Эффективность терапии бисопрололом и соталолом у пациентов с пароксизмальной суправентрикулярной тахикардией с учетом регуляторно-адаптивного статуса | Трегубов В.Г., Нажалкина Н.М., Покровский В.М.

Введение

Одной из наиболее частых форм нарушений ритма сердца является пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (СВТ). В общей популяции ее встречаемость достигает 20%, а среди пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) и ишемической болезнью сердца (ИБС) значительно более того. Ввиду выраженности клинических проявлений пароксизмальная СВТ занимает ведущее место среди всех сердечных аритмий по частоте обращений за экстренной медицинской помощью. Частые и продолжительные пароксизмы СВТ индуцируют аритмогенную дилатацию миокарда и систолическую хроническую сердечную недостаточность (ХСН) [1], способствуют формированию более сложных нарушений ритма сердца [2], коррелируют с риском развития фибрилляции предсердий, ишемического инсульта и сердечно-сосудистой смерти [3].

Для медикаментозной терапии пароксизмальной СВТ наиболее часто используются β-адреноблокаторы (БАБ) [4]. Обоснованием для их назначения служит блокада симпатоадреналовой системы, часто находящейся в состоянии патологической гиперактивации [5]. Однако у значительной доли пациентов применение БАБ может ограничиваться их побочными эффектами: повышением тонуса бронхов и периферических артерий, снижением физической и умственной работоспособности, эректильной дисфункцией.

Терапия некоторыми БАБ иногда может сопровождаться усугублением уже имеющейся аритмии. Отрицательное хроно-, дромо- и инотропное действие лимитирует назначение БАБ при брадикардиях, атриовентрикулярных блокадах, артериальной гипотензии, тяжелой систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) [6]. Эти обстоятельства обосновывают выбор препаратов, избирательно устраняющих аритмию и не ухудшающих функциональное состояние организма.

Предполагая возможное разнонаправленное действие БАБ, контроль эффективности медикаментозной терапии следует осуществлять чувствительными методами диагностики, определяющими не только антиаритмические и органопротективные эффекты, но и функциональное состояние организма в целом, его способность к регуляции и адаптации. Для объективной количественной оценки регуляторно-адаптивного статуса (РАС) применяется проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), отражающая взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения — сердечной и дыхательной. Проба основана на тесной функциональной связи центральных механизмов ритмогенеза сердца и дыхания, возможности произвольного управления ритмом дыхания, участии многоуровневых афферентных и эфферентных структур центральной нервной системы [7].

В литературе нет сведений о контроле влияния БАБ на РАС пациентов с пароксизмальной СВТ. Не исключено, что их внутригрупповая гетерогенность, опосредуя различные клинические и гемодинамические эффекты, оказывает и различное влияние на РАС. Следовательно, выбор оптимальных БАБ, эффективно подавляющих пароксизмы СВТ, положительно действующих как на органы-мишени, так и на РАС, представляется актуальным.

Цель исследования — сравнить эффективность применения бисопролола и соталола у пациентов с пароксизмальной СВТ на фоне ГБ и/или ИБС, учитывая их влияние на РАС.

Материал и методы

В исследовании участвовали 60 пациентов с пароксизмальной СВТ на фоне ГБ II–III стадии и/или ИБС. После рандомизации (методом случайной выборки) пациентов первой группе (n=30) был назначен бисопролол, второй группе (n=30) — соталол. Начальная доза бисопролола составляла 2,5 мг/сут в 1 прием, соталола — 80 мг/сут в 2 приема. Принимая во внимание показатели гемодинамики и индивидуальную переносимость, дозы препаратов титровали с интервалом 2–4 нед. до 10 и 320 мг/сут соответственно (табл. 1).

В составе комбинированной терапии все пациенты получали лизиноприл, а при наличии показаний — аторвастатин 15,6±5,1 мг/сут, n=14, и 14,2±4,6 мг/сут, n=15, и ацетилсалициловую кислоту 92,3±18,8 мг/сут, n=15, и 94,8±15,8 мг/сут, n=18, или ривароксабан 20 мг/сут, n=3 и n=2, соответственно. Приверженность лечению оценивали во время ежемесячных визитов к врачу.

Критерии включения в исследование: возраст пациентов 30–70 лет, наличие пароксизмальной СВТ на фоне ГБ II–III стадии и/или ИБС с сохранной систолической функцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ ≥50%), неупотребление тестируемых препаратов в течение предшествующих 10 дней, ознакомление с протоколом исследования и письменное согласие на участие в нем.

Критерии исключения: зависимость от алкоголя и наркотических веществ, острые сосудистые события (церебральные и коронарные) в течение последнего года, артериальная гипертензия III степени, стенокардия напряжения 3–4 функционального класса (ФК), нарушения сердечного ритма и проводимости, ХСН 3–4 ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, систолическая дисфункция ЛЖ, кардио- и нейрохирургические вмешательства в анамнезе, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, обострение аутоиммунных заболеваний, злокачественные новообразования, эндокринные расстройства в стадии декомпенсации.

Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 34 от 27.02.2015).

В начале исследования и через 6 мес. лекарственной терапии проводились:

количественная оценка РАС с помощью пробы СДС с определением индекса РАС (индекс РАС представляет собой отношение диапазона синхронизации (ДС) к длительности развития СДС на минимальной границе ДС×100) [8]. Оценка индекса РАС: 100 и более — высокий, 99–50 — хороший, 49–25 — удовлетворительный, 24–10 — низкий, 9 и менее — неудовлетворительный [9];

ЭКГ в В- и М-режимах;

тредмил-тест на аппарате SHILLER CARDIOVIT CS 200 (Швейцария) для определения толерантности к физическим нагрузкам и выявления скрытой коронарной недостаточности;

тест с шестиминутной ходьбой (ТШМХ);

суточное мониторирование (СМ) артериального давления (АД) с целью определения суточного профиля АД, а также адекватного контроля эффективности фармакологической терапии;

СМ ЭКГ для выявления пароксизмов СВТ и контроля эффективности проводимой терапии;

оценка качества жизни (КЖ) с использованием опросника «Качество жизни больного с аритмией» [10].

Статистическую обработку проводили методами вариационной статистики при помощи пакета STATISTICA (версия 6.0). Различия считались статистически достоверными при p<0,05. Анализу подвергались данные лишь тех пациентов, которые полностью выполнили протокол исследования.

Результаты исследования

По результатам пробы СДС применение терапии с использованием бисопролола приводило к увеличению длительности развития СДС на минимальной границе диапазона синхронизации (на 20,9%); уменьшению диапазона синхронизации (на 18,8%) и индекса РАС (на 46,3%). Данные изменения свидетельствуют о снижении РАС. В результате приема соталола у пациентов наблюдалось уменьшение диапазона синхронизации (на 9,4%) и индекса РАС (на 12,7%); отсутствовало существенное изменение длительности развития СДС на минимальной границе диапазона синхронизации. Таким образом, данные сдвиги показывают менее выраженное снижение РАС при приеме соталола по сравнению с таковым в группе бисопролола (табл. 2).

По результатам эхокардиографии на фоне применения терапии с использованием бисопролола увеличивались пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (V_Е) (на 7,8%), отношение V_Е и пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (V_А) (V_Е/V_А) (на 18,2%), пиковая скорость подъема основания ЛЖ в раннюю диастолу (Ve′) (на 21,1%), время замедления трансмитрального диастолического потока Е (DT_Е) (на 25%); уменьшались конечный диастолический размер (КДР) ЛЖ (на 7,6%), передне-задний размер левого предсердия (ЛП) (на 5,6%), отношение V_Е и Ve′ (V_Е/Ve′) (на 17,6%), V_А (на 12,6%); не подвергались существенным изменениям ФВ ЛЖ, толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) и толщина задней стенки (ЗС). Перечисленные изменения свидетельствуют об улучшении структурных и функциональных показателей миокарда. В результате терапии с применением соталола увеличивались V_Е (на 8,4%), V_Е/V_А (на 20%), Ve′ (на 18,5%), DT_Е (на 31,7%); уменьшались КДР ЛЖ (на 4,6%), передне-задний размер ЛП (на 2,4%), V_А (на 9,7%), V_Е/Ve′ (на 20,5%); существенно не менялись ФВ ЛЖ, толщина ЗС ЛЖ и толщина МЖП. Указанные сдвиги демонстрируют регресс процессов ремоделирования сердца, который сопоставим с таковым при действии бисопролола (табл. 3). В обеих группах сопоставимо увеличивалось время изоволюметрического расслабления (IVRT) ЛЖ.

По результатам тредмил-теста на фоне терапии с использованием бисопролола увеличивались максимальная нагрузка (на 11,9%), уменьшалось двойное произведение (на 17,1%). На фоне терапии соталолом увеличивалась максимальная нагрузка (на 14,6%), уменьшалось двойное произведение (на 16,3%). Таким образом, обе схемы фармакологической терапии повышали переносимость физических нагрузок в равной степени.

По результатам ТШМХ у пациентов, принимавших бисопролол в составе комбинированной лекарственной терапии, отмечалось увеличение пройденной дистанции (на 14,5%). У 30% пациентов отмечалось уменьшение ФК ХСН от II к I, в 8% случаев ХСН не регистрировалась. Терапия с применением соталола приводила к увеличению пройденной дистанции (на 16,3%); у 30% пациентов ФК ХСН снижался от II к I, в 10% случаев ХСН не регистрировалась. Таким образом, обе схемы фармакологической терапии сопоставимо снижали ФК ХСН (табл. 4).

По данным СМ АД, целевые показатели АД были достигнуты у 87% пациентов, принимавших бисопролол, и у 83% принимавших соталол.

По результатам СМ ЭКГ применение бисопролола в составе комбинированной фармакологический терапии позволило добиться уменьшения средней частоты сердечных сокращений (ЧСС) (на 18,2%), пароксизмов СВТ (на 69,1%) и количества наджелудочковых экстрасистол (на 62,8%). На фоне терапии с использованием соталола снижались средняя ЧСС (на 21,5%), ко­личество пароксизмов СВТ
(на 76,4%) и наджелудочковых экстрасистол (на 79,3%). Полученные результаты демонстрируют целевую и сопоставимую антиаритмическую эффективность комбинированной фармакологический терапии в обеих группах.

По данным опросника КЖ пациентов с аритмией, сумма негативных баллов в результате терапии с использованием бисопролола уменьшалась на 33%, на фоне терапии соталолом — на 47,5%. Очевидно терапия с использованием соталола более выраженно улучшала КЖ пациентов, чем с использованием бисопролола (табл. 5).

При применении бисопролола в составе комбинированной фармакотерапии возникали побочные эффекты в 13% случаев: эректильная дисфункция (n=1), сухой кашель (n=1), сонливость (n=1), диспепсия (n=1). На фоне терапии с использованием соталола побочные эффекты наблюдались в 17% случаев: сухой кашель (n=2), сонливость (n=2), диспепсия (n=1). Данные проявления были слабо выражены и носили преходящий характер, что не потребовало исключения пациентов из исследования и отмены терапии.

Обсуждение результатов

В настоящее время обоснованно пересматриваются позиции БАБ как препаратов первой линии при ряде кардиологических заболеваний [11]. Современные представители данной группы препаратов должны отвечать ряду требований: иметь высокую кардиоселективность, оптимальные антиишемические, антигипертензивные и антиаритмические свойства, удовлетворительную переносимость. Однако воздействие их на РАС, который объективно количественно отражает функциональное состояние организма, может быть неоднозначным. В ряде клинических исследований доказана чувствительность метода оценки РАС, в т. ч. у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. Полученные в результате проведенного исследования данные оказались сопоставимы с результатами общепринятых лабораторных и инструментальных методов обследования [12, 13].

Биспоролол — гидролипофильный кардиоселективный БАБ без внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности. Благодаря избирательному действию бисопролол уменьшает скорость спонтанной деполяризации синусового узла и эктопических водителей ритма, вследствие чего подавляет их возбудимость. Кроме того, действие бисопролола тормозит механизмы re-entry, а также способствует уменьшению пейсмейкерного автоматизма. В проектах MIRSA, BISOMET, BIMS, TIBBS бисопролол продемонстрировал снижение общей смертности и частоты острых коронарных событий у больных с ГБ и ИБС, уменьшение ремоделирования сердца при ХСН, достаточный гипотензивный эффект [14].

Соталол — гидрофильный некардиоселективный БАБ, обладающий свойствами антиаритмических препаратов III класса. Антиаритмическое действие соталола заключается в удлинении фазы реполяризации и потенциала действия кардиомиоцитов. Как и все представители группы БАБ, соталол способен уменьшать потребность миокарда в кислороде. В таких исследованиях, как ESVEM, AVID, VT-MASS, Brazilian multicenter study of sotalol effectiveness in ventricular arrhythmias, у больных с ГБ и ИБС было продемонстрировано предупреждение индукции устойчивой желудочковой тахикардии, подавление суправентрикулярных аритмий, а также эффективный контроль артериальной гипертензии на фоне приема соталола, однако отсутствовало достоверное снижение риска внезапной сердечной смерти [15].

В результате нашего исследования на фоне терапии бисопрололом показана положительная динамика процессов ремоделирования миокарда, оптимизация показателей артериального давления в течение суток, целевое антиаритмическое действие, повышение толерантности к физическим нагрузкам, что приводило к улучшению КЖ, но сопровождалось снижением РАС. Вероятно, такой феномен может быть обусловлен, с одной стороны, достаточным подавлением аритмии, с другой — угнетением симпатического отдела вегетативной нервной системы. У пациентов, рандомизированных в группу соталола, отмечались сопоставимые антиаритмические, гемодинамические и органопротективные эффекты. Однако при лечении соталолом регистрировались менее выраженное отрицательное действие на РАС и более выраженное улучшение КЖ. Не исключено, что ингибирующие симпатотропные эффекты соталола частично нивелируются его дополнительными антиаритмическими свойствами и отсутствием прямого влияния на центральную нервную систему.

Выводы

Схемы с применением бисопролола или соталола в составе комбинированной фармакологической терапии в равной степени положительно влияли на органы-мишени, сопоставимо повышали переносимость физической нагрузки, оказывали антиаритмическое и гипотензивное действие.

Соталол в сравнении с бисопрололом меньше снижает РАС, более выраженно улучшает КЖ.

С учетом менее выраженного отрицательного влияния соталола на РАС у пациентов, страдающих пароксизмальной формой СВТ на фоне ГБ II–III стадии и/или ИБС, его применение может быть предпочтительней в сравнении с бисопрололом.