Введение
В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) определяется как хроническое рецидивирующее заболевание, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризуется регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни, и повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в неороговевающем многослойном плоском эпителии дистрофических изменений, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а в ряде случаев — цилиндроклеточной метаплазии [1]. ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, которое возникает и прогрессирует при первичном нарушении моторной функции верхних отделов пищеварительного тракта. Основополагающими компонентами в патогенезе ГЭРБ признана частота возникновения, а также продолжительность рефлюкса содержимого желудка, в результате чего рефлюктат, включающий в себя соляную кислоту, пепсин, а в случае сопутствующего дуоденогастрального рефлюкса также желчные кислоты и лизолецитин, забрасывается в вышележащие отделы пищеварительного тракта и оказывает негативное действие на слизистую оболочку пищевода с повреждением межклеточных контактов, воспалительным ответом и нарушением процессов клеточного обновления [2–4]. Следовательно, формирование и тяжесть заболевания будут определяться длительностью и выраженностью моторных нарушений зоны пищеводно-желудочного перехода, агрессивностью рефлюктата и устойчивостью (резистентностью) слизистой оболочки пищевода к его содержимому [2–5].
В соответствии с международными согласительными документами и клиническими рекомендациями, утвержденными Минздравом России, в качестве целей терапии пациентов с ГЭРБ рассматриваются не только купирование симптомов и эпителизация эрозивных дефектов слизистой оболочки пищевода, но и повышение качества жизни больных и профилактика осложнений, в том числе пищевода Барретта и аденокарциномы [1, 6, 7].
Сегодня препаратами первой линии в терапии ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы (ИПП), существенно снижающие агрессивность и объем желудочного содержимого [8, 9]. Препараты данной группы блокируют Н+/К+-АТФазу, участвующую в заключительном этапе секреции желудочной кислоты париетальными клетками, что повышает внутрижелудочный уровень pH за счет снижения секреции соляной кислоты, однако прямо не влияет на частоту спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера [10]. Таким образом, прием ИПП не позволяет компенсировать основную причину рефлюкса — моторные нарушения пищеводно-желудочного перехода, которые являются важнейшим патофизиологическим механизмом ГЭРБ [1, 11, 12]. С другой стороны, соляная кислота сама по себе обладает не самым высоким повреждающим потенциалом. Установлено, что наиболее выраженное повреждающее действие на эпителий оказывает желудочный сок с неконъюгированными желчными кислотами прирН 1–3, в связи с этим присутствие в рефлюктате желчи значимо повышает риск развития пищевода Барретта, дисплазии и неоплазии эпителия пищевода [2, 3]. Экспериментальные модели демонстрируют, что именно синергизм соляной кислоты, пепсина и желчных кислот обладает наибольшим повреждающим потенциалом относительно слизистой оболочки пищевода [13]. В реальной клинической практике, по данным многочисленных систематических обзоров и метаанализов, эффективность монотерапии ИПП не превышает 80%, и для достижения всех целей терапии определенной группе пациентов с ГЭРБ требуется комбинация ИПП с препаратами, обеспечивающими нормализацию моторики и восстановление резистентности слизистой оболочки пищевода [6, 14–16].
К принципиально новому классу препаратов, доступному клиницистам в лечении рефлюкс-эзофагита, относится эзофагопротектор (Альфазокс), состоящий из смеси (в соотношении 1:2,5) низкомолекулярной (80–100 кДа) гиалуроновой кислоты и низкомолекулярного (10–20 кДа) хондроитина сульфата, которые растворены в биоадгезивном носителе (полоксамер 407) и вместе образуют макромолекулярный комплекс, способствующий восстановлению слизистой оболочки пищевода и выступающий в роли механического барьера, равномерно обволакивая стенку пищевода и препятствуя контакту с повреждающими молекулами рефлюктата [11, 17, 18]. Выделение среди когорты лиц, страдающих ГЭРБ, пациентов с низким потенциалом резистентности слизистой оболочки пищевода, комплексная оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором с частотой достижения клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии рефлюкс-
эзофагита крайне актуальны для повышения эффективности курации больных.
Цель исследования: оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором для купирования симптомов рефлюкс-эзофагита, повышения качества жизни больных и достижения более быстрой и полной ремиссии заболевания.
Материал и методы
Протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России. В соответствии с критериями включения была сформирована когорта лиц, страдающих эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С/D по Лос-Анджелесской классификации [19].
Критерии включения в исследование:
возраст от 18 до 75 лет;
диагноз «эрозивный рефлюкс-эзофагит стадии С или D» в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией (по результатам эндоскопического исследования, сделанного на визите скрининга либо не позднее чем за 14 дней до визита включения в исследование);
наличие хотя бы одного из представленных симптомов ГЭРБ (рефлюкс-эзофагита) (изжога, регургитация, загрудинная боль, отрыжка) в течение не менее 3 мес. и возникающего не менее 3 раз в неделю за прошедший месяц до начала скринингового визита;
при наличии внепищеводных проявлений ГЭРБ исключены другие причины, которые могут быть связаны с коморбидной патологией;
подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии невключения в исследование:
пищевод Барретта;
язва желудка или двенадцатиперстной кишки;
оперативные вмешательства на желудке или объемные операции на желудочно-кишечном тракте в анамнезе;
реакции гиперчувствительности или непереносимости гиалуроновой кислоты, или хондроитина сульфата, или полоксамера 407 в анамнезе;
наличие противопоказаний к эндоскопическому исследованию;
беременность, период грудного вскармливания или неиспользование методов контрацепции у женщин фертильного возраста;
прием лекарственных препаратов группы альгинатов или H2-гистаминоблокаторов в течение предыдущих
10 дней до визита включения или прием антацидов в течение предыдущих 3 дней до визита включения;
прием цитостатиков, глюкокортикостероидов или
нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП);
рефрактерность к терапии препаратами группы ИПП в анамнезе.
По результатам скрининга и оценки соответствия критериям включения 64 пациентов из выборки было исключено 4 пациента (пищевод Барретта, COVID-19). Таким образом, исследовательскую когорту составили 60 пациентов (средний возраст 43,23±13,06 года) с длительностью течения ГЭРБ 21,85±15,48 мес., из них 33 мужчины (средний возраст 40,96±13,44 года) и 27 женщин (средний возраст 48,29±12,69 года). Длительность заболевания составила 21,16±13,56 мес. и 21,94±15,26 мес. у мужчин и женщин соответственно. При эндоскопическом исследовании рефлюкс-эзофагит стадии С установлен у 43 пациентов, стадии D — у 17 пациентов.
Для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором участники исследования были рандомизированы методом конвертов на две группы по 30 человек. Основную группу (средний возраст 43,66±10,24 года, длительность заболевания 21,80±17,46 мес.) составили 22 пациента с эрозивным рефлюкс-эзофагитом стадии С и 8 пациентов — стадии D. Группа сравнения (средний возраст 42,98±14,66 года, длительность заболевания 21,80±17,18 мес.) включала 21 пациента с рефлюкс-эзофагитом стадии С и 9 пациентов — стадии D.
Пациенты основной группы в дополнение к ИПП (пантопразол в таблетках 40 мг 1 р/сут) получали эзофагопротектор Альфазокс (гиалуроновая кислота с хондроитина сульфатом и полоксамером 407, ООО «Альфасигма Рус») по схеме: 10 мл 4 р/сут — 3 раза через час после еды и 1 раз перед сном в течение 4 нед. В группе сравнения пациенты получали стандартную терапию пантопразолом в таблетках 40 мг 1 р/сут в течение 4 нед.
В качестве первичных контрольных точек установлены доли (%) пациентов в группах сравнения, у которых отмечалось заживление эрозий после 4 нед. лечения по результатам эндоскопического исследования.
Вторичными конечными точками исследования были:
доли (%) пациентов в каждой группе, у которых отмечалось улучшение эндоскопической картины по результатам лечения как минимум на 1 уровень по Лос-Анджелесской классификации;
средняя разность частоты выявления и оценки (в баллах) тяжести симптомов ГЭРБ по опроснику Лайкерта до и после лечения в группах исследования.
После проведения опроса и физикального обследования пациентам было предложено оценить частоту и тяжесть каждого из симптомов ГЭРБ (изжога, боль за грудиной, рефлюкс, отрыжка воздухом, дисфагия, одинофагия) по опроснику Лайкерта с оценкой интенсивности симптомов от 1 балла до 5: 1 — симптом отсутствует; 2 — симптом можно не замечать, если не думать об этом; 3 — симптом не удается не замечать, но он не нарушает дневную активность и сон; 4 — симптом нарушает сон; 5 — симптом временно делает невозможной дневную активность и сон, выраженно их нарушает.
Пациентам также было предложено заполнить неспецифический опросник качества жизни SF-36. Опросник состоит из 36 вопросов, сгруппированных в 8 шкал: физическое функционирование, ролевая деятельность, телесная боль, общее здоровье, жизнеспособность, социальное функционирование, эмоциональное состояние и психическое здоровье. Показатели каждой шкалы составлены таким образом, что чем выше значение показателя (от 0 до 100), тем выше оценка по избранной шкале.
В течение 4 нед. назначенного лечения состояние участников исследования отслеживалось на предмет развития нежелательных побочных эффектов.
Статистический анализ выполнен в программном пакете Statistica 8 от Statsoft для Windows 10. Уровнем значимости установлена вероятность α менее 0,05. Для определения вида распределения применялись критерии Колмогорова — Смирнова, W-тест Шапиро — Уилка. Поскольку распределение в выборках не удовлетворяло требованиям параметрического анализа, для статистической обработки данных использовали непараметрические методы (критерий χ2 Пирсона, U-тест Манна — Уитни для независимых выборок и критерий Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test) для зависимых выборок). Средние выборочные значения количественных признаков представлены как среднее выборочное (М) и стандартное отклонение (SE) в виде M±SE.
Результаты исследования
На момент включения в исследование была установлена выраженность симптомов эрозивного эзофагита по шкале Лайкерта. У 56 (93,33%) пациентов отмечена изжога выраженностью 3,71±1,73 балла, в том числе у 12 (20%) больных изжога наблюдалась и в ночные часы. Боль за грудиной выраженностью 3,28±0,82 балла установлена в 40 (66,67%) наблюдениях. Регургитация (отрыжка кислым) выраженностью 3,65±0,66 балла беспокоила 49 (81,67%) пациентов. На отрыжку воздухом пожаловались 50 (83,33%) больных, выраженность симптома составила 2,84±0,71 балла. Жалобы на одинофагию выраженностью 3,09±0,97 балла предъявляли лишь 34 (56,67%) пациента. Дисфагия выраженностью 2,86±0,83 балла беспокоила 22 (36,67%) человек.
Статистически значимых различий в выраженности и встречаемости симптомов, характерных для ГЭРБ, при оценке по шкале Лайкерта в обеих группах до начала лечения не выявлено (табл. 1).
После окончания курса терапии в обеих группах установлено статистически значимое снижение выраженности всех изученных симптомов как в основной группе (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона), так и в группе сравнения (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона). При этом выраженность боли за грудиной и отрыжки воздухом в основной группе была статистически значимо ниже, чем в группе сравнения. Выраженность изжоги и регургитации также была несколько ниже в основной группе, чем в группе, принимавшей только ИПП, однако различия не достигали уровня статистической значимости. В связи с малым количеством пациентов, имевших симптомы дисфагии (2 участника в основной группе и 4 участника в группе сравнения) и одинофагии (4 участника в основной группе и 10 участников в группе сравнения) после окончания курса лечения, статистическая оценка различий не проводилась (табл. 2).
Встречаемость изжоги, боли за грудиной, одинофагии и дисфагии была статистически значимо ниже в группе, принимавшей ИПП и эзофагопротектор, чем в группе сравнения. По встречаемости регургитации и отрыжки воздухом группы существенно не различались (табл. 3).
В основной группе по окончании 4-недельного курса лечения выявлен статистически значимый рост показателей качества жизни по всем шкалам опросника SF-36 (во всех случаях p<0,05, критерий Вилкоксона), за исключением показателя по шкале «Общее состояние здоровья», динамика которого оказалась статистически незначимой (p=0,12, критерий Вилкоксона; табл. 4).
В группе сравнения через 4 нед. после начала терапии ИПП при оценке по опроснику SF-36 выявлено существенное улучшение показателей по шкалам «Интенсивность боли» (p=0,02, критерий Вилкоксона) и «Психологический компонент здоровья» (p=0,02, критерий Вилкоксона). По остальным шкалам значимого улучшения не установлено (p>0,05; см. табл. 4).
При сравнении выраженности повышения качества жизни по опроснику SF-36 выявлена тенденция к более высокому росту показателей в основной группе, чем в группе сравнения, по всем шкалам (см. табл. 4).
По данным эндоскопического исследования было установлено, что через 4 нед. у больных основной группы отмечалась более выраженная редукция макроскопических изменений, оцениваемых эндоскопистом с применением метода «ослепления» (врач-эндоскопист не был информирован о схеме терапии пациентов). Так, в основной группе у 3 (10%) пациентов была достигнута эндоскопическая ремиссия, у 27 (90%) — констатировали уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита до стадии А/В, тогда как в группе сравнения случаев эндоскопической ремиссии не зафиксировано, а уменьшение стадии рефлюкс-эзофагита описано лишь у 24 (80%). Таким образом, существенное улучшение эндоскопической картины значимо чаще выявлялось в основной группе, чем в группе сравнения (100% против 80%, p=0,01, критерий Пирсона).
В течение 4 нед. применения назначенной терапии серьезных нежелательных побочных эффектов у участников исследования не выявлено.
Обсуждение
Полученные результаты демонстрируют более эффективное купирование симптомов ГЭРБ при применении комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором, оказывающим заживляющее действие при эрозивных повреждениях эпителия пищевода. Кроме того, применение комбинированной терапии определило тенденцию к более выраженному улучшению качества жизни пациентов в сравнении с монотерапией ИПП. Результаты нашего исследования подтверждаются данными нескольких многоцентровых зарубежных клинических исследований, в которых применение комбинации гиалуроновой кислоты с хондроитина сульфатом и ИПП также позволяло более эффективно купировать клинические проявления заболевания и повышать качество жизни пациентов в сравнении с монотерапией ИПП в течение 4–5 нед. [20, 21]. В нашем исследовании установлена более выраженная редукция макроскопических изменений у больных эрозивным эзофагитом, принимающих ИПП в комбинации с эзофагопротектором. Таким образом, применение эзофагопротектора в дополнение к ИПП позволило достигать первичной и вторичных конечных точек существенно чаще, что позволяет говорить о высокой эффективности применения препарата в комбинации с ИПП при эрозивном эзофагите.
Ограничения исследования. Установленные критерии включения и невключения не позволили оценить эффективность и безопасность комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором у бессимптомных больных, пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ, лиц с пищеводом Барретта, сопутствующей язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также принимающих цитостатики, глюкокортикостероиды или НПВП.
Заключение
Таким образом, наши данные свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором на основе гиалуроновой кислоты, хондроитина сульфата и полоксамера 407 для купирования симптомов заболевания и повышения качества жизни больных, более быстрой и полной ремиссии рефлюкс-эзофагита путем дополнительного восстановления резистентности слизистой оболочки пищевода. Эзофагопротектор как компонент комплексной терапии совместно с ИПП способствует достижению клинической и эндоскопической ремиссии заболевания у пациентов с эрозивным эзофагитом в более сжатые сроки.
Сведения об авторах:
Матошина Ирина Вячеславовна — ассистент кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0001-6282-8979.
Ливзан Мария Анатольевна — д.м.н., профессор, ректор, заведующая кафедрой факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.
Федорин Максим Михайлович — ординатор кафедры факультетской терапии и гастроэнтерологии ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России; 644099, Россия, г. Омск, ул. Ленина, д. 12; ORCID iD 0000-0002-0238-4664.
Лаптева Ирина Вячеславовна — заведующая терапевтическим отделением № 1, руководитель гастроэнтерологического центра БУЗОО «Городская больница № 3»; 644029, Россия, г. Омск, ул. Энергетиков, д. 19.
Контактная информация: Федорин Максим Михайлович, e-mail: maxim.f@gmail.com.
Источник финансирования: грант Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ (НШ-2558.2020.7) (соглашение № 075-15-2020-036 от 17 марта 2020 г.) «Разработка технологии здоровьесбережения коморбидного больного гастроэнтерологического профиля на основе контроля приверженности».
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 25.06.2021.
Поступила после рецензирования 20.07.2021.
Принята в печать 12.08.2021.
About the authors:
Irina V. Matoshina — Assistant Professor of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-6282-8979.
Maria A. Livzan — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-6581-7017.
Maxim M. Fedorin — Resident of the Department of Faculty Therapy and Gastroenterology, Omsk State Medical University; 12, Lenin str., Omsk, 644099, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-0238-4664.
Irina V. Lapteva — Head of the Department of Internal Medicine No. 1, Head of the Center of Gastroenterology, City Hospital No. 3; 19, Energetiki str., Omsk, 644029, Russian Federation.
Contact information: Maxim M. Fedorin, e-mail: maxim.f@gmail.com.
Financial Disclosure: grant of the President of the Russian Federation for state support of leading scientific schools (NSH-2558.2020.7) (Agreement No. 075-15-2020-036 of March 17, 2020) «Development of health-preserving technology for patient with comorbid gastroenterological profile based on adherence control».
There is no conflict of interests.
Received 25.06.2021.
Revised 20.07.2021.
Accepted 12.08.2021.
.
Информация с rmj.ru
Загрузка...
