Динамика лабораторных показателей атерогенеза у больных субклиническим гипотиреозом на фоне заместительной терапии левотироксином | Волкова А.Р., Дыгун О.Д., Лукичев Б.Г., Галкина О.В., Левыкина Е.Н., Абрамова И.М., Алламова Г.Г.

Введение

Известно, что субклинический гипотиреоз (СГ) является фактором сердечно-сосудистого риска. Ассоциация между гипотиреозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями была показана в многочисленных популяционных исследованиях [1–4]. Установлено, что в условиях гипотиреоза развивается атерогенная дислипидемия, гипергомоцистеинемия, диастолическая дисфункция миокарда, снижается синтез оксида азота, повышается периферическое сосудистое сопротивление [5–8]. Диагноз субклинического гипотиреоза ставится на основании повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при условии нормального или низконормального уровня свободного тироксина (Т4). Как правило, формирование гипотиреоза, в т. ч. субклинического, связывают с исходом аутоиммунного тиреоидита [9]. Повышение уровня ТТГ ассоциировано с высокими концентрациями антитиреоидных антител. Однако у ряда пациентов, особенно пожилого возраста, умеренное повышение уровня ТТГ может быть обусловлено множеством других причин: снижением активности дейодиназы 2 типа, приемом ряда лекарственных препаратов (бета-блокаторы, глюкокортикостероиды, амиодарон, препараты лития), проведением рентгеноконтрастных исследований, легким ацидозом в условиях хронической сердечной недостаточности и хронической болезни почек и т. д. [10, 11]. Поэтому небольшое повышение уровня ТТГ у пожилых коморбидных пациентов до 6–7 мМЕ/л, вероятно, допустимо, в большинстве случаев обратимо и не требует заместительной терапии левотироксином. Так, по данным крупного метаанализа 18 проспективных исследований по изучению конечных сосудистых точек у больных СГ было показано, что риск сердечно-сосудистых событий у них значимо увеличивается при уровне ТТГ больше 7 мМЕ/л [12]. Имеются немногочисленные проспективные исследования по изучению влияния терапии левотироксином на сердечно-сосудистые исходы у пациентов с СГ и сосудистым риском [13]. В них показано, что терапия левотироксином пациентов с СГ и сосудистыми заболеваниями целесообразна при уровне ТТГ больше 7 мМЕ/л. Таким образом, изучение лабораторных показателей атерогенеза у больных СГ и оценка динамики этих показателей на фоне терапии левотироксином представляются крайне актуальными для оптимизации лечебной тактики у таких больных. Изучение лабораторных показателей сосудистого риска у больных СГ, как правило, проводят у пациентов молодого возраста без каких-либо сопутствующих патологий («условно здоровые лица») для уточнения вклада СГ в формирование процессов атерогенеза [14].

Цель исследования: изучить лабораторные показатели атерогенеза у молодых больных СГ и эффективность заместительной терапии левотироксином.

Материал и методы

Проведено открытое рандомизированное проспективное исследование по изучению динамики лабораторных показателей атерогенеза у больных СГ на фоне терапии левотироксином. В исследовании приняли участие 84 пациента с СГ, которые наблюдались на кафедре факультетской терапии ПСПбГМУ им. И.П. Павлова. У всех пациентов повышение уровня ТТГ было подтверждено дважды с интервалом в 3 мес. Группу контроля составили 22 здоровых человека, сопоставимых по полу и возрасту, с уровнем ТТГ 0,4–2,4 мМЕ/л.

Критерии включения в исследование:

мужчины и женщины от 18 до 50 лет;

повышение уровня ТТГ≥4,0 мМЕ/л при нормальном уровне свободного Т4;

пациентки до периода менопаузы;

индекс массы тела от 18 до 29,9 кг/м²;

подписанное информированное согласие.

Критерии исключения из исследования:

пациенты, когда-либо получавшие:

терапию левотироксином, амиодароном, тиреостатическими препаратами, глюкокортикостероидами;

оперативное лечение по поводу заболеваний щитовидной железы;

облучение области шеи;

наличие артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и каких-либо кардиоваскулярных событий в анамнезе;

сахарный диабет;

курение;

беременность, период лактации;

ревматологические заболевания;

тяжелые соматические заболевания;

психические заболевания.

Исходно всем включенным в исследование пациентам определяли показатели липидного спектра крови (ОХ, ЛПВП, ЛПНП, ТГ, ЛПОНП), уровень гомоцистеина в сыворотке, концентрацию антител класса IgG к окисленным ЛПНП в сыворотке крови (АТ-окЛПНП). Уровни ТТГ, АТ-окЛПНП IgG и гомоцистеина определялись при помощи  иммуноферментного анализа на анализаторе фирмы Beckman Coulter 4300 (США) с использованием тест-систем: «Access HYPERsensitive hTSH Reagent Pack»; «Biomedica oLAB»; «Axis Homocysteine EIA». Показатели липидограммы определены при помощи колориметрической фотометрической методики.

В дальнейшем пациенты с СГ были рандомизированы методом конвертов на 2 группы: группу лечения левотироксином и группу наблюдения. Доза левотироксина была от 25 до 75 мкг и в среднем составила 38,00±14,18 мкг. Титрация дозы левотироксина осуществлялась с интервалом в 3 мес. под контролем уровня ТТГ и самочувствия до целевого значения ТТГ 1,0–2,5 мМЕ/л. Через 1 год пациенты с СГ были приглашены для повторной оценки лабораторных показателей.

Для анализа данных использовалась программа SAS Enterprise Guide. Для оценки значимости различий использовались методы параметрической и непараметрической статистики (ANOVA, критерий Краскела — Уоллиса, U-критерий Манна — Уитни, однофакторный непараметрический анализ). Критерием статистически значимых различий считалась величина p<0,05.

Результаты исследования

В исследование включено 84 «условно здоровых» пациента молодого возраста. Мужчин было 14 (16,7%), женщин — 70 (83,3%). Средний возраст составил 37,32±8,62 года. Мужчины и женщины по возрасту значимо не отличались (р=0,80). По возрасту и полу группа контроля значимо не отличалась от группы больных СГ (р=0,58).

Исходно в группе контроля и в группе субклинического гипотиреоза каких-либо значимых различий по всем изучаемым показателям не выявлено. Однако при выделении группы больных с повышением уровня ТТГ≥7 мМЕ/л были выявлены значимые различия по ряду лабораторных показателей. У больных СГ с уровнем ТТГ≥7 мМЕ/л концентрация ОХ, АТ-окЛПНП и гомоцистеина была значимо выше, чем у здоровых лиц (р<0,05). Таким образом, повышение уровня ТТГ более 7 мМЕ/л, вероятно, ассоциировано с начальными изменениями лабораторных показателей атерогенеза.

Как было указано ранее, в последующем все пациенты с СГ были рандомизированы методом конвертов. Группу лечения левотироксином составили 42 пациента с СГ. В группу наблюдения также включено 42 пациента. Исходно группы больных были сопоставимы по всем изучаемым лабораторным показателям. При повторном обследовании через 1 год пациентам проводилось физикальное обследование и анализ крови для определения динамики лабораторных показателей. Через 1 год на повторный визит явились 36 пациентов из группы лечения левотироксином и 34 пациента из группы наблюдения. На фоне лечения левотироксином у всех больных был достигнут целевой уровень ТТГ. Лечение левотироксином пациенты переносили хорошо. В таблице 1 представлены изучаемые лабораторные показатели у больных СГ исходно и в динамике через 1 год лечения и наблюдения.

Таким образом, у больных СГ на фоне заместительной терапии левотироксином при достижении целевых значений ТТГ отмечались значимые изменения лабораторных показателей атерогенеза. Было выявлено значимое уменьшение уровня ОХ (р<0,0001), АТ-окЛПНП (р=0,005) и гомоцистеина (р=0,0006).

В таблице 2 представлены лабораторные показатели атерогенеза через 1 год наблюдения в группах лечения и наблюдения.

Как видно из представленных данных, среди показателей липидного спектра крови каких-либо значимых различий не выявлено. В группе лечения через 1 год наблюдалось значимое уменьшение концентрации АТ-окЛПНП IgG (р=0,0026) и гомоцистеина (р=0,0033) по сравнению с группой наблюдения. Таким образом, заместительная терапия левотироксином у молодых больных СГ с начальными проявлениями атерогенеза приводила к значимому уменьшению концентраций гомоцистеина и АТ-окЛПНП.

Обсуждение результатов

Представленные в работе результаты изучения лабораторных показателей атерогенеза у больных СГ представляются крайне важными для определения вклада СГ в сосудистый риск. Проведено открытое рандомизированное проспективное исследование по изучению лабораторных показателей сосудистого риска у молодых «условно здоровых лиц» с СГ. Средний возраст больных составил 36 лет, однако у части больных СГ уже в таком молодом возрасте были выявлены минимальные изменения лабораторных показателей сосудистого риска. Концентрации изучаемых лабораторных показателей атерогенеза у всех больных СГ и в группе контроля были в диапазоне референсных значений. Однако у больных СГ с уровнем ТТГ≥7 мМЕ/л концентрации ОХ, гомоцистеина и АТ-окЛПНП были значимо выше, чем в группе контроля. В работе оценивали все показатели липидного спектра крови, однако значимые различия между здоровыми лицами и больными СГ были выявлены только для ОХ. Обмен гомоцистеина хорошо изучен у больных с нарушениями функции щитовидной железы. Как правило, в исследованиях отмечают зависимость между повышением уровня ТТГ и повышением концентрации гомоцистеина. Известно, что тиреоидные гормоны регулируют активность метилентетрагидрофолатредуктазы и кофакторов, опосредующих катаболизм гомоцистеина, таких как витамин В₁₂. Таким образом, субклинический гипотиреоз вносит определенный вклад в формирование сосудистого риска. Содержание АТ-окЛПНП у больных с нарушениями функции щитовидной железы изучено недостаточно. Известно, что АТ-окЛПНП отражают самые ранние этапы атерогенеза. Поэтому представлялось важным изучить концентрацию АТ-окЛПНП у молодых больных СГ. У больных СГ при ТТГ≥7 мМЕ/л концентрация АТ-окЛПНП была значимо выше, чем у здоровых лиц. На фоне лечения левотироксином у всех больных был достигнут целевой уровень ТТГ. Через 1 год лечения левотироксином лабораторные показатели сосудистого риска значимо изменились по сравнению с исходными данными. В группе наблюдения каких-либо значимых изменений уровня ТТГ, ОХ, гомоцистеина и АТ-окЛПНП не получено. Таким образом, заместительная терапия левотироксином у молодых пациентов с СГ представляется целесообразной с точки зрения предупреждения формирования сосудистых рисков. Полученные данные представляются крайне важными для оптимизации лечебной тактики у больных СГ.

Выводы:

У больных СГ с уровнем ТТГ≥7 мМЕ/л концентрация ОХ, АТ-окЛПНП и гомоцистеина была значимо выше, чем в группе здоровых лиц. У больных СГ со значением ТТГ 4–6,9 мМЕ/л значимых различий в концентрациях ОХ, АТ-окЛПНП и гомоцистеина по сравнению со здоровыми лицами не выявлено.

Заместительная терапия у больных СГ препаратами левотироксина в течение 1 года приводила к значимому снижению содержания АТ-окЛПНП и гомоцистеина по сравнению с исходными значениями.