Эффективность пролонгированной терапии антисекреторными препаратами в снижении риска постхеликобактерного гастрита у детей
Е.А. Потрохова, Н.В. Соботюк, А.В. Кононов
Омская государственная медицинская академия
Изучена эффективность пролонгированной 3-месячной терапии рабепразолом после эрадикации возбудителя у детей с H. Pylori-ассоциированным гастритом из группы высокого риска по развитию постхеликобактерного гастрита. Показано, что у большинства детей с H. Pylori-ассоциированным гастритом, имеющих неблагоприятные прогностические факторы, после эрадикации отмечается персистенция воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке антрального отдела желудка, что сопровождается повышенной секрецией соляной кислоты и развитием кислотозависимых заболеваний. Использование антисекреторных препаратов в течение 3 мес после удаления H. Pylori у таких детей позволяет предупредить развитие постхеликобактерного гастрита и его осложнений. Ключевые слова: H. Pylori-ассоциированный гастрит, постхеликобактерный гастрит, эрадикация H. Pylori, дети, рабепразол.
В последние годы широко обсуждают проблему обратимости морфологических изменений слизистой оболочки желудка при H. pylori-ассоциированном гастрите после эрадикации возбудителя. Морфологические изменения после эрадикации H. pylori детально описаны в литературе [1-3]. Прежде всего отмечают восстановление ультраструктуры клеток, через 4-6 нед полностью исчезает нейтрофильная инфильтрация эпителия, а затем и собственной пластинки слизистой оболочки желудка; в более поздние сроки происходит редукция мононуклеарного инфильтрата, лимфоидных фолликулов, фовеолярной гиперплазии. Тем не менее не у всех пациентов наблюдают столь благополучное течение постэрадикационного периода. В ряде случаев после успешной эрадикации возбудителя отмечают длительную персистенцию воспалительного инфильтрата [5-8]. Следует отметить, что результаты, полученные при оценке влияния эрадикации H. pylori на клиническую симптоматику диспепсии, остаются крайне противоречивыми [9-11].
В последние годы для обозначения феномена персистенции воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка применяют новый термин: «пост-хеликобактерный (или эксхеликобактерный) гастрит» [12, 13], характеризующийся следующими признаками:
- персистенцией мононуклеарного инфильтрата в собственной пластинке слизистой оболочки желудка в течение как минимум 6 мес. после эрадикации H. pylori;
- длительно сохраняющимися нарушениями клеточного обновления тканей (усиление процессов пролиферации и апоптоза со смещением равновесия в сторону последнего);
- рецидивирующей клинической симптоматикой;
- отсутствием H. pylori (при использовании как минимум 2 диагностических методов).
Исследования, проведенные под руководством А.В. Кононова в Омской государственной медицинской академии, показали неблагополучное течение H. pylori-ассоциированного гастрита у каждого четвертого ребенка после эрадикации возбудителя. Предполагают, что причиной может служить длительная персистенция HLA-DR антигенов в антигенпрезентирующих клетках под действием сохраняющихся иммуногенных молекул возбудителя, что приводит к активации иммунопатологических механизмов в слизистой оболочке желудка [14, 15]. Авторы разработали прогностические критерии развития постхеликобактерного гастрита, представленные в табл. 1 [16].
Известно, что у детей из группы высокого риска по развитию постхеликобактерного гастрита после эрадикации возбудителя клиническая симптоматика рецидивирует, что обусловливает необходимость оптимизации лечебных мероприятий.
Цель исследования — изучение эффективности пролонгированной 3-месячной терапии рабепразолом (Париетом) после эрадикации возбудителя у детей с H. pylori-ассоциированным гастритом из группы высокого риска по развитию постхеликобактерного гастрита.
Пациенты и методы
Обследовано 42 ребенка 12-18 лет с H. pylori-ассоциированным гастритом через 8-12 нед после успешной эрадикационной терапии, проводившейся в условиях гастроэнтерологического отделения МУЗ ГДКБ № 2 им. акад. В.П. Бисяриной г. Омска. Все дети получили тройную схему эрадикационной терапии, включавшую ингибитор Н+, К+-АТФазы (протонного насоса) и два антибиотика (амоксициллин и кларитромицин) в возрастных дозах в течение 7-10 дней.
Таблица 1. Прогностические факторы развития постхеликобактерного гастрита у детей
| Признаки | Значение признака |
Диагностический коэффициент |
| Анамнестические | ||
| Отягощенная наследственность по язвенной болезни и хроническому гастриту |
Есть | +2 |
| Нет | -4 | |
| Клинические | ||
| Вариант функциональной диспепсии | Язвенноподобный | +3 |
| Дискинетический | -9 | |
| Неспецифический | +1 | |
| Эндоскопические | ||
| Зернистый рельеф слизистой оболочки | Есть | +3 |
| Нет | -2 | |
| Дуоденогастральный рефлюкс | Есть | -2 |
| Нет | +1 | |
| Гистологические | ||
| Уровень колонизации H. pylori | + | -1 |
| ++ или +++ | +2 | |
| Степень воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка | + | -5 |
| ++ | +2 | |
| +++ | +3 | |
| Лимфоидные фолликулы | Есть | +5 |
| Нет | -1 | |
| Катамнестические (8-12 нед после эрадикационной терапии) | ||
| Степень воспаления в слизистой оболочке антрального отдела желудка | — или + | -14 |
| ++ или +++ | +7 | |
Примечание: при составлении диагностической таблицы применяли последовательный анализ Вальда. Сумма диагностических коэффициентов +13 и выше свидетельствует о высокой вероятности развития у данного больного постхеликобактерного гастрита; при сумме диагностических коэффициентов -13 и ниже развитие постхеликобактерного гастрита маловероятно.
Критерии включения:
- возраст детей от 12 до 18 лет;
- отрицательные результаты трех методов идентификации H. pylori (быстрый уреазный тест, бактериоскопия, ПЦР) через 8-12 нед после эрадикации;
- информированное согласие родителей.
Критерии исключения:
- наличие сопутствующих заболеваний, способных оказать влияние на течение основной патологии;
- отказ от участия в исследовании или обнаружение H. pylori во второй контрольной точке (через 12 мес после эрадикации).
- Низкая комплаентность при проведении обследования и лечения.
Исследование было проспективным, рандомизированным, сравнительным. Обследование детей проводили в двух контрольных точках.
- Первая контрольная точка — 8-12 нед после успешной эрадикации; в эти сроки с помощью разработанных нами критериев (табл. 1) у каждого пациента подсчитывали сумму диагностических коэффициентов, прогнозировавших исход гастрита. В дальнейшее исследование были включены пациенты, набравшие +13 баллов и более, то есть относившиеся к группе высокого риска по развитию постхеликобактерного гастрита (n = 42), которые были подвергнуты стратифицированной рандомизации. Для формирования страт использовали 2 значимых параметра — пол и уровень диагностических коэффициентов; рандомизацию проводили с применением концепции «несимметричной монеты», в результате были сформированы две группы. Пациентам I группы (n = 21) амбулаторно проводилась антисекреторная терапия рабепразолом (Париет, Janssen Cilag, Бельгия) в дозе 10 мг на ночь в течение 3 мес; II группы (n = 21) — антацидные препараты «по требованию» (при болях, изжоге).
- Вторая контрольная точка — 12 мес после эрадикации H. pylori. В эти сроки проводили:
- клиническое обследование;
- эндоскопическое исследование с биопсией слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка;
- морфологическое исследование биоптатов с использованием окраски гематоксилином и эозином и визуально-аналоговой шкалы [17,18];
- выявление H. pylori с применением трех методов: уреазного «Helpil-теста» («Синтана СМ», Россия), бакте-риоскопического (с окраской по методу Гимзы), ПЦР;
- суточную рН-метрию («Гастроскан-24», НПП «Исток-Система»);
- иммуногистохимическое исследование [использовали поликлональные антитела к соматостатину («Novocastra», Великобритания), гастрину («Dako», Дания) и систему детекции «LSAB2, HRP» (Дания)]; оценивали индекс метки как процентное отношение иммуногистохимически позитивных эпителиальных клеток к общему количеству эпителиоцитов в пяти полях зрения (как правило, оценивали от 500 до 800 клеток).
Для описания результатов исследования использовали методы вариационной статистики: определение медианы (Me), нижнего (LQ) и верхнего (HQ) квартилей [19]. Для сравнения показателей в группах пациентов при нормальном распределении анализируемого признака применяли t-критерий, а при распределении, отличном от нормального, — непараметрический критерий Манна-Уитни для несвязанных выборок и критерий χ2 [20].
Результаты исследования и их обсуждение
Во второй контрольной точке выбыли 3 пациента: 2 из 1 группы (в связи с низкой комплаентностью и прекращением приема препарата) и I из II группы (в связи с реинфекцией H. pylori). Побочные эффекты при пролонгированной терапия рабепразолом не зарегистрированы ни у одного из пациентов.
Клиническое обследование детей с H. pylori-ассоциированным гастритом через 12 мес. после эрадикации показало, что в группе детей, не получавших длительную терапию рабепразолом, кислотозависимые заболевания (эрозии гастродуоденальной зоны, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенноподобный вариант функциональной диспепсии) в постэрадикационном периоде развивались значимо чаще: 21,1 и 65% в I и II группах соответственно (р = 0,02). Клинические исходы хеликобактерного гастрита представлены на рисунке. При эндоскопическом исследовании было выявлено, что на фоне пролонгированного применения ингибиторов протонного насоса изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны были менее выраженными (табл. 2): у всех детей диагностированы поверхностные формы поражения, в то время как у 3 пациентов II группы (15%) обнаружены эрозивные поражения желудка и/или двенадцатиперстной кишки (р > 0,05), а у 1 ребенка — эрозивный эзофагит.
Ранее считали, что H. pylori-ассоциированный гастрит является полностью обратимым после удаления возбудителя (при отсутствии атрофических изменений слизистой оболочки желудка). В последние годы данное положение пересмотрено. В отечественной и зарубежной литературе появились работы, показывающие, что в ряде случаев возможна персистенция воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке желудка. В нашем исследовании обнаружено в целом улучшение гистологической картины заболевания. В группе детей, получавших пролонгированный курс рабепразола, в подавляющем большинстве случаев (15 пациентов, 78,9%) отмечалось восстановление слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка: исчезали дистрофические изменения эпителиоцитов, восстанавливалась гистоархитектоника, регрессировал воспалительный инфильтрат; только у 4 детей (21,1%) воспалительно-дистрофические изменения сохранились, и был диагностирован постхеликобактерный гастрит. В группе детей, не получавших антисекреторные препараты, на фоне полного восстановления слизистой оболочки тела желудка постхеликобактерный антрум-гастрит развился у 15 из 20 человек (70%).
Рис. Клинические исходы H. pylori-ассоциированного гастрита у детей, получавших и не получавших ингибиторы протонного насоса (ИПН), через 12 мес после эрадикации H. pylori
Примечание: * — р < 0,05. ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; ФДя, ФДд, ФДн - соответственно язвенноподобный, дискинетический и неспецифический варианты функциональной диспепсии.
Таблица 2. Эндоскопические признаки поражения гастродуоденальной зоны у детей, получавших и не получавших ингибиторы протонного насоса, через 12 мес после эрадикации H. pylori
| Эндоскопический признак | I группа | (n = 19) | II группа (n = 20) |
p* |
|
| абс. | доля | абс. | доля | ||
| Эзофагит: | |||||
| катаральный эрозивный |
1 0 |
0,05 0 |
3 1 |
0,15 0,05 |
> 0,05 |
| Гастрит тела желудка: | |||||
| отсутствует слабый умеренный выраженный |
6 9 4 0 |
0,32 0,47 0,21 0 |
8 3 9 0 |
0,40 0,15 0,45 0 |
> 0,05 |
| Антрум-гастрит: | |||||
| отсутствует слабый умеренный выраженны |
2 11 6 0 |
0,10 0,58 0,32 0 |
1 7 11 1 |
0,05 0,35 0,55 0,05 |
> 0,05 |
| Дуоденит: | |||||
| отсутствует слабый умеренный выраженный |
1 11 7 0 |
0,05 0,58 0,37 0 |
0 6 11 3 |
0 0,30 0,55 0,15 |
> 0,05 |
Примечание: * — значимость различий показателей в группах вычислена с помощью критерия χ2.
Таблица 3. Показатели суточной рН-метрии у детей, получавших и не получавших ингибитор протонного насоса, через 12 мес после эрадикации H. pylori
| Показатели суточной рН-метрии | I группа | (n=19) | II группа (n=20) | p* | |
| абс. | доля | абс. | доля | ||
| Гастроэзофагеальный рефлюкс: | |||||
| легкий | 1 | 0,05 | 3 | 0,15 | > 0,05 |
| средней степени | 0 | 0 | 1 | 0,05 | > 0,05 |
| выраженный | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Гастроэзофагеальный рефлюкс щелочной | 0 | 0 | 1 | 0,05 | > 0,05 |
| Состояние кислотообразующей функции желудка: | |||||
| нормацидность | 14 | 0,74 | 6 | 0,30 | 0,02 |
| гиперацидность | 5 | 0,26 | 13 | 0,65 | 0,02 |
| гипоацидность | 0 | 0 | 1 | 0,05 | 0,02 |
| анацидность | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Примечание: * — значимость различий показателей в группах вычислена с помощью критерия χ2.
Полученные результаты позволяют предположить, что в постэрадикационном периоде у пациентов с персистирующим инфильтратом сохраняется повышенная секреторная функция желудка. Для подтверждения данного предположения мы провели суточную рН-метрию и исследовали гастрин- и соматостатинпродуцирующие клетки, расположенные в донных отделах желудочных желез. Анализ результатов суточной рН-метрии показал, что в группе детей, получавших рабепразол, показатели pH в теле и антральном отделе желудка были выше, а гастроэзофагеальный рефлюкс возникал реже, чем у детей, не получавших антисекреторную терапию (табл. 3). При оценке уровня экспрессии гастрина и соматостатина в цитоплазме эпителиальных клеток донных отделов желез слизистой оболочки антрального отдела желудка были обнаружены значимые различия в сравниваемых группах. Так, у детей, длительно получавших рабепразол, соматостатинпродуцирующие клетки [9,6 (7,2; 10,8)] преобладали над гастринпродуцирующими [8,7 (3,8; 9,9)], что соответствовало клинической симптоматике и данным рН-метрии. У пациентов, не получавших ингибиторы протонного насоса, экспрессия белка в гастринпродуцирующих клетках оказалась значимо выше [22,4 (16,9; 27,3)], метку соматостатина выявляли лишь в отдельных железистых клетках [3,1 (2,7; 4,4)]. В литературе широко обсуждается вопрос о влиянии Н. pylori на равновесие между группами нейроэндокринных клеток антрального отдела слизистой оболочки желудка (непосредственно, а также опосредованно через цитокины клеток воспалительного инфильтрата) [10, 13, 14, 16, 21]. Известно, что у лиц, страдающих хроническим Н. руlоn-ассоциированным гастритом, нарушается механизм отрицательной обратной связи между гастринпродуцирующими G клетками и соматостатин-продуцирующими D клетками [21]. Согласно данным большинства исследователей, у лиц с Н. pylori-ассоциированным гастритом отмечается снижение концентрации антрального соматостатина, тогда как после успешной эрадикации и регресса воспалительного инфильтрата равновесие в системе клеток восстанавливается, и количество соматостатинпродуцирующих клеток в слизистой оболочке желудка увеличивается [22, 23]. По результатам нашего исследования восстановление соотношения между нейроэндокринными клетками происходит только у части детей, причем этому процессу способствует назначение антисекреторных препаратов.
Заключение
- У большинства детей с Н. pylon-ассоциированным гастритом, имеющих неблагоприятные прогностические факторы, после эрадикации возбудителя отмечается персистенция воспалительного инфильтрата в слизистой оболочке антрального отдела желудка, что сопровождается повышенной секрецией соляной кислоты и развитием кислотозависимых заболеваний.
- При подтверждении эрадикации Н. pylori через 8-12 нед после антихеликобактерной терапии использование пролонгированного 3-месячного курса антисекреторных препаратов у пациентов из группы высокого риска по неблагоприятному течению постэрадикационного периода позволяет предупредить развитие постхеликобактерного гастрита и его осложнений.
Список литературы
- Аксенов О.С., Молчанов В.В., Хибин Л.С. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori при язвенной болезни и ее влияние на структурное состояние слизистой оболочки желудка // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. — 2000. — № 3. — С. 17-19.
- Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М., 1998. — C. 490.
- Nada R., Bhasin D.K., Joshi K. et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori on gastric antrum histology // Trop. Gastroenterol. — 2002. — V. 23, № 1. — P. 20-24.
- Kuipers E.J., Grool T.A. The dynamics of gastritis // Curr. Gastroenterol. Rep. — 2001. — V. 3, № 6. — P. 509-524.
- Потрохова Е.А. Helicobacter pylori-ассоциированный гастрит у детей: отдаленные результаты эрадикационной терапии // РПЖ. — 2005. — № 4. — С. 4-8.
- Кононов А.В., Мозговой С.И., Ливзан М.А. и др. Обратное развитие морфологических признаков при основных вариантах хронического гастрита в условиях эрадикации Helicobacter pylori // Архив патологии. — 2005. — Вып. 3. — С. 17-21.
- Shiotani A., Nishioka S., Iguchi M. et al. Duodenal erosions after eradication of Helicobacter pylori infection // Gastrointest. Endosc. — 2001. — V. 54, № 4. — P. 448-453.
- Vincze A., Karadi O., Hunyady B. et al. One year follow-up of patients after successful Helicobacter pylori eradication therapy // J. Physiol. Paris. — 2001. — V. 95. — P. 457-460.
- Koelz H.R., Arnold R., Stolte M. et al. Treatment of Helicobacter pylori in functional dyspepsia resistant to conventional management: a double blind randomized trial with a six month follow up // Gut. — 2003. — V. 52. — P. 40-46.
- Ladron de Guevara L, Pena-Alfaro N.G., Padilla L. et al. Evaluation of the symptomatology and quality of life in functional dyspepsia before and after Helicobacter pylori eradication treatment // Rev. Gastroenterol. Mex. — 2004. — V. 69. — P. 203-208.
- Garcia A., Lopez F.J., Hernan J.C. et al. Effect of the Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia: reandomised placebo-controlled trial // Med. Clin. — 2005. — V. 124. — P. 401-405.
- Кононов А.В., Потрохова Е.А. Гетерогенность постэрадикационного периода у детей с Helicobacter руlоri-ассоциированным гастритом // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2004. — № 1. — С. 145-153.
- Потрохова Е.А., Кононов А.В., Сыкчина Т.А. Патогенез эксгеликобактерного гастрита у детей // Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: Материалы четвертой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции / Под ред. Цуканова В.В. — Красноярск, 2005. — С. 109-116.
- Кононов А.В. Молекулярно-клеточные основы взаимодействия Helicobacter pylori и хозяина. Инфект удален — что дальше? // Омский научный вестник. — 2002. — Вып. 21 (прил.). — С. 17-28.
- Кононов А.В. Гетерогенность воспалительного ответа в популяции при Helicobacter руlоri-инфекции // Педиатрия. — 2002. — № 2 (прил.). — С. 124-130.
- Кононов А.В., Потрохова Е.А. Прогностические факторы неблагоприятного течения постэрадикационного периода у детей с Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом / Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения: материалы четвертой Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции / Под ред. Цуканова В.В. — Абакан, 2004. — С. 102-108.
- Аруин Л.И. Новая классификация гастрита // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. — 1997. — № 3. — С. 3-7.
- Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J. et al. Classification and grading of gastritis // Am. J. Surg. Pathology. — 1996. — V. 20. — P. 1161-1181.
- Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. — М.: Издательство РАМН, 2000. — С. 52.
- Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. — М., Практика, 1998. — С. 459.
- Odum L, Petersen H.D. et al. Gastrin and somatostatin in Helicobacter pylori infected antral mucosa // Gut. — 1994. — V. 35. — Р. 615-618.
- Xiang Qian Huang. Helicobacter pylori infection and gastrointestinal hormones: a review // World J Gastroenterol. — 2000. — V. 6. — Р. 783-788.
- Yana Zavros, John Y. Kao, Juanita L Merchant Inflammation and Cancer III. Somatostatin and the innate immune system // Аm. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. — 2004. — Р. 698-701.
Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru
материал MedLinks.ru
Загрузка...
