Введение
Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) и бактериальный вагиноз (БВ) по показателям заболеваемости занимают первое место в структуре инфекционно-воспалительной и дисбиотической патологии влагалища, в том числе во время беременности, при этом значимой положительной динамики показателей заболеваемости в течение длительного времени не наблюдается, несмотря на достижения современной медицины [1–5]. Проблема лечения и профилактики обсуждаемых патологий имеет актуальное значение в акушерстве и гинекологии, требует особого внимания специалистов и разработки новых, эффективных терапевтических и, что особенно важно, профилактических подходов [6–8].
До половины всех обращений по поводу инфекционной патологии нижнего отдела женской репродуктивной системы приходится на ВВК [5, 6]. Предполагается, что такая сравнительно высокая частота заболевания обусловлена, в частности, широким, чрезмерным и бесконтрольным применением антибактериальных, антисептических и антимикотических препаратов, кортикостероидов, оральных контрацептивов. Эндокринные заболевания, относительная и абсолютная гиперэстрогения, беременность, иммунодефицитные состояния и ряд других причин также могут способствовать манифестации грибковых заболеваний влагалища [1, 2, 9]. В подавляющем большинстве случаев ВВК не является жизнеугрожающим состоянием, но частые рецидивы существенно снижают качество жизни женщин и могут стать причиной формирования различных психосоматических расстройств. Вместе с тем во время беременности ВВК может представлять довольно серьезную опасность, обусловливая развитие инфекционных осложнений беременности и приводя к репродуктивным потерям на ранних сроках гестации и преждевременным родам, что, безусловно, ухудшает акушерские и перинатальные исходы беременности [10, 11]. Все это заставляет относиться к данному виду патологии с повышенным вниманием.
В настоящее время идентифицировано более 100 видов грибов, относящихся к роду Candida, которые могут выступать этиологическим фактором ВВК. Эти условно-патогенные возбудители, широко распространенные в окружающей среде, нередко являются сапрофитами слизистых оболочек (рта, желудочно-кишечного тракта, влагалища) и кожи здорового человека. Возбудителем грибкового воспаления влагалища в подавляющем большинстве случаев является Candida albicans. Реже встречаются, но не менее важны с клинической точки зрения C. crusei, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. glabrata, C. torulopsis, C. pseudotropicalis [1, 2, 5, 9].
Невероятно широкая распространенность ВВК, устойчивость возбудителя к современной терапии и длительное рецидивирующее течение требуют выявления причин развития и персистирования грибковой инфекции. Наибольший интерес в патогенезе данного патологического состояния представляют факторы, снижающие резистентность макроорганизма. В подавляющем большинстве случаев при ВВК не удается выявить какой-либо фактор, однозначно предрасполагающий к грибковой гиперколонизации. В связи с этим считается, что в патогенезе ВВК играют роль различные состояния, находящиеся в сложном взаимодействии друг с другом. Среди этих состояний традиционно выделяют нарушение влагалищной микрофлоры [12, 13]. Так как C. albicans может входить в состав нормальной микрофлоры влагалища, конечной целью лечения ВВК является восстановление микроэкосистемы влагалища, препятствующей патологической гиперколонизации грибами [9, 10, 14, 15].
Бактериальный вагиноз (БВ) как пограничное состояние микробиоценоза влагалища — также одно из самых распространенных видов инфекционных заболеваний нижней части полового тракта женщин, в том числе во время беременности [16]. Данное патологическое состояние определяют как инфекционный невоспалительный синдром (в отличие от ВВК, при котором воспаление является одним из ведущих признаков заболевания), сопровождающийся чрезмерно высокой концентрацией факультативно-анаэробных и облигатных условно-патогенных микроорганизмов во влагалище при выраженном уменьшении количества (вплоть до полного отсутствия) лактобактерий — подавляющего вида в составе нормальной микрофлоры [1, 2]. Доля БВ среди всех вульвовагинальных инфекций составляет, по данным разных авторов, от 16% до 65% (столь значительный разброс обусловлен этническими различиями в проведенных эпидемиологических исследованиях, а также различными экологическими причинами). У беременных нарушение биоценоза влагалища встречается в 37–42% наблюдений и является одной из наиболее частых причин инфекционных и дисбиотических заболеваний нижней части репродуктивного тракта данной категории пациенток [1, 17].
Бактериальный вагиноз может быть ассоциирован с тяжелыми инфекционно-воспалительными осложнениями в акушерско-гинекологической практике. Доказано, что БВ выступает существенным фактором риска патологий беременности: преждевременных родов, послеродовых осложнений, хориоамнионита, послеродовых эндометритов, инфицирования раневой поверхности после оперативного родоразрешения, манифестации различных инфекций, передающихся половым путем [1, 17–19].
В связи с чрезвычайной распространенностью БВ у беременных особую актуальность приобретает проблема его лечения и профилактики. Так как условно-патогенная микрофлора входит в состав нормальной вагинальной флоры, конечной целью лечения БВ должно быть восстановление нормальных показателей микроэкосистемы влагалища, при которых предотвращается перенасыщение условно-патогенными микроорганизмами. В настоящее время в России в рутинной клинической практике принята эффективная двухэтапная схема терапии БВ: первый этап — антибактериальный (применяются антибиотики для устранения патологической колонизации условно-патогенной микрофлоры); второй этап предполагает использование пробиотических препаратов (для восстановления влагалищной нормофлоры) [1]. Допускается как последовательное (друг за другом), так и параллельное (одновременное) применение данных видов лечения при условии соответствующей антибактериальной резистентности применяемых штаммов лактобактерий [20].
Нормальный состав влагалищной микрофлоры чрезвычайно важен для восстановления и поддержания вагинального здоровья. Основным компонентом нормальной вагинальной микрофлоры являются лактобактерии различных видов, их концентрация в норме достигает 107–109 КОЕ/мл. Лактобактерии синтезируют молочную кислоту, закисляя окружающую их среду (норма рН влагалища 3,8–4,4), а также ряд бактерицидных субстанций, за счет которых подавляется и сдерживается рост условно-патогенных и патогенных микроорганизмов [1, 2]. Результаты ряда доклинических и клинических исследований говорят о том, что некоторые штаммы лактобактерий, в том числе L. casei rhamnosus (LCR), способны подавлять адгезию и сдерживать чрезмерную пролиферацию условно-патогенных микроорганизмов (грибов и бактерий) на вагинальном эпителии, обеспечивая при этом физиологичный уровень закисления. Полученные результаты исследований эффективности применения LCR обусловлены уникальными особенностями механизма действия этого вида лактобактерий. Помимо наличия высоких адгезивных свойств, LCR способны продуцировать бактерицидные факторы, сдерживая при этом чрезмерную колонизацию бактериальной и грибковой флоры [21, 22]. Доказано, что данный штамм лактобактерий способствует повышению эффективности проводимой противомикробной терапии, а также предотвращает рецидивы ВВК и БВ [10, 15, 20].
Вопросы профилактики осложнений беременности и родов относятся к наиболее важным и перспективным в современном здравоохранении [23]. Следовательно, эффективное лечение и профилактика ВВК и БВ во время беременности — весьма актуальные задачи, а восстановление вагинального нормобиоценоза — важный и перспективный этап лечения данных патологий [1, 15, 20, 24, 25].
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность применения препарата Лактожиналь® для восстановления нормальной микрофлоры влагалища после противомикробной терапии БВ и для профилактики рецидивов ВВК у пациенток в III триместре беременности.
Материал и методы
Проведено многоцентровое проспективное сравнительное неинтервенционное исследование, одобренное Межвузовским комитетом по этике (выписка из протокола
№ 08 от 16.07.2020). Все процедуры в рамках исследования выполнялись в точном соответствии с протоколом и являлись рутинными, т. е. выполняемыми в ежедневной рутинной клинической практике лечебных учреждений, что определило наблюдательный (неинтервенционный) характер исследования.
Критерии включения: женщины 18–40 лет на 28–32-й неделе одноплодной беременности; острый БВ (не менее 3 из 4 признаков по критериям Амселя) или острый ВВК (не менее двух локальных признаков и симптомов: зуд, жжение, отек слизистой, обильные творожистые выделения); принятие решения врачом о применении антибактериальных/антимикотических препаратов и препарата Лактожиналь® до включения пациентки в исследование; желание и способность пациентки подписать и датировать письменное информированное согласие об участии в исследовании до включения в него.
Критерии невключения: противопоказания к применению антибактериальных/антимикотических препаратов и/или препарата Лактожиналь® в соответствии с действующей инструкцией; рецидивирующие формы БВ или ВВК (4 и более рецидивов за последний год); пациентки, ранее включенные в это исследование, но выбывшие/исключенные из исследования по любой причине; инфекции, передаваемые половым путем, выявленные в течение данной беременности; применение любых пробиотиков (за исключением исследуемого препарата Лактожиналь® в подгруппах 1 и 3) на протяжении всего исследования.
Набор пациенток велся с июля по сентябрь 2020 г. в клиниках России, оказывающих амбулаторную медицинскую помощь беременным.
В исследование включено 100 женщин в III триместре беременности, которые в зависимости от установленного диагноза были распределены в 2 группы по 50 человек — группы БВ и ВВК. По 25 женщин из каждой группы (подгруппы 1 и 3) получали стандартную антибактериальную или антимикотическую терапию соответственно. Остальные 25 человек в каждой группе (подгруппы 2 и 4) после проведения стандартной противомикробной терапии получали вторым этапом пробиотический препарат Лактожиналь® (капсулы вагинальные с лиофилизированной культурой LCR не менее 108 КОЕ) по схеме: при БВ — по 1 капсуле утром и вечером в течение 7 дней или по 1 капсуле ежедневно в течение 14 дней; при ВВК — по 1 капсуле на ночь в течение 21 дня. Решение врача о назначении пациентке той или иной терапии (согласно утвержденным инструкциям по медицинскому применению лекарственных препаратов), а также о тактике дальнейшего наблюдения и лечения принималось до включения пациентки в исследование и независимо от него, что и определило неинтервенционный характер исследования.
Пациенток включали в исследование на сроке 28–32 нед. беременности (визит 1) и наблюдали до момента окончания всего курса терапии БВ или ВВК (визит 2) и далее до родоразрешения и выписки из роддома (визит 3).
Главным критерием оценки эффективности (первичная конечная точка) проводимой терапии являлась частота рецидивов БВ и ВВК после проведенного лечения до родов. Кроме того, в рамках исследования оценивали акушерские и перинатальные исходы родов, комплаентность при проводимой терапии (при помощи валидированного многофакторного «Опросника на исследование приверженности фармакотерапии», разработанного в лаборатории биометрических исследований НИМСИ ФГБОУ ВО МГМСУ
им. А.И. Евдокимова Минздрава России), а также вид и продолжительность антибактериальной терапии БВ и ВВК в рутинной клинической практике. Безопасность проводимой терапии оценивали по общему количеству нежелательных явлений, стратифицированных по тяжести и частоте.
Анализ полученных данных имел исследовательский и описательный характер, проводился с использованием релевантных методов статистики (параметрических или непараметрических критериев для тестирования статистических гипотез с учетом типа и характера изучаемых переменных) в программе IBM SPSS 23. Количественные показатели представлены в виде (Me, min — max) и в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). При тестировании гипотез (оценке имеющихся различий между группами) применяли двусторонний 5% уровень значимости.
Результаты и обсуждение
Статистический анализ данных выполняли в рамках популяции пациенток, включенных в исследование и для которых имелись данные по конечным точкам, т. е. завершивших исследование в соответствии с протоколом (per protocol). Общее количество пациенток, включенных в анализ, составило 100 (по 50 человек в каждой из двух групп или по 25 человек в каждой из четырех подгрупп).
Группы пациенток были однородными по ряду антропометрических, демографических и анамнестических показателей (табл. 1).
По характеру применявшейся лекарственной терапии (местные и системные противомикробные препараты) в течение данной беременности до включения в исследование подгруппы не различались (p>0,05).
Анализ лекарственной терапии БВ и ВВК первого этапа не выявил достоверных различий между подгруппами (p>0,05), что позволяет с большей уверенностью судить о влиянии непосредственно исследуемого препарата Лактожиналь® на результаты конечных точек исследования (табл. 2).
По первичному критерию оценки эффективности (частота рецидивов БВ и ВВК у пациенток после проведенного лечения до родов) были выявлены статистически значимые различия между подгруппами (p<0,05). Среди пациенток с БВ и ВВК, получивших пробиотическую терапию препаратом Лактожиналь®, не было рецидивов заболевания в течение всего периода исследования. В группах же только антибактериальной или антимикотической терапии рецидивы зарегистрированы у 10 (40%) пациенток с БВ (точный критерий Фишера, p=0,001) и у 7 (28%) пациенток с ВВК (точный критерий Фишера, p=0,01).
Можно сделать вывод, что применение препарата Лактожиналь® для восстановления микрофлоры влагалища после противомикробной терапии БВ и ВВК, снижая риск рецидивов заболевания, способствует благоприятному течению беременности до родов.
При оценке осложнений беременности, родов и послеродового периода было выявлено, что у пациенток с БВ, применявших пробиотическую терапию (подгруппа 1), реже встречалась анемия (4% против 28% в подгруппе 2, p<0,05), а у пациенток с ВВК, применявших пробиотическую терапию (подгруппа 3), преждевременного разрыва плодных оболочек не отмечено, тогда как в подгруппе 4 данное осложнение регистрировали в 32% наблюдений (p<0,05). Как известно, изменение микрофлоры влагалища и увеличение в ней количества патогенных микроорганизмов относятся к числу основных причин преждевременного излития околоплодных вод. Преждевременный разрыв околоплодных оболочек тесно связан с перинатальной инфекцией и в 10 раз повышает риск неонатального сепсиса, высокой перинатальной и младенческой смертности, а также гнойно-септических осложнений у матери [26].
Анализ остальных акушерских осложнений (преэклампсия, синдром задержки развития плода, патология околоплодных вод, угроза преждевременных родов, гемолитическая болезнь плода, плацентарная недостаточность, гипоксия плода в родах, послеродовой эндометрит, слабость родовой деятельности, лохиометра) не выявил значимых различий между сравниваемыми подгруппами (p>0,05). Также установлено, что пациентки, не получившие пробиотическую терапию, чаще прибегали к повторному применению антибактериальных и антимикотических препаратов в течение беременности (p<0,05), вероятно, ввиду развития последующих рецидивов заболевания в течение беременности до родов.
Срок и вид родоразрешения, а также оценка антропометрических показателей и состояния новорожденных по шкале Апгар значимо не различались между анализируемыми подгруппами (p>0,05; табл. 3).
Уровень комплаентности при исследуемой терапии препаратом Лактожиналь® составил 157±17 баллов, что определяется как достаточный уровень приверженности фармакотерапии.
За время исследования не было выявлено нежелательных явлений, связанных с исследуемой терапией. Следовательно, лечение препаратом Лактожиналь® безопасно для применения во время беременности.
Заключение
На основании полученных результатов проведенного многоцентрового проспективного сравнительного неинтервенционного исследования можно сделать вывод о достаточной эффективности и безопасности применения Лактожиналя для восстановления нормальной микрофлоры влагалища после противомикробной терапии БВ и для профилактики рецидивов ВВК у пациенток в III триместре беременности в рутинной клинической практике. Применение препарата Лактожиналь® в комплексной терапии БВ и ВВК, снижая риск рецидивов заболевания, способствует более благоприятному течению беременности вплоть до родов. Следовательно, данный превентивный терапевтический подход позволяет минимизировать возможные акушерские и перинатальные риски, связанные с инфекционно-воспалительной и дисбиотической патологией влагалища, что согласуется с самыми современными принципами акушерства и гинекологии.
Сведения об авторах:
Радзинский Виктор Евсеевич — член-корреспондент РАН, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии с курсом неонатологии ФГАУ ВО РУДН; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 21, корп. 3; ORCID iD 0000-0003-4956-0466.
Манухин Игорь Борисович — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России; 127473, Россия, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20/1. ORCID iD 0000-0001-9333-8024.
Ордиянц Ирина Михайловна — д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом неонатологии ФГАУ ВО РУДН; 117198, Россия, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 21, корп. 3; ORCID iD 0000-0001-5882-9995.
Балан Вера Ефимовна — д.м.н., профессор, руководитель поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ; 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка, д. 22А; ORCID iD 0000-0002-2364-6838.
Тихомирова Елена Владиславовна — к.м.н., научный сотрудник поликлинического отделения, ГБУЗ МО
МОНИИАГ; 101000, Россия, г. Москва, ул. Покровка,
д. 22А; ORCID iD 0000-0002-2977-323X.
Сахаутдиновна Индира Венеровна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии
ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия,
г. Уфа, ул. Ленина, д. 3; ORCID iD 0000-0002-2908-8275.
Зулкарнеева Эльмира Маратовна — д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России; 450008, Россия, г. Уфа, ул. Ленина, д. 3.
Контактная информация: Манухин Игорь Борисович, e-mail: katemanu@mail.ru.
Источник финансирования: исследование проведено при поддержке ООО «Безен Хелскеа Рус».
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 15.06.2021.
Поступила после рецензирования 08.07.2021.
Принята в печать 02.08.2021.
About the authors:
Viktor E. Radzinskiy — Corresponding Member of RAS, Professor, Head of the Department of Obstetrics & Gynecology with the Course of Neonatology, Russian University of Peoples’ Friendship; 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4956-0466.
Igor B. Manukhin — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics & Gynecology of the Medical Faculty, A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry; 20/1, Delegatskaya str., Moscow, 127473, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-9333-8024.
Irina M. Ordiyants — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Obstetrics & Gynecology with the Course of Neonatology, Russian University of Peoples’ Friendship; 6, Miklukho-Maklaya str., Moscow, 117198, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5882-9995.
Vera E. Balan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Polyclinic Department, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics & Gynecology; 22A Build. 2, Pokrovka str.,
Moscow, 101000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2364-6838.
Elena V. Tikhomirova — C. Sc. (Med.), researcher of the Polyclinic Department, Moscow Regional Research Institute of Obstetrics & Gynecology; 22A Build. 2, Pokrovka str., Moscow, 101000, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2977-323X.
Indira V. Sakhautdinova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Obstetrics & Gynecology, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-2908-8275.
Elmira M. Zulkarneeva — Dr. Sc. (Med.), associate professor of the Department of Obstetrics & Gynecology, Bashkir State Medical University; 3, Lenin str., Ufa, 450008, Russian Federation.
Contact information: Igor B. Manukhin, e-mail: katemanu@mail.ru.
Financial Disclosure: the study was conducted with the support of Besins Healthcare RUS LLC. No authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 15.06.2021.
Received 08.07.2021.
Accepted 02.08.2021.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
