция, ионообмен и комплексообразование [2, 3]. Адсорбция — процесс взаимодействия между сорбентом и сорбатом, протекающий на границе раздела сред (жидкости и поверхности сорбента) за счет физических или химических процессов. Адсорбенты имеют пористую структуру.

Происходит накопление и фиксация в порах адсорбента сорбируемых веществ, растворенных в жидкостях, что ведет к снижению их концентрации в окружающей среде. Связывание адсорбата, ограниченное удельной сорбционной емкостью используемого сорбента, является динамически равновесным процессом. Абсорбция — процесс поглощения сорбата всем объемом сорбента (абсорбента). В качестве сорбента выступает жидкость, и процесс взаимодействия является по сути растворением вещества. Интенсивность абсорбции лимитируется растворимостью вещества. Клинический эффект процесса абсорбции при гастроинтестинальной детоксикации и метаболической коррекции прослеживается, если растворитель не всасывается или после введения через короткий период времени жидкость выводится через зонд. Ионообмен — процесс замещения ионов на поверхности сорбента ионами сорбата.

Проявлением ионообмена при энтеросорбции можно назвать регулирование уровня в крови желчных кислот, фосфатов, калия, кальция и других ионов. Комплексообразование распространено в живой природе. За счет образования комплексов осуществляются нейтрализация, транспорт и выведение из организма многих веществ (антигенов, билирубина, многих ксенобиотиков и др.). Комплексообразующий реагент — это молекула или ион, образующие устойчивые связи с лигандом. Образующийся комплекс может быть как растворимым, так и нерастворимым в жидкости. Среди существующих медикаментозных средств важное место занимают комплексообразующие реагенты, взаимодействующие с ядами.

По химической структуре энтеросорбенты можно разделить на несколько групп: углеродные энтеросорбенты (активированный уголь: Карболонг, Карбовит, Карбосфер и др.); энтеросорбенты на основе природных и синтетических смол, синтетических полимеров и неперевариваемых липидов (Холестирамин, Холестид, Холезивилам и др.); кремнийсодержащие энтеросорбенты (Энтеросгель, Смекта, Неосмектин, полисорб, белая глина и др.); природные органические на основе пищевых волокон, гидролизного лигнина, хитина, пектинов и альгинатов (микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), Полифепан, Альгисорб, Фильтрум-СТИ и др.); комбинированные энтеросорбенты, имеющие в составе два и более типов вышеуказанных сорбентов или дополнительных компонентов (витамина С, ферментов, пробиотиков, фруктоолигосахаридов, лактулозы и др.), расширяющих спектр лечебного или профилактического действия энтеросорбента (Энтеросорбент СУМС-1, Ультрасорб, Энтегнин-Н, Лактофильтрум, Рекицен-РД, Белый уголь, Эубикор, Фильтрум-Сафари и др.).

Энтеросорбция при инфекционных заболеваниях является патогенетически обоснованным способом терапии. Энтеросорбенты успешно используются не только в качестве патогенетической, но и этиотропной моно- и комбинированной терапии при кишечных инфекциях. Это особенно важно в связи с ростом полирезистентности микроорганизмов к антибиотикам и химиопрепаратам. Сорбенты способны поглощать эндо- и экзотоксины, фиксировать и элиминировать возбудителей бактериальной и вирусной природы (рис. 1).

Дополнительная сорбция токсических продуктов воспаления и нарушенного пищеварения может существенно уменьшить проявления эндотоксикоза и, соответственно, клинических синдромов интоксикации и токсикоза, диарейного синдрома. Можно предполагать, что использование энтеросорбентов в терапии острых кишечных инфекций (ОКИ) с первых дней заболевания за счет сорбции экзотоксинов патогенных бактерий (например, некротоксина клостридий, шига-токсина энтерогеморрагических эшерихий и др.) может предупредить развитие тяжелых осложнений (язвенно-некротического процесса в кишечнике, гемолитико-уремического синдрома и др.).

В многочисленных клинических исследованиях установлено, что при ОКИ инвазивного типа диареи (шигеллез, сальмонеллез и др.), в патогенезе которых особое значение имеют адгезия, цитотоксическое действие возбудителей и эндотоксикоз, энтеросорбенты, в отличие от антибактериальных препаратов, оказывают быстрый и выраженный дезинтоксикационный, гипотермический и антидиарейный клинический эффект [5–7]. При этом за счет сорбции и элиминации из кишечника конкурентной патогенной и условно-патогенной микрофлоры (УПМ) энтеросорбенты не оказывают отрицательного воздействия на микробиоценоз кишечника.

Клиническая эффективность некоторых энтеросорбентов при легких и среднетяжелых формах ОКИ не уступает широко используемым в клинической практике антибактериальным препаратам (фуразолидон, гентамицин, цефтриаксон и др.) [8–10], следовательно, энтеросорбенты могут быть использованы и как средства этиотропной монотерапии. Комбинированное использование в лечении ОКИ энтеросорбентов с антибактериальными препаратами или пробиотиками с первых дней заболевания существенно повышает клиническую и санирующую эффективность проводимой терапии [7, 11, 12].

Аналогичные результаты были получены и в наших исследованиях [13] при включении в состав комплексной терапии ОКИ инвазивного типа диареи энтеросорбента Фильтрум-СТИ. Под нашим наблюдением находилось 60 больных легкими (12) и среднетяжелыми (48) формами ОКИ в возрасте от 1 года до 14 лет, из них 40 больных в составе комплексной терапии получали энтеросорбент Фильтрум-СТИ как средство этиотропной монотерапии (20) или в комбинации с фуразолидоном (20). Этиологический диагноз был расшифрован у 19 (31,7%) больных: шигеллез Зонне и Флекснера — у 8, сальмонеллез — у 6 и у 5 больных этиологическим фактором были представители УПМ (синегнойная палочка, кампилобактер и протей). Установлено, что «этиотропная» монотерапия энтеросорбентом является более эффективной, чем лечение фуразолидоном, и существенно повышается при их совместном использовании в лечении среднетяжелых форм ОКИ бактериальной этиологии инвазивного типа диареи (рис. 2).

Анализ темпа регресса ведущих клинических синдромов ОКИ у детей по дням от начала этиотропной комбинированной терапии показал, что в первые три дня лечения по схеме «фуразолидон + энтеросорбент» симптомы инфекционного токсикоза (вялость, сниженный аппетит, лихорадка и др.) исчезали значительно быстрее, чем при лечении только фуразолидоном. В группе больных, получавших комбинированную этиотропную терапию, уже на 2-й день симптомы инфекционного токсикоза исчезли у 50%, а на 3-й день — у 90% больных, при монотерапии фуразолидоном — лишь у 20% и 50% детей соответственно.

Средняя продолжительность симптомов инфекционного токсикоза в группе больных, получавших комбинированную терапию, составила 2,6 ± 0,2 дня, а при монотерапии фуразолидоном — 3,5 ± 0,2 дня (р < 0,001). Помимо быстрого и довольно выраженного дезинтоксикационного клинического эффекта при лечении ОКИ у детей по схеме «фуразолидон + энтеросорбент» нормализация стула и клиническое выздоровление происходят в более ранние сроки, чем при монотерапии фуразолидоном. Так, уже на 2-й день лечения с использованием энтеросорбента у 35%, а на 3-й — у 75% детей наступила полная нормализация стула и клиническое выздоровление, в то время как при лечении только фуразолидоном клиническое выздоровление в эти сроки наступило только у 5% и 35% детей соответственно.

Средняя продолжительность диарейного синдрома при комбинированной терапии составила 2,9 ± 0,24 дня, а при монотерапии фуразолидоном — 4,9 ± 0,4 дня (р < 0,001). Существенно повышалась и санирующая эффективность комбинированной терапии: повторного высева возбудителей ОКИ мы не наблюдали, в то время как при монотерапии фуразолидоном в 33% случаев по окончании 5 дневного курса имел место повторный высев сальмонелл и синегнойной палочки. Высокая антибактериальная активность энтеросорбентов не только способствует санации ЖКТ от патогенов, но и может оказывать опосредованное иммуномодулирующее действие за счет детоксикации и предупреждения антигенной перегрузки иммунной системы, что создает благоприятные условия для купирования инфекционного процесса.

Этиотропное лечение вирусных диарей остается нерешенной проблемой. В настоящее время в качестве средств этиотропной терапии используются специфические иммуноглобулины, индукторы интерферона и препараты с иммуномодулирующим действием, а для этиопатогенетической терапии — пробиотики и энтеросорбенты. Этиотропное действие энтеросорбентов при вирусных диареях обусловлено их способностью к сорбции и элиминации из кишечника вирусов, а также сопутствующей УПМ.

Помимо сорбции и элиминации рота- и других вирусов, такие энтеросорбенты, как смектит диоктаэдрический, полиметилсилоксана полигидрат и на основе лигнина гидролизного (Фильтрум, Лактофильтрум Фильтрум-Сафари), ограничивают проникновение последних через защитный слизистый барьер кишечника, предупреждают развитие лактазной недостаточности за счет сорбции избытка ди­сахаридов; сорбируют газы, купируя тем самым явления метеоризма и связанные с ним абдоминальные боли; нормализуют всасывание воды и электролитов, а также количественный и качественный состав микрофлоры кишечника; оказывают выраженный дезинтоксикационный и антидиарейный клинический эффект.

При выборе энтеросорбента для включения его в состав комплексной терапии ОКИ вирусной и вирусно-бактериальной этиологии необходимо учитывать наличие у препарата способности к адсорбции или абсорбции и элиминации патогенных бактерий и вирусов. Необходимым условием повышения терапевтической эффективности является назначение энтеросорбентов как можно в более ранние сроки болезни. Использование их в 1-й день болезни значительно улучшает исход заболевания, особенно у детей раннего возраста, и может оказывать «обрывающее» действие на течение вирусной диареи. По данным литературы, большинство публикаций по изучению клинической эффективности энтеросорбентов в составе комплексной терапии ОКИ вирусной этиологии у детей касаются в основном таких энтеросорбентов, как смектит диокта­эдрический [14–17].

В последние годы особое внимание уделяется разработке и внедрению в клиническую практику комбинированных (комплексных) энтеросорбентов, в состав которых помимо сорбента введены дополнительные компоненты, расширяющие их спектр лечебного и профилактического действия: Энтегнин-Н (лигнин + аскорбиновая кислота), Рекицен-РД (пектин + комплекс витаминов и микроэлементов, незаменимые аминокислоты и винные дрожжи — Saccharomyces vini), Белый уголь (диоксид кремния + микрокристаллическая целлюлоза), Альгилоза кальция (альгиновая кислота + клетчатка и кальций), Лактофильтрум (лигнин + лактулоза), Экстралакт содержит активированный комплекс биополимеров (целлюлозу, гемицеллюлозу, пектин и лигнин), ферменты (протеазу и липазу), бактерии (Lactobacillus acidophilus) и комплекс витаминов) и др.

Заслуживает внимания также новый отечественный комбинированный энтеросорбент Фильтрум-Сафари (жевательные пастилки) — комплексный препарат природного происхождения, зарегистрирован в РФ как биологически активная добавка к пище. Соединяет в себе свойства энтеросорбента и пребиотика благодаря содержанию в нем лигнина, известного своими сорбционными и детоксикационными свойствами, и пребиотика — фруктоолигосахарида, способствующего восстановлению количественного и качественного состава собственной микрофлоры кишечника, то есть ее основных функций. Препарат специально создан для детей, приятен на вкус, выпускается в виде пастилок со вкусом шоколада или лесных ягод, гипоаллергенный.

Клиническая и санирующая эффективность энтеросорбента Фильтрум-Сафари была изучена нами у 45 больных среднетяжелыми формами гастроэнтеритов осмотического типа диареи в возрасте от 3 до 13 лет. Вирусная (рота- и норовирусная) этиология заболевания была подтверждена методом реакции латекс-агглютинации и полимеразной цепной реакции в 82% случаев. Из них 30 больных получали энтеросорбент в составе базисной терапии (диета, оральная регидратация, ферменты и симптоматические средства) 3–5 дневным курсом. В группе больных, получавших энтеросорбент, уже на 2 й день лечения более чем в половине случаев (у 60%), а на 3 й день у всех больных (100%) полностью исчезли симптомы интоксикации и эксикоза, в то время как в группе больных (n = 15), получавших только базисную терапию, — лишь в 20% и 87% случаев соответственно.

Важно, что включение в состав комплексной терапии энтеросорбента оказывало также быстрый и выраженный гипотермический эффект: уже в 1-й день лечения у 60%, а к концу вторых суток практически у всех пациентов (97%) нормализовалась температура тела, а в группе сравнения — в 7% и 53% случаях соответственно. Более выраженными в первые 2–3 дня от начала лечения были различия и в динамике нормализации частоты и характера стула. Уже на 2-й день лечения энтеросорбентом нормализация частоты и характера стула и, соответственно, клиническое выздоровление имело место у 47% больных, а на 3-й день — в 80% случаев, в то время как в группе сравнения лишь в 13% и 33% случаев соответственно (рис. 3).

Средняя продолжительность диарейного синдрома сократилась с 3,8 ± 0,2 дня при базисной терапии до 2,6 ± 0,1 дня в группе больных, получавших энтеросорбент (р < 0,001). Санация организма от вирусов на 4–5 дни от начала лечения в группе больных, получавших только базисную терапию, имела место в 27%, в то время как в группе больных, получавших энтеросорбент, — в 53% случаев. Таким образом, помимо выраженного дезинтоксикационного, гипотермического и антидиарейного клинического эффекта новый энтеросорбент Фильтрум-Сафари при вирусных диареях обладает этиотропным противовирусным действием и может быть использован как эффективное средство этиопатогенетической терапии.

Область применения энтеросорбентов постоянно расширяется. Некоторые из них выводят радионуклиды и эффективны при лучевом и термическом поражении, что перспективно для использования их с профилактической целью в условиях неблагополучной экологической обстановки. При пищевых токсикоинфекциях (например, ботулизме), а также отравлениях лекарствами, грибами, химическими и другими веществами целесообразно использование коротким курсом пористых энтеросорбентов, созданных на основе гранулированных активированных углей, отличающихся высокой способностью к адсорбции и фиксации, а также волокнистых углей.

При вирусных гепатитах эффективными являются энтеросорбенты, которые способны связывать желчные кислоты, холестерин, билирубин, что является показанием для их применения при синдроме холестаза. При хронических заболеваниях печени положительное действие энтеросорбентов может быть обусловлено и их взаимодействием с желчными кислотами. Наибольший эффект достигается при сочетании дренирования желчевыводящих путей со стимуляцией желчеотделения и применением селективных энтеросорбентов (например, холестирамина). При таких заболеваниях ЖКТ, как язвенная болезнь желудка, энтероколит, панкреатит, синдром мальабсорбции, гастрит и другие, энтеросорбция используется в комплексе лечения как метод детоксикации и цитопротекции [18–20].

Энтеросорбенты способствуют более быстрой регенерации язв и эрозий, уменьшению воспалительного процесса, исчезновению болей в животе, метеоризма и прекращению диспепсических явлений. Прием энтеросорбентов при неспецифическом язвенном колите приводит к снижению болевого синдрома, уменьшению вздутия живота, нормализации стула, исчезновению гемоколита, что сопровождается восстановлением целостности и проницаемости слизистых оболочек толстой кишки. Однако лучший положительный клинический эффект при гастроэнтерологических заболеваниях (холецистит, панкреатит, гастродуоденит) наблюдается при использовании энтеросорбентов в комбинации с поликомпонентными ферментами, что приводит к удлинению периода ремиссии заболевания.

К особенностям терапии энтеросорбентами следует отнести то, что их не следует совмещать с другими медикаментами — интервал между их приемами должен быть не менее 1,5–2 ч. Отрицательным фактором, особенно угольных сорбентов, является сорбция витаминов, минеральных солей и других полезных веществ, а также неспецифическая сорбция ферментов (пепсина, трипсина, амилазы), что требует коррекции заместительной терапии ферментными препаратами. Кроме того, угольные энтеросорбенты могут оказывать повреждающее действие на слизистую, и их не следует длительно использовать при наличии эрозивного или язвенного процесса в ЖКТ.

В связи с этим необходимо строго соблюдать рекомендованные инструкцией показания, противопоказания и продолжительность курса лечения, который в большинстве случаев не превышает 3–5 дней. Клинический эффект энтеросорбентов зависит от свое­временности их назначения — чем раньше назначается препарат, тем выше коэффициент сорбции и клинический эффект. Энтеросорбентные препараты целесообразно применять как на догоспитальном этапе, так и в условиях стационара в комплексе терапевтических мероприятий.

Литература

1. Николаев В. Г. и др. Теоретические основы и практическое применение метода энтеросорбции. В кн.: Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине: Тезисы докладов. Харьков; 1982; с. 112–114.
2. Николаев В. Г. и др. Энтеросорбция: состояние вопроса и перспективы на будущее // Вестник проблем биологии и медицины. 2007; 4: 7–17.
3. Хотимченко Ю. С., Кропотов А. В. Применение энтеросорбентов в медицине // Тихоокеанский мед. журнал. 1999; 2: 84–89.
4. Беляков Н. А. Энтеросорбция. Центр сорбционных технологий. Л.; 1991; 329 с.
5. Колоколов В. А. Клинико-патогенетическое обоснование применения некоторых энтеросорбентов (Смекта и Энтерокат-М) в лечении дизентерии и сальмонеллеза у детей. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.; 1998; 20 с.
6. Мазанкова Л. Н., Павлова А. А. Совершенствование патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей // Детские инфекции. 2006; 4: 67–69.
7. Учайкин В. Ф. и др. Место и значение энтеросорбции в этиопатогенетической терапии ОКИ у детей // Педиатрия. 2007; 86 (2): 44–50.
8. Зайцева И. А., Кошкин А. П., Левин Д. Ю. Энтеросорбент Фильтрум в терапии острых кишечных инфекций // Детские инфекции. 2005; 1: 61–62.
9. Мартынова Г. П., Жуковская Т. А., Меньщикова М. Л., Глазкова Е. В. Энтеросорбция — современный метод лечения кишечных инфекций у детей. В кн.: Материалы IV Конгресса детских педиатров инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей». М.; 2005; с. 116.
10. Новокшонов А. А., Соколова Н. В., Ларина Т. С., Бережкова Т. В. Роль энтеросорбентов в составе комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей // Практика педиатра. 2008; 5: 20–26.
11. Баранов А. А., Володин Н. Н., Самсыгина Г. А. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. В кн.: Руководство для практикующих врачей. М.: Литтерра; 2007; 15 (2); с. 64–148.
12. Ватутина О. В., Лучшев В. И., Бурова С. В. Влияние энтеросорбента Фильтрум на уровень специфической эндотоксемии у больных шигеллезом Флекснера. В кн.: Материалы XIV Конгресса «Человек и лекарство». М.; 2007; с. 536.
13. Новокшонов А. А., Портных О. Ю., Соколова Н. В. Изучение клинической эффективности орального сорбента Фильтрум при ОКИ у детей. В кн.: Применение метода энтеросорбции в практической медицине. М.; 2002; с. 24–31.
14. Мазанкова Л. Н. Альтернативный метод лечения острых кишечных инфекций у детей. Пособие для врачей. М.; 2003; 28 с.
15. Филиппова Г. М., Иванов И. В., Ефименко О. Е., Манченко С. М. Применение диосмектита в комплексной терапии острых вирусно-бактериальных кишечных инфекций у детей // Вопросы совр. педиатрии. 2008; 7 (6): 42–48.
16. Новокшонов А. А. и др. Клиническая эффективность и воздействие на микробиоценоз кишечника нового отечественного энтеросорбента Неосмектин в комплексной терапии ОКИ вирусной и вирусно-бактериальной этиологии у детей // Детские инфекции. 2007; 6 (1): 60–65.
17. Горелов А. В., Трефилова И. Ш., Белова Н. В. Смекта — препарат выбора при лечении ротавирусной инфекции у детей // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997; 6: 35–38.
18. Учайкин В. Ф., Новокшонов А. А., Соколова Н. В., Бережкова Т. В. Энтеросорбция — роль энтеросорбентов в комплексной терапии острой и хронической гастроэнтерологической патологии. Пособие для врачей. М.; 2008; 24 с.
19. Гриневич В. Б., Сас Е. И. Клинические эффекты Неосмектина в составе комплексной терапии больных хроническим панкреатитом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2006; 6: 49–55.
20. Маев И. А., Шевченко Ю. Н., Петухов А. Б. Клиническое применение препарата энтеросгель у больных с патологией органов пищеварения. Новые подходы к терапии. Методические рекомендации. М.; 2000; с. 30–45.

Статья опубликована в журнале Лечащий Врач