Дислипидемия при неалкогольной жировой болезни печени как маркер сердечно-сосудистого риска | Е.Ю. Плотникова

   Введение

    В настоящее время известно около 500 метаболических функций печени, главными из которых являются:
    белковый обмен — в печени осуществляются как анаболические (синтетические),   так и основные катаболические процессы обмена белков;
    углеводный обмен;
    липидный обмен — печени принадлежит ведущая роль в обмене нейтральных    жиров, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина;
    ферментный обмен и обмен витаминов;
    пигментный обмен;
    регуляция объема крови.
    В нашей статье мы подробнее остановимся на функции печени в обмене жиров. Печень больше участвует в метаболизме и транспорте жиров, чем в их хранении. В жировом обмене клетки печени выполняют следующие функции: превращают в жиры избыток углеводов, поглощают из крови и расщепляют холестерин и фосфолипиды, в случае надобности синтезируют их, образуют глобулины для транспорта липидов.
    Термин «липиды» объединяет вещества, обладающие общим физическим свойством — гидрофобностью. По структуре липиды настолько разнообразны, что не имеют общности химического строения. Липиды разделяют на классы, в которые объединяют молекулы со сходным химическим строением и общими биологическими свойствами. Жиры — наиболее компактная форма запасания энергетического материала, поэтому избыточное количество углеводов, поступающих с пищей, перерабатывается в жиры и запасается в адипоцитах. Синтез жиров происходит в абсорбтивный период пищеварения и стимулируется инсулином. Наиболее активно синтез жиров происходит в печени, жировой ткани и лактирующей молочной железе. Основную массу липидов в организме составляют триацилглицеролы (ТАГ), служащие формой депонирования энергии. Жиры, располагаясь преимущественно в подкожной жировой ткани, выполняют также функции теплоизоляционной и механической защиты [1].
    Содержание и соотношение разных классов липидов существенно различаются в зависимости от вида ткани. В жировой ткани жиры составляют до 75% сухого веса. В печени общее количество липидов в норме не превышает 10–13%. В нервной ткани липидов содержится до 50% сухого веса, основные из них фосфолипиды и сфингомиелины (30%), холестерин (10%), ганглиозиды и цереброзиды (7%). Основной компонент легочного сурфактанта — дипальмитоилфосфатидилхолин, составляющий до 80% всех фосфолипидов, входящих в состав сурфактанта [2]. Липиды разных классов существенно различаются по структуре и функциям. Большинство липидов имеют в своем составе жирные кислоты, связанные сложноэфирной связью c глицеролом, холестерином или амидной связью с аминоспиртом сфингозином. Липидный обмен разделяется на два основных метаболических пути: эндогенный и экзогенный. Если источником происхождения липидов является пища, то речь идет об экзогенном метаболическом пути, а если печень — об эндогенном.
    Липиды, в частности жиры, холестерол (холестерин) и его эфиры, не растворяются в водных фазах организма, поэтому транспортируются кровью и лимфой в виде комплексов с белками и фосфолипидами, которые называются липопротеинами. Холестерин — химическое соединение, естественным образом вырабатываемое в организме, — это комбинация липидов (жиров) и стероидов. В организме человека содержится около 140 г холестерина, в основном в клетках нервной, мышечной ткани и в клетках печени. Количество синтезированного в организме холестерина колеблется от 0,5 до 1,0 г и зависит от его содержания в пище. Холестерин выполняет важную роль в организме, являясь строительным материалом для клеточных мембран, участвуя в синтезе гормонов эстрогена и тестостерона. Примерно 70% холестерина в организме синтезируются в печени, а остальные 30% — поступают с пищей. Холестерин, который поступает с пищей, в основном содержится в мясе, птице, рыбе и молочных продуктах, особенно много его в печени. Растительная пища не содержит холестерина. После еды холестерин всасывается в кишечнике и поступает в печень, где накапливается и хранится, выделяясь в кровь в необходимых количествах. Печень выполняет важную роль в обмене холестерина, регулируя его уровень в крови. Синтез холестерина происходит в клетках разных типов, однако основное количество его синтезируется в печени (~75–80%), тонкой кишке (~15%), коже и железах, продуцирующих стероидные гормоны (коре надпочечников и половых железах). Печень является главным органом, поставляющим холестерин в другие ткани. Синтез холестерина регулируется несколькими механизмами. В частности, по принципу отрицательной обратной связи холестерин как конечный продукт тормозит активность или угнетает синтез регуляторного фермента метаболического пути — β-окси-β-метилглутарил-КоА-редуктазы, первого специфического на этом пути фермента. Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента никотинамидадениндинуклеотидфосфат(НАДФ)-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления кофермента А (HS-KoA) превращается в мевалоновую кислоту. ГМГ-КоА-редуктазная реакция — первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина. Она протекает со значительной потерей свободной энергии (около 33,6 кДж). Установлено, что данная реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина. Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, роль которого недостаточно изучена. ГМГ-КоА-редуктаза испытывает регуляторное воздействие ряда факторов. В частности, скорость ее синтеза в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимум приходится на полночь, а минимум — на утренние часы. Активность ГМГ-КоА-редуктазы возрастает при введении инсулина и тиреоидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повышению его уровня в крови. При голодании, тиреоидэктомии, введении глюкагона и глюкокортикоидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.

   Строение и функции липопротеинов

    Перенос холестерина в крови осуществляется липопротеинами. Выделяют различные классы липидов, каждый из которых характеризуется отдельной функцией: хиломикроны (ХМ), липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины средней плотности и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). Метаболизм отдельных классов липопротеинов тесно взаимосвязан. Из печени холестерин выносится вместе с жиром в составе ЛПОНП. В капиллярах, жировой и других тканях липопротеинлипаза катализирует гидролиз жиров, и жирные кислоты захватываются клетками. После потери значительного количества жира ЛПОНП превращаются в плазме крови в ЛПНП, поскольку содержание жира в них снижается с 50 до 7%, а содержание холестерина возрастает от 20 до 45–50%. В липопротеинах содержатся в основном эфиры холестерина, а не свободный холестерин [3].
    Все липопротеины имеют сходное строение: ядро состоит из гидрофобных молекул: ТАГ, эфиров холестерола, а на поверхности находится монослой фосфолипидов, полярные группы которых обращены к воде, а гидрофобные погружены в гидрофобное ядро липопротеина (рис. 1).

    Кроме фосфолипидов, на поверхности находятся белки — аполипопротеины, которые выполняют различные функции. Интегральные аполипопротеины являются структурными компонентами. Периферические аполипопротеины в плазме крови могут передаваться от одного типа липопротеинов к другим, что определяет дальнейшие превращения последних. Основной аполипопротеин ХМ — белок В-48, который синтезируется в клетках слизистой оболочки тонкой кишки, — необходим для формирования структуры ХМ. Образовавшиеся в энтероцитах липопротеины представляют собой незрелые ХМ, в которые включаются ресинтезированные жиры и всосавшиеся гидрофобные вещества: холестерин, жирорастворимые витамины. Незрелые ХМ сначала попадают в лимфу, затем в кровоток. В крови незрелые ХМ получают от ЛПВП, образующихся в печени, апопротеины С-II и Е (апоС-II и апоЕ) и превращаются в зрелые ХМ. Поступающие в кровь в абсорбтивный период ХМ (довольно крупные частицы) придают сыворотке крови опалесцирующее свойство.
    В крови зрелые ХМ подвергаются действию фермента липопротеинлипазы, который локализуется на поверхности эндотелия сосудов, в основном в жировой и мышечной тканях. Липопротеинлипаза «узнает» ХМ, взаимодействуя с апоС-II, который активирует этот фермент. Липопротеинлипаза гидролизует жиры, входящие в состав ХМ, до глицерола и свободных жирных кислот. Глицерол переносится в печень, а жирные кислоты могут или окисляться в тканях, становясь источником энергии, или депонироваться в виде ТАГ в жировой ткани. Структуры, которые образуются из ХМ после удаления основной части ТАГ, называются остаточными ХМ и захватываются печенью через рецепторы, связывающие апоЕ. АпоС-II после удаления ТАГ из ХМ переносятся обратно на ЛПВП. В составе остаточных ХМ содержатся холестерин и его эфиры, жирорастворимые витамины, апопротеины. Остаточные ХМ в клетках печени подвергаются гидролитическому действию ферментов лизосом. В результате освобождаются холестерин, жирные кислоты и аминокислоты. Таким образом, функцию ХМ можно охарактеризовать как транспорт экзогенных пищевых липидов, в основном жиров, из кишечника в ткани.
    В «обратном» транспорте холестерина, т. е. выведении избытка холестерина из тканей и крови в печень, главную роль играют ЛПВП. Они синтезируются в виде предшественников ЛПВП в печени и, в небольшом количестве, в тонкой кишке. Таким образом, ЛПВП выполняют функцию удаления избытка холестерина из крови и тканей с последующей доставкой его в печень, поэтому ЛПВП оказывают антиатерогенное действие на организм. Благодаря этому свойству врачи часто называют холестерин, находящийся в ЛПВП — «хорошим», а находящийся в ЛПНП — «плохим», т. к. повышенное содержание ЛПНП в крови является фактором развития атеросклероза.
    Избыток холестерина, поступившего в печень, удаляется из организма с фекалиями частично в виде желчных кислот, частично в неизмененном виде. Количество холестерина, который всасывается в кишечнике, ограничено до 0,5 г в день. Избыток холестерина, поступающего с пищей, под действием ферментов микроорганизмов кишечника преобразуется в копростанол и выводится с калом. В клетках слизистой кишечника холестерин эстерифицируется, а эфиры холестерина в составе ХМ транспортируются к тканям. Лишь небольшое количество холестерина выводится из организма другими путями [3].
    Печень активно участвует в обмене как простых липидов, так и сложных. Важную роль печень играет в синтезе липопротеинов и патогенезе атерогенной дислипидемии. Однако в гепатологии известны многие хронические патологические состояния, клиническая картина которых характеризуется нарушением липидного обмена. К таким заболеваниям, при которых печень выступает в роли органа-   мишени, относятся:
    алкогольная болезнь печени;
    неалкогольный стеатогепатит (НАСГ);
    хронический гепатит С;
    хронические холестатические заболевания (первичный билиарный цирроз,    первичный склерозирующий холангит, муковисцидоз, лекарственные поражения,    билиарная атрезия и т. д.);
    болезни накопления липидов (ксантоматоз, болезнь накопления эфиров ХС, болезнь Гоше и др.) [4].

   Нарушения обмена и физиологических показателей при НАЖБП

    Наиболее выраженные нарушения липидного обмена (гиперлипидемия, повышенное содержание желчных кислот, холестерина, β-липопротеидов, реже — триглицеридов) наблюдаются при холестазе. Среди заболеваний печени особого внимания заслуживает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Пациенты с НАЖБП подвержены повышенному риску сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), особенно при сопутствующем НАСГ [5, 6]. Важно отметить, что ССЗ являются основной причиной смерти пациентов с НАЖБП [7]. Классические факторы риска ССЗ часто выявляются при НАЖБП [8], которая сочетается с резистентностью к инсулину и метаболическим синдромом [9], роль факторов, способствующих развитию НАЖБП, обычно не учитывают в оценках риска ССЗ [10]. Изменения жировой ткани при НАЖБП не менее точно, чем стандартные функциональные показатели, прогнозируют риск развития ССЗ, поэтому НАЖБП сама по себе может быть фактором риска ССЗ [11, 12].
    В литературе рассматриваются несколько основных механизмов, обусловливающих повышенный сердечно-сосудистый риск: субклиническое воспаление, связанное с ожирением, и состояние метаболической липотоксичности [13], высокая резистентность к инсулину [14], эндотелиальная дисфункция [15], гиперинсулинемия в основном из-за снижения клиренса инсулина [16], эпикардиальный и миокардиальный стеатоз [17]. Тем не менее конкретные базовые механизмы ассоциации НАЖБП и CСЗ остаются не вполне понятными.
    НАЖБП характеризуется атерогенным липидным профилем, состоящим из высокого уровня триглицеридов, холестерина с низкой концентрацией ЛПВП, увеличения количества ЛПНП и ЛПОНП и повышенной концентрации апоB-100. Этот тип атерогенной дислипидемии сильно связан с неблагоприятным течением CСЗ [18]. Повышенный синтез триглицеридов и ЛПОНП обеспечивает ограниченный компенсационный механизм для снижения содержания жира в печени [19]. Однако это также приводит к аномальному метаболизму, вызывающему снижение ЛПВП, и в целом к изменениям липидограммы. Фактически количество жира в печени имеет значительную отрицательную корреляцию с субфракциями ЛПВП, которые, как известно, являются атеропротективными и снижаются при НАЖБП независимо от чувствительности к периферическому инсулину [20].
    Во многих исследованиях доказано, что у пациентов с НАЖБП более высокая распространенность заболеваний коронарных сосудов, гипертонии, центрального ожирения, дислипидемии, а также плохой гликемический контроль и увеличенная толщина каротидной интимы. Кроме того, с развитием стеатогепатита тяжесть ССЗ становится прямо пропорциональной уровню воспаления при биопсии печени. Смертность от ССЗ при НАСГ также увеличивается как минимум в 2 раза. Наличие большого количества жира в печени связано с низким уровнем адипонектина и повышенным — фибриногена, С-реактивного белка и ингибитора активатора плазминогена 1 — маркеров воспаления и факторов риска ССЗ, не зависящих от индекса массы тела и абдоминального ожирения. Исследования показывают, что гистологическая тяжесть НАСГ коррелирует с более высокими концентрациями этих воспалительных цитокинов. Многовариантный регрессионный анализ показал, что при НАСГ повышается содержание воспалительных биомаркеров в плазме независимо от наличия висцерального ожирения и других факторов риска ССЗ [21, 22]. Эти находки показывают, что НАСГ, являясь маркером ССЗ, одновременно может участвовать в их патогенезе.
    Пациенты с НАЖБП также имеют значительно повышенные средние значения толщины интимы сонной артерии и большую распространенность атеросклеротических бляшек [23, 24]. Исследования показали, что прогрессирование НАЖБП коррелировало с нарушением систолической и диастолической функции левого желудочка [25, 26]. Достоверность результатов сохранялась после корректировки кардиометаболических факторов риска. Несмотря на малую выборку пациентов в некоторых из этих исследований (менее 100), результаты очень показательны. Эти результаты подтверждаются последующими исследованиями. У пациентов с НАСГ отмечены изменения показателей функции левого желудочка даже при отсутствии очевидного уменьшения фракции выброса, дисфункция левого предсердия и субклиническая дисфункция миокарда [27, 28]. Кроме того, НАЖБП может влиять на состояние сердечных клапанов и значимо связана с повышенным риском распространенного склероза аортального клапана [29]. S. Ballestri et al. пишут об увеличении частоты застойной сердечной недостаточности в этой популяции пациентов. Кроме того, очевидно, что из-за этих изменений повышается риск возникновения аритмий, особенно фибрилляции предсердий [30].

   Коррекция дислипидемии при НАЖБП

    Коррекция дислипидемии у пациентов с НАЖБП должна осуществляться по тем же принципам, которые применяются в других популяциях с дислипидемией. Существует несколько практических рекомендаций в помощь практикующим врачам в ведении пациентов с дислипидемией [31, 32]. Активное выявление и коррекция дислипидемии играют ключевую роль в первичной и вторичной профилактике ССЗ. Назовем основные моменты в работе врача с больными НАЖБП:
    диагностика дислипидемии;
    определение степени риска ССЗ (высокий, средний, низкий);
    установление целевых показателей сывороточных липидов;
    рекомендации по модификации образа жизни;
    фармакотерапия.
    Для коррекции дислипидемии и снижения общего сердечно-сосудистого риска   пациентам с НАЖБП рекомендуется соблюдение ежедневных правил:
   придерживаться диеты с низким содержанием натрия и простых углеводов,   замещением ненасыщенных жиров насыщенными и достаточным потреблением    несладких фруктов и овощей;
    включать в рацион продукты, обогащенные омега-3 жирными кислотами;
    ограничить употребление высококалорийной пищи для поддержания оптимальной   массы тела;
    выполнять умеренные физические упражнения от 30 до 60 мин в день в    большинство дней недели;
    отказаться от курения;
    применять психологический стресс-менеджмент;
    резко ограничить употребление алкоголя за исключением торжественных случаев.
    Фармакотерапия дислипидемии при НАЖБП включает статины, фибраты или фенофибраты, эзетимиб, омега-3 жирные кислоты и никотиновую кислоту [33]. Статины являются мощными агентами, снижающими уровень липидов, они действуют путем ингибирования активности фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазы в печени. В зависимости от дозы и типа статины в среднем снижают уровень холестерина ЛПНП на 20–60%, уменьшают уровень триглицеридов на 10–33% и повышают уровень холестерина ЛПВП на 5–10% [34–38].
    Фибраты действуют как мощные агонисты рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPARα), и могут значительно увеличивать печеночное окисление свободных жирных кислот [39]. Агонисты PPARα обладают дополнительными преимуществами, улучшая микроциркуляцию в печени и насыщение ткани кислородом [40]. В контролируемом исследовании у 46 пациентов с НАСГ применение гемфиброзила в дозе 600 мг/сут приводило к значительному снижению уровня триглицеридов и улучшению печеночных тестов по сравнению с плацебо [41]. Два исследования действия фенофибрата у пациентов с НАЖБП показали эффект препарата в коррекции дислипидемии [42, 43]. В одном из этих исследований также сообщается о восстановлении ткани печени по результатам гистологического исследования [43].
    Препарат эзетимиб применяется как ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике [44, 45]. Несколько небольших исследований, в которых оценивали действие эзетимиба у пациентов с НАЖБП, показали неоднозначные результаты [46–50].
    Омега-3 жирные кислоты рекомендованы для лечения гипертриглицеридемии. Интересны результаты рандомизированного исследования, в котором из 144 пациентов с НАЖБП и дислипидемией одни получали до 2 г/сут омега-3 жирных кислот, другие — плацебо в течение 24 нед. [51]. Через 24 нед. в группе, получавшей омега-3 жирные кислоты, наблюдалось значительное улучшение уровней сывороточных аминотрансфераз, триглицеридов и уменьшение стеатоза печени.
    Ниацин (никотиновая кислота) снижает уровень липидов, препятствуя печеночной продукции липопротеинов. Его использование понижает уровень триглицеридов и смертность от ССЗ [52]. Однако ниацин следует использовать с осторожностью при сахарном диабете, поскольку он может нарушать толерантность к глюкозе. Так как толерантность к глюкозе может быть связана с развитием и прогрессированием НАЖБП, ниацин не применяется в качестве первой линии терапии гипертриглицеридемии.

   Заключение

    Приведенные данные позволяют говорить о независимой корреляции между НАЖБП и дислипидемией. Пациенты с НАЖБП имеют высокий риск развития системного атеросклероза и ССЗ [53–57]. Осведомленность о такой коморбидности важна для клиницистов, когда на практике выявляются различные показатели, маркирующие субклинический атеросклероз. У пациентов с НАЖБП необходимо раннее выявление и оценка дислипидемии, что облегчает прогнозирование заболеваемости и стратификацию риска, позволяет принять соответствующие меры и уменьшить смертность от ССЗ, улучшить долгосрочные клинические исходы.