COVID-19 и ОРВИ: особенности назначения пробиотиков в доковидном, ковидном и постковидном периодах | Савенкова М.С., Соловьева М.В., Ткаченко Н.И., Абрамова Н.А., Красева Г.Н.

Введение

Эпидемия новой коронавирусной инфекции COVID-19 разделила изучение многих научных направлений на «до, во время и после». К таким направлениям, с нашей точки зрения, относится изучение влияния пробиотиков на макроорганизм взрослого человека и ребенка с учетом накопленных знаний и обобщенной информации из медицинской литературы за прошедшие годы.

Коснемся истории. Гениальному русскому ученому Илье Ильичу Мечникову (1845–1916) принадлежит часть мировых открытий в сфере борьбы с инфекционными болезнями: фагоцитоза, основ иммунологии, эмбриологии, геронтологии. В 1908 г. ему была вручена Нобелевская премия «за работу над иммунитетом». В своей Нобелевской лекции 11 декабря 1908 г. в Стокгольме он сказал: «Болезнь — это борьба между болезнетворными возбудителями и подвижными клетками самого организма. Излечение наступает в результате победы клеток, а сформировавшийся иммунитет — признак того, что они действуют в достаточной степени, чтобы предотвратить натиск микробов» [1].

Именно И.И. Мечникову принадлежит открытие микрофлоры толстой кишки, дисбактериоза. Он утверждал, что присутствующие в толстой кишке патогенные бактерии оказывают вредное воздействие на организм человека. Изучению кисломолочной палочки (болгарской молочнокислой палочки) — Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus, содержащейся в йогурте, он посвятил небольшую книгу «Несколько слов о кислом молоке», в которой описывает положительное влияние на организм пробиотика и продление таким образом жизни человека [1].

Микробиоценоз каждого человека имеет свою, характерную только для данного субъекта природу. В последние годы появились новые данные о связи кишечного биоценоза не только с патологией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), но и с заболеваниями бронхолегочной, сердечно-сосудистой систем, аллергическими и аутоиммунными болезнями, ожирением, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями и др.

Пробиотики — это непатогенные живые микроорганизмы, оказывающие положительное влияние на здоровье организма-хозяина при употреблении их в адекватных количествах [2, 3]. На фармрынке пробиотики представлены в виде лекарственных препаратов, биологически активных добавок.

Однако, согласно многочисленным научным свидетельствам, о положительном влиянии на здоровье человека можно говорить лишь применительно к конкретному тестируемому штамму (или штаммам), но не ко всей группе пробиотиков. К основным положительным эффектам, которые пробиотики оказывают на организм человека, относятся антимикробный, усиление барьерной функции слизистой кишечника и нормализация иммунного ответа.

К типичным представителям нормальной микрофлоры человека относятся: лактобактерии (факультативные анаэробы) и бифидобактерии (облигатные анаэробы), а также представители субдоминирующих видов — Streptococcus thermophilus, Enterococcus faecium. К микроорганизмам с доказанным пробиотическим эффектом относят также грибы Saccharomyces boulardii [4, 5]. Изученные пробиотические микроорганизмы представлены в таблице.

Доковидный период изучения пробиотиков

В доковидном периоде изучение влияния пробиотиков в основном было связано с кишечными инфекциями у детей, гастритами, антибиотикоассоциированной диареей, функциональными расстройствами, коликами. В 1985 г. был открыт, а в 1989 г. запатентован штамм L. rhamnosus GG (LGG), ATCC 53103, отвечающий требованиям антидиарейного пробиотика.

С 1992 г. начались исследования, в которых была показана способность штамма колонизировать слизистую ЖКТ и влиять на метаболическую активность кишечной флоры [7]. Изучению эффективности назначения пробиотиков как дополнения к стандартной регидратационной терапии в лечении острой диареи различного генеза у детей был посвящен метаанализ [8]. В исследованиях изучено действие нескольких пробиотических штаммов: L. rhamnosus GG (9 исследований); B. infantis, Bifidobacterium subtilis, L. acidophilus, L. bulgaricus, L. delbruckii, L. reuteri, S. boulardii и S. thermophilus. Продолжительность назначения пробиотиков в дозах от 106 до 109 КОЕ составляла 2–5 сут. Применение пробиотиков обеспечивало сокращение сроков диареи на 0,8 (95% доверительный интервал 0,6–1,1) дня, наибольшая эффективность при этом продемонстрирована со стороны L. rhamnosus GG [8]. Аналогичным исследованиям в инфекционной педиатрической практике посвящен обзор Л.Н. Мазанковой и соавт. [9]. В нем отражены подходы к выбору пробиотических штаммов в соответствии с возрастными особенностями кишечного микробиома. Так, бифидобактерии B. lactis BB12 показаны детям раннего возраста, а B. longum BB46 — детям старшего возраста и взрослым, что необходимо учитывать в клинической практике.

Значительно меньше опубликованных работ посвящено роли пробиотиков в лечении острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), а также вирусно-бактериальных инфекций другой этиологии и сочетанных инфекций.

В обзоре М.К. Бехтеревой и соавт. [10] представлены исследования, отражающие многогранность влияний, которые оказывают пробиотические штаммы LGG и ВВ12 на здоровье человека при лечении кишечных инфекций, воспалительных заболеваний ЖКТ, обусловленных Helicobacter pylori, болезней почек и других внутренних органов; кроме того, пробиотики применяются в качестве альтернативы лечения антибиотиками, а также для усиления иммунного ответа.

Согласно результатам метаанализа, который объединил 21 исследование с числом участников 6603, единственный пробиотик, эффективно предотвращающий инфекции верхних дыхательных путей у детей, — L. casei rhamnosus (относительный риск 0,38). А на последнем месте оказался штамм L. fermentum CECT5716 [11]. В исследовании, в котором испытуемым интраназально вводили риновирус после 6 мес. пер­орального приема LGG, наблюдалось снижение частоты и тяжести симптомов простуды, хотя результаты не были статистически значимыми [12].

O. Kanauchi et al. [13] провели подробный анализ исследований, посвященных изучению пробиотиков, и отметили, что в доковидный период исследования пробиотиков преимущественно касались оценки их эффективности в предотвращении развития инфекционных заболеваний. При этом противовирусный механизм действия пробиотиков оставался неясным. В ковидный период на первый план вышла теория реализации иммунных реакций в рамках концепции оси кишечник — легкие, позволяющая объяснить эффективность назначения пробиотиков в лечении инфекционных заболеваний.

Модуляция микробиоты ЖКТ с помощью пробиотиков может способствовать восстановлению целостности респираторного барьера.

Ковидный период (SARS-CoV-2-инфекции) изучения пробиотиков

Представляет большой интерес анализ изучения пробиотиков в ковидном периоде, поскольку у больных имело место поражение не только бронхолегочной системы, но и ЖКТ. В литературе последних лет активно обсуждается проблема комплексного лечения и профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ) с включением пробиотиков. Установлено, что вирус SARS-CoV-2 непосредственно взаимодействует с рецепторами ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа, которые присутствуют в тканях легких, эпителии ЖКТ, эндотелии кровеносных сосудов, чем объясняется развитие воспалительных процессов в этих органах [14]. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 в большинстве случаев манифестирует респираторными симптомами и лихорадкой, однако у некоторых пациентов могут отмечаться сердечно-сосудистые и гастроэнтерологические нарушения [15].

Согласно данным обзора, проведенного И.В. Маевым и соавт. [15], диарея является наиболее распространенным гастроэнтерологическим проявлением новой коронавирусной инфекции COVID-19 как у взрослых, так и у детей. Средняя продолжительность диареи у лиц, инфицированных SARS-CoV-2, составляет 4,1±2,5 дня. Рвота несколько чаще наблюдается у детей. По данным китайских коллег, в период пандемии COVID-19 поражение ЖКТ встречалось у 2,0–35,6% взрослых [цит. по 15]. Поражение ЖКТ при COVID-19 было подтверждено данными электронной микроскопии аутопсийных образцов. При этом выявлялась лимфоцитарная инфильтрация плоского эпителия пищевода, обнаруживались плазматические клетки и лимфоциты с интерстициальным отеком в желудке, двенадцатиперстной и прямой кишке. Наиболее часто поражались эпителиоциты желудка и реснички железистых эпителиоцитов кишечника, реже — плоский эпителий пищевода [16].

По данным М.С. Турчиной и соавт. [14], более 70% больных COVID-19 отмечали наличие диарейного синдрома, при этом механизмы развития данного симптомокомплекса, вероятно, различны. Анализируя время возникновения диареи и время назначения антибактериальных препаратов, можно предположить, что у больных COVID-19 с диареей примерно в 10% случаев имело место вирусное поражение энтероцитов, так как нарушения стула возникали еще до назначения антибактериальных препаратов.

В работе Л.А. Харитоновой и соавт. [17] у детей с SARS-CoV-2-инфекцией в начальном периоде развития эпидемии поражение ЖКТ регистрировали с частотой 2–50%. Учитывая результаты данного исследования, а также возможность длительного выделения SARS-CoV-2, было рекомендовано исследовать кал методом ПЦР, поскольку выделение возбудителя при расстройствах ЖКТ приводило к инфицированию окружающих.

Частота диареи у детей с COVID-19 в настоящее время недооценивается. Необходимы дальнейшие исследования для оценки роли поражения ЖКТ в клинике COVID-19 и сравнения чувствительности методов исследований фекалий и отделяемого из носоглотки [18].

Уже в 2021 г. в базе данных PubMed было представлено более 90 работ, отражавших интерес к пробиотикам [19]. Сравнительное исследование Е.Р. Мескиной и соавт. [19] с участием 100 больных старше 18 лет, не имевших тяжелого течения заболевания, показало, что применение сорбированных B. bifidum 1 (5×108 КОЕ) в период стационарного лечения улучшало самочувствие пациентов с SARS-CoV-2-пневмонией средней тяжести и сокращало продолжительность диарейного синдрома по сравнению с контролем на 1,7 [0,1–3,5] дня [20].

В рамках обсуждаемой темы целесообразно представить результаты собственного открытого проспективного исследования, которое проводилось в последний год пандемии COVID-19 (с апреля 2022 г. по апрель 2023 г.) [20]. По сути, это исследование было единственным (как показал анализ отечественной и зарубежной литературы), которое было проведено в ковидном периоде и в котором одновременно исследовалась микрофлора полости рта и кишечника при ОРИ у детей с расстройствами ЖКТ методом ПЦР-диа­гностики (100 детей в возрасте от момента рождения до 18 лет). Второй задачей была сравнительная оценка эффективности пробиотика Адиарин® Пробио (масляные капли для приема внутрь; ООО «Ядран», Хорватия), который содержит два пробиотических штамма — Lactobacillus rhamnosus LGG® и Bifidobacterium BB-12® (не менее 109 КОЕ бактерий), с другим пробиотиком, содержащим L. reuteri DSM 17938 108 КОЕ (также в виде масляных капель). Пробиотики назначали в составе комплексной терапии. Осмотр детей педиатрами с регистрацией клинических симптомов проводили дважды: в первые 3 дня и на 7–8-й день болезни. Забор мазков для исследования (слизистая ротоглотки, кал) выполняли в ходе первого визита и на 14-й день болезни.

Согласно результатам мультиплексной ПЦР, в сезоне 2022–2023 гг. среди выделенных из ротоглотки вирусов (137) преобладали риновирус (35%) и вирус парагриппа (18,2%). Вирус гриппа А (9,5%) был представлен типом А(H1N1), тогда как грипп В выявлен всего у одного ребенка. Имела место активная циркуляция коронавирусов (18,2%), половину из которых составил возбудитель COVID-19, из сезонных преобладал вариант hCOvNL-63. Была выявлена тенденция к изменению привычной сезонной циркуляции вирусов респираторной группы с увеличением случаев ОРИ с расстройствами ЖКТ с июня по декабрь с максимальным подъемом заболеваемости в июле (за счет вирусов гриппа и парагриппа) и октябре (за счет коронавирусов и риновирусов) (рис. 1). У детей раннего возраста обнаруживалось максимальное количество вирусов в ротоглотке (рино-, коронавирусы, вирус парагриппа). Одновременно в кале у детей был обнаружен 51 вирус, причем, в отличие от ротоглотки, преобладал аденовирус (31,4%), а также кишечные вирусы — норо- (29,4%) и ротавирусы (29,4%). Только у 2 детей имело место совпадение вирусов (в зеве и кале) — это были аденовирус и новый коронавирус. При обнаружении патогенов преобладала моноинфекция (в материале из ротоглотки — 55 случаев, в кале — 46). Микст-инфекция у детей выявлялась чаще в зеве (24), тогда как в кале — только в 4 случаях [21].

У большинства (74%) пациентов обеих групп результатом лечения стали отрицательные результаты ПЦР. При этом в группе препарата Адиарин® Пробио доля отрицательных результатов исследования кала была выше, чем в группе сравнения, — 52% против 44%, и в 2 раза реже, чем в группе сравнения, назначались спазмолитики, антисептические препараты для рассасывания и, что очень важно, антибактериальные препараты. В целом результаты исследования свидетельствовали об эффективности обоих пробиотических препаратов в купировании боли в животе, которая уменьшалась с первых суток приема и исчезала через 3–4 дня лечения. В то же время ринит, рвота, изменение характера стула продемонстрировали более быструю динамику на фоне приема препарата Адиарин® Пробио.

Постковидный период изучения пробиотиков

В последние годы внимание специалистов стала привлекать проблема включения пробиотиков в лечение ОРВИ/ОРИ у детей, особенно в связи с прошедшей эпидемией новой коронавирусной инфекции и ее последствиями.

Следует учитывать позитивное влияние пробиотиков при ОРВИ для коррекции функциональных нарушений в постковидном периоде. Однако работ, которые бы оценивали микробиоценоз в постковидном периоде, пока мало.

В обзоре П.А. Маркова и соавт. [22] проведен анализ применения пробиотиков в постковидном периоде. Высказано мнение специалистов, что пробиотики нужно применять не только для коррекции микробиоценоза при развитии кишечных расстройств в ходе COVID-19, но и после него.

В исследовании В.П. Новиковой и соавт. [23] изучалось влияние синбиотика, содержащего 9 штаммов полезных бактерий и пребиотик, у детей 3–14 лет в течение 4 нед. после излечения COVID-19. Лечение было безопасным, не имело побочных эффектов и хорошо переносилось. Исследование продемонстрировало протективную роль синбиотика в отношении кишечной проницаемости после перенесенной коронавирусной инфекции, что обеспечивало положительные условия для роста и размножения нормальной микробиоты человека и предотвращало избыточный рост условно-патогенной микробиоты.

Влияние пробиотиков на вирусы опосредовано потенцированием ими иммунного ответа, поддержанием эпителиального барьера и связыванием с патогеном, что препятствует его прикреплению к клеткам слизистой. Эти противовирусные эффекты различных штаммов Bifidobacterium и Lactobacillus изучались как на желудочно-кишечных, так и на респираторных вирусах (рис. 2) [24].

Ранее в экспериментальных условиях и клинической практике было показано, что пробиотики и микробиота оказывают губительное действие и на респираторные вирусы, в том числе на вирус гриппа [25]. Так, например, в экспериментах на мышах оценивалась эффективность интраназального введения L. rhamnosus GG для предотвращения последствий инфицирования вирусом гриппа A/PR/8/34 (PR8, H1N1) [26]. Клинические симптомы инфекции регистрировали у всех мышей группы контроля и примерно в 60% случаев в группе получавших L. rhamnosus GG, а показатели выживаемости в группах составили 20% и немногим выше 60% соответственно (p<0,05). Кроме того, в группе L. rhamnosus GG наблюдалось значительное увеличение активности NK-клеток в легочной ткани по сравнению с контрольной группой, статистически значимое увеличение экспрессии мРНК IL-1b и фактора некроза опухоли α (p<0,05) [26]. Целью исследования [27] было изучить механизмы, обеспечивающие противовирусную активность L. fermentum CJL-112, которые интраназально вводили мышам в течение 21 дня с последующим инфицированием вирусом гриппа A/NWS/33 (H1N1) [27]. Изучение гомогената ткани легких мышей группы L. fermentum CJL-112 выявило увеличение содержания ряда цитокинов: IL-2, IFN-α и IFN-γ, IL-1β, а также вирусспе­ци­фического IgA на фоне более низких значений TNF-α и IL-10 по сравнению с контролем.

С 2021 г. проходили исследования взрослого контингента больных COVID-19. В клиническом исследовании [28], в котором под наблюдением находилось 123 пациента, инфицированных SARS-CoV-2, с тяжелыми формами заболевания и которых лечили смесью пробиотиков, таких как B. infantis и L. acidophilus, показано, что пробиотики могут изменять иммунную функцию и уменьшать вторичную инфекцию.

Вероятно, в последующие годы значение пробиотиков будет изучаться более активно. В настоящее время разрабатываются новые инструменты биоинформатики, которые помогут изучить микробиом кишечника с помощью методов, включая метагеномику и метатранскриптомику.

Заключение

В настоящей работе представлены данные литературы и результаты собственных исследований, касающиеся влияния пробиотиков на расстройства ЖКТ в доковидном, остром эпидемическом и постковидном периодах. Коронавирусная инфекция заставила врачей различных специальностей пересмотреть опыт и показания к применению и выбору пробиотических штаммов во взрослой и педиатрической практике. Если в начале эпидемии речь шла о коррекции выявленных функциональных и дисбиотических изменений со стороны ЖКТ, то чуть позже было обращено внимание на положительное влияние пробиотиков на респираторные инфекции и COVID-19. Представлена безопасность сорбированных пробиотиков B. bifidum 1 (5×108 КОЕ) и B. bifidum 1 (5×107 КОЕ) в сочетании с L. plantarum 8P-А3 (5×107 КОЕ) для лечения пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, у взрослых пациентов, не имеющих факторов риска тяжелого течения. В экспериментальных условиях доказана противовирусная активность L. rhamnosus GG в отношении вируса гриппа А(H1N1).

Обобщая данные литературы и опираясь на собственный опыт, можно сформулировать следующие основные критерии, которые необходимо принимать во внимание при выборе пробиотика в реальной клинической практике:

• следует отдавать предпочтение пробиотикам, убедительно доказавшим свои полезные эффекты в международных и российских клинических исследованиях, в систематических обзорах, в том числе с применением метаанализа;

• в идеале у пробиотиков, содержащих несколько штаммов, положительные эффекты обусловлены их взаимоусилением друг друга;

• пробиотики должны быть естественной частью человеческой микрофлоры;

• в одной дозе должно быть не менее 10⁹
  КОЕ живых бактерий;

• применяться в клинической практике должны те пробиотики, которые доказали свою безопасность для разных категорий пациентов, в том числе для детей начиная с рождения.

Примером соответствия перечисленным критериям может служить специальная комбинация штаммов LGG® и BB-12®, которую мы изучали ранее [21]. Так, у детей, получавших в комплексной терапии пробиотик Адиарин® Пробио, было больше отрицательных результатов (методом ПЦР из кала) — 52%, чем в группе сравнения — 44%, при этом у 74% детей результаты изучения материала из ротоглотки с помощью ПЦР были также отрицательные. При сравнении назначаемых пробиотиков отмечено, что в группе детей, получавших Адиарин® Пробио (при комбинированном лечении), в 2 раза реже назначались спазмолитики, антисептические препараты для рассасывания и, что очень важно, антибактериальные препараты. Таким образом, Адиарин® Пробио, содержащий два естественных для человеческого организма пробиотических штамма — L. rhamnosus LGG® и Bifidobacterium BB-12® (не менее 109 КОЕ бактерий), наряду с другими пробиотиками, представляется перспективным для коррекции респираторной патологии в постковидном периоде, а также может быть полезен для поддержания иммунитета при ОРИ, ОРВИ, в том числе при COVID-19 [21].

Преимуществом линейки препаратов Адиарин®, включающей, наряду с пробиотиком Адиарин® Пробио, цитомукопротектор Адиарин® желатина таннат и Адиарин® Регидрокомплекс® для восстановления водно-электролитного баланса, является возможность реализации с ее помощью комплексного подхода к лечению диареи [29].

Наше собственное исследование, проведенное в период пандемии COVID-19, подтвердило те факты, о которых ранее сообщали другие авторы: терапевтический эффект комбинации нескольких пробиотиков при диарее превосходит терапевтический эффект монокомпонентных пробиотиков [30].

Применение пробиотиков открывает широкие перспективы их дальнейшего изучения в постковидном периоде и применения при ОРИ различного генеза. 

Сведения об авторах:

Савенкова Марина Сергеевна — д.м.н., профессор кафед­ры клинической функциональной диа­гностики факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0000-0002-1648-8683

Соловьева Марина Владимировна — к.м.н., доцент кафед­ры клинической функциональной диа­гностики факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Ткаченко Наталья Ивановна — ассистент кафед­ры клинической функциональной диа­гностики факультета допол-

нительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Мин­здрава России (Пироговский Университет); 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1; ORCID iD 0009-0004-4809-201X

Абрамова Наталья Александровна — к.м.н., врач-педиатр высшей квалификационной категории, заместитель заведующего поликлиникой № 2 ОКДЦ ПАО «Газпром» по медицинской части; 117420, Россия, г. Москва, ул. Наметкина, д. 16, к. 4.

Красева Галина Николаевна — врач-педиатр высшей категории, заведующая педиатрическим отделением № 3 поликлиники № 2 ОКДЦ ПАО «Газпром»; 117420, Россия, г. Москва, ул. Наметкина, д. 16, к. 4.

Контактная информация: Савенкова Марина Сергеевна, e-mail: mpsavenkov@mail.ru

Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 28.09.2024.

Поступила после рецензирования 22.10.2024.

Принята в печать 15.11.2024.

About the authors:

Marina S. Savenkova — Dr. Sc. (Med.), Professor of the Department of Clinical Functional Diagnostics of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian

National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1648-8683

Marina V. Solovyova — C. Sc. (Med.), Associate Professor of the Department of Clinical Functional Diagnostics of the

Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation.

Nataliya A. Tkachenko — Assistant Professor of the Department of Clinical Functional Diagnostics of the Faculty of Additional Professional Education, Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov str., Moscow, 117997, Russian Federation; ORCID iD 0009-0004-4809-201X

Nataliya A. Abramova — C. Sc. (Med.), Board Certified in Pediatrics, Deputy Head for Medical Care of the Outpatient Hospital No. 2, Sectoral Clinical Diagnostic Center of the Gazprom PJSC; 16, bldg. 4, Nametkina st., Moscow, 117420, Russian Federation.

Galina N. Kraseva — Board Certified in Pediatrics, Head of the Pediatric Department No. 3 , Outpatient Hospital No. 2, Sectoral Clinical Diagnostic Center of the Gazprom PJSC; 16, bldg. 4, Nametkina st., Moscow, 117420, Russian Federation.

Contact information: Marina S. Savenkova, e-mail: mpsavenkov@mail.ru

Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 28.09.2024.

Revised 22.10.2024.

Accepted 15.11.2024.