Буспирон в терапии аддиктивных расстройств: прошлое, настоящее, будущее | Петрова Н.Н.

Введение

По данным Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками, примерно половина людей с психическими расстройствами в какой-то момент жизни употребляют наркотики или алкоголь¹, при этом депрессия и тревога являются наиболее распространенными психическими расстройствами у пациентов с двойным диагнозом. Расстройства, связанные с употреблением алкоголя, включают алкогольную зависимость и злоупотребление алкоголем. Злоупотребление алкоголем продолжает представлять серьезную угрозу для общества, а алкогольная зависимость является одним из самых распространенных психических расстройств в мире [1]. Злоупотребление алкоголем может быть диагностировано только при отсутствии алкогольной зависимости и определяется в DSM-IV-TR как клинически значимое появление в течение 12 мес. по крайней мере одного из следующих признаков: повторяющийся характер употребления алкоголя, который мешает выполнять обязанности на работе, в школе или дома; ставит человека в физически опасные ситуации; приводит к юридическим проблемам; вызывает или усугубляет постоянные или повторяющиеся социальные или межличностные конфликты. Диагноз алкогольной зависимости примерно в 2–4 раза более вероятен у лиц, у которых диагностированы тревожные расстройства [2, 3], в то время как злоупотребление алкоголем может встречаться реже по сравнению с лицами без тревожных расстройств [4]. Общенациональное репрезентативное исследование, проведенное в США, установило, что показатели распространенности сопутствующих алкогольной зависимости и тревожных расстройств в течение жизни достигают 35,8% среди мужчин и 60,7% среди женщин [2]. Напротив, Европейское исследование эпидемиологии психических расстройств показало, что уровень распространенности этих сопутствующих заболеваний за 12-месячный период в шести европейских странах составил всего 0,1% [5]. Тем не менее одновременное возникновение этих расстройств связано с более тяжелыми симптомами, большей частотой рецидивов и соответствующим ростом числа обращений к специалистам в области охраны психического здоровья [6]. Имеются также эпидемиологические данные о худшем прогнозе и повышенной частоте рецидивов у пациентов с тревожными расстройствами, участвующих в программах лечения алкоголизма [7, 8]. Согласно мнению экспертов стратегии лечения, нацеленные как на тревожные расстройства, так и на алкогольную зависимость, могут быть эффективными у пациентов с этой коморбидной психопатологией [9, 10], речь идет о препаратах, воздействующих на нейромедиаторные системы, участвующие в генезе и тревожных расстройств, и расстройств, связанных с употреблением алкоголя [11].

В целом в настоящее время приходится констатировать недостаточность данных для обоснованных рекомендаций по лечению аффективных или тревожных расстройств, сочетанных с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ. Клинические исследования лекарств для лечения тревожных расстройств часто исключают людей с сопутствующей алкогольной зависимостью, что ограничивает возможность обобщения их результатов [12]. Небольшой объем выборок в исследованиях препаратов, применяемых пациентами с двойным диагнозом, не позволяет выявить существенные различия в эффективности лечения [13].

Буспирон в терапии расстройств, связанных с употреблением алкоголя

Показана роль серотонина, или 5-гидрокситриптамина (5-НТ), в употреблении алкоголя и в развитии таких психических расстройств, как депрессия и тревога [14]. Буспирон, частичный агонист рецепторов 5-HT_1A и антагонист дофаминовых рецепторов (DR) D₂, D₃ и D₄, исторически использовался для снижения употребления алкоголя у людей и животных [15–17]. Исследования на крысах показали, что буспирон и антагонист рецепторов 5-HT_2C SB242084 улучшают социальное взаимодействие во время отмены жидкой этаноловой диеты [18]. Считается, что препараты 5-НТ могут быть эффективными при алкогольной зависимости за счет противотревожных, а не антиалкогольных механизмов действия [19]. В эксперименте показано, что буспирон и другие частичные агонисты рецепторов 5-HT_1A, такие как тандоспирон, облегчают тревожноподобное поведение при отмене алкоголя [20, 21]. Буспирон оказывает заметное анксиолитическое действие, которое сопровождается уменьшением тревожноподобного поведения, в диапазоне доз от 2,5 до 5,0 мг/кг [22].

Исследование эффектов буспирона у пациентов с коморбидными алкогольной зависимостью и тревогой показывает, что препарат способен значимо снижать тревогу [23]. J.C. Ipser et al. [13] провели обзор рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в специализированных реестрах Кокрейновской группы по депрессии, тревоге и неврозам (CCDANCTR) и Кокрейновской группы по наркотикам и алкоголю (CDAG). Были включены 5 плацебо-контролируемых РКИ по фармакотерапии (290 пациентов, из них 70% мужчин). У пациентов, включенных в исследования, были диагностированы расстройства, связанные с употреблением алкоголя, а также посттравматическое стрессовое расстройство (2 исследования), социальное тревожное расстройство (2 исследования) или генерализованное тревожное расстройство (ГТР, 1 исследование). В четырех исследованиях оценивали эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС): сертралина и пароксетина; в одном РКИ изучалась эффективность буспирона. Продолжительность лечения варьировала от 8 до 24 нед. Буспирон превосходил плацебо в снижении тяжести симптомов тревоги в течение 12 нед. Максимальное снижение тяжести симптомов тревожного расстройства было достигнуто через 6 нед. при применении пароксетина и 12 нед. при применении буспирона, с сохранением эффективности препарата до 16 нед. при применении пароксетина и 24 нед. при применении буспирона.

Результаты, полученные J.C. Ipser et al. [13], согласуются с более ранним обзором T.S. Malec et al. [19], посвященным влиянию буспирона на алкогольную зависимость у больных алкоголизмом с сопутствующими тревожными расстройствами. В группе, принимавшей буспирон, по сравнению с получавшими плацебо, наблюдалось значительное улучшение, в частности в отношении тревоги, депрессии, раздражительности, межличностных взаимодействий. Обзор выявил положительное влияние буспирона на приверженность лечению (уменьшал количество пациентов, которые выпадали из исследования вследствие «запоя»). В целом исследование показало, что буспирон повышает эффективность лечения больных с алкогольной зависимостью, но не за счет снижения потребления алкоголя, а за счет положительного влияния на сопутствующие психопатологические симптомы в виде тревожных и аффективных проявлений. Авторы сделали вывод, что благоприятный профиль безопасности и отсутствие взаимодействия с алкоголем делают буспирон полезным дополнительным фармакологическим средством при лечении алкоголизма [19].

Проведенное с участием 61 больного алкоголизмом с сопутствующими тревожными расстройствами РКИ показало, что терапия буспироном характеризовалась лучшим удержанием пациентов в 12-недельном лечении, снижением тревоги, более медленным возвращением к тяжелому потреблению алкоголя и меньшим количеством дней употребления алкоголя в течение периода наблюдения (6 мес.). Полученные результаты позволили сделать вывод о хорошем эффекте буспирона в лечении пациентов с алкогольной зависимостью и коморбидной тревогой [24].

В то же время есть мнение, что буспирон значимо уменьшает потребление алкоголя и в ближайшем будущем может стать полезным дополнением в лечении алкогольной зависимости [25]. Имеются указания на положительный эффект буспирона в отношении воздержания от алкоголя. Буспирон сравнивали с плацебо в ходе двойного слепого 8-недельного исследования с участием 50 амбулаторных пациентов с легким или умеренным злоупотреблением алкоголем. Пациентов оценивали исходно и в конце исследования с использованием психометрических шкал и показателей алкогольного поведения: интервью о поведении в отношении употребления алкоголя (DBI), шкалы тяги к алкоголю, рейтинговой шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A), рейтинговой шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D) и Анкеты врача. Начальная доза буспирона составила 5 мг 3 р/сут (15 мг/день) и с гибким режимом дозирования поднималась до максимальной дозы 30 мг/день. Средняя суточная доза буспирона составила 20,5 мг. Эффективность удалось оценить у 45 пациентов (24 принимали буспирон, 21 — плацебо). Частота прекращения лечения была ниже (p=0,002) при применении буспирона: 12 пациентов, получавших плацебо, и 2 пациента, принимавших буспирон, прекратили прием из-за отсутствия эффекта (p=0,001). Не было ни одного случая прекращения приема препарата из-за побочных реакций. Буспирон снижал тягу к алкоголю на 40% (p=0,001) в сочетании со снижением показателей HAM-A и HAM-D (p=0,006) и улучшал экспертную оценку общей психопатологии. Лечение буспироном также ассоциировалось со снижением показателей DBI на 57%. Статистическое сравнение с данными DBI в группе плацебо было невозможно из-за высокой частоты прекращения лечения в группе плацебо. Результаты этого исследования следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого размера выборки и высокой частоты прекращения приема плацебо. В то же время полученные данные свидетельствуют о том, что буспирон эффективен как вспомогательное лекарственное средство при лечении алкоголизма и его применение сопровождается уменьшением тяги к алкоголю [15].

Возможности буспирона были подтверждены в рамках экспериментального исследования [26] по изучению серотониновой регуляции прерывистого и непрерывного употребления алкоголя у самцов и самок мышей C57BL/6J при системном введении буспирона и SB242084. Целью исследования была оценка терапевтического потенциала новых серотонинергических соединений при лечении расстройств, связанных с употреблением алкоголя, путем изучения влияния SB242084 и буспирона на прерывистое и постоянное потребление алкоголя у самцов и самок мышей. Взрослым самцам и самкам мышей C57BL/6J давали две бутылки на выбор с 20% этанолом в режимах прерывистой или постоянной доступности. Вода была доступна для всех животных в любое время. Тест на содержание наркотиков состоял из внутрибрюшинных инъекций 0,3, 1 и 3 мг/кг SB242084 или 1, 3 и 10 мг/кг буспирона с последующей оценкой потребления алкоголя и воды. Для контроля влияния препарата на тревожноподобное и двигательное поведение наибольшую дозу каждого соединения вводили перед свободной активностью в открытом поле. SB242084 дозозависимо снижал употребление алкоголя при периодическом употреблении алкоголя у самцов мышей, но существенно не влиял на употребление алкоголя у мышей, имевших непрерывный доступ. В целом полученные результаты, хотя и требуют подтверждения в последующих исследованиях, свидетельствуют о терапевтическом потенциале соединений, блокирующих рецептор 5-HT_2C, при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя. Буспирон, частичный агонист рецепторов 5-HT_1А, снижал периодическое потребление алкоголя и двигательную активность у самцов и самок в открытом поле. Полагают, что снижение потребления алкоголя после лечения буспироном может быть связано с его неспеци-фическими свойствами.

Буспирон в терапии зависимости от других психоактивных веществ

Сфера применения буспирона в области аддиктологии не ограничивается только расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. В настоящее время рассматривается возможность использования в лечении наркотической зависимости модулирования дофаминергической передачи. Полагают, что воздействие на DRD₃^{[27] и DRD₄ [28] может стать новой стратегией лечения аддикции. В пользу роли DRD₃ в лечении зависимости свидетельствует ряд фактов. Во-первых, анатомия системы DRD₃ предполагает, что она может быть связана с зависимостью: DRD₃ связан с вентральной мезолимбической дофаминовой системой переднего мозга [29]. Таким образом, DRD₃ особенно хорошо подходит для влияния на вознаграждение, эмоции и мотивацию и, в более широком смысле, на механизмы поиска наркотиков и механизмы рецидивов. Во-вторых, по сравнению с DRD₂, DRD₃ реализуют уникальный, возможно противоположный функциональному, ответ на повторное воздействие дофамина, наблюдающееся при злоупотреблении наркотиками. Исследования с использованием животных моделей зависимости ранее показали низкую экспрессию D₂-подобных рецепторов в стриатуме, а исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, зависимых от кокаина, метамфетамина, алкоголя и никотина, подтвердили эти результаты [30]. Напротив, доклинические данные демонстрируют активацию экспрессии DRD₃ после воздействия препаратов, повышающих дофаминовую активность, включая кокаин, никотин и алкоголь [27]. В-третьих, в нескольких посмертных исследованиях сообщалось о более высоких уровнях DRD₃ в головном мозге лиц, погибших от передозировки кокаина, по сравнению с теми, кто не употреблял кокаин [31, 32]. В-четвертых, недавно полученные данные ПЭТ показывают, что уровни DRD₃ выше у лиц, злоупотребляющих психостимуляторами, в областях, богатых DRD₃, включая вентральное бледное тело, черную субстанцию и бледный шар [33]. Наконец, в моделях на животных показано, что селективные антагонисты снижают склонность к злоупотреблению различными наркотиками, включая психостимуляторы, никотин, алкоголь и героин, и рецидивы их употребления. Была выдвинута гипотеза, что DRD₃ модулирует мотивацию к поиску наркотиков и в значительной степени способствует рецидиву болезни [34, 35].}

В этом контексте представляет интерес мнение J. Bergman et al. [36] о том, что буспирон, как и некоторые его метаболиты, помимо известных фармакологических эффектов на серотониновые рецепторы, проявляет выраженный антагонизм в отношении DRD₃ и DRD₄ и, таким образом, может способствовать прекращению употребления наркотиков. Важно учесть, что буспирон является уже одобренным препаратом с известным профилем побочных эффектов, что может ускорить его потенциальное клиническое применение для лечения зависимостей. Следует подчеркнуть, что буспирон был разработан как антипсихотический препарат, воздействующий на DRD₂ [37]. Считается, что его анксиолитические эффекты опосредованы свойствами частичного агониста рецептора 5-HT_1A. Однако поскольку данные ПЭТ у людей свидетельствовали о низкой (<26%) занятости 5-HT_1A буспироном в клинических дозах [38], а DRD₃ связан с тревогой [39], некоторые терапевтические эффекты буспирона могут быть опосредованы DRD₃ [40, 41]. Анализ данных ПЭТ у приматов показал, что буспирон занимает 70–90% рецепторов 5-HT_1A при введении однократной дозы 5 мг/кг [42]. Эти данные позволяют предположить, что буспирон, введенный в дозе, одобренной для клинического применения (около 1 мг/кг), займет от 50 до 85% DRD₃. Тщательные фармакологические исследования и использование трансгенных животных позволят в будущем определить рецепторы, ответственные за эффекты буспирона. Особый интерес представляет потенциальная роль DRD₄. Известно, что селективный DRD₄-антагонист (L-745, 870) значительно ослабляет восстановление поиска никотина, вызванное как никотин-ассоциированными сигналами, так и праймированием никотина, при этом не влияя на прием никотина [28]. Это говорит о том, что блокирование DRD₄ может ослаблять поведение, связанное с поиском наркотиков, — явление, которое может отражаться в эффектах буспирона. В перспективе необходимо определить, насколько избирательны эти эффекты и сохраняются ли они после длительного введения препарата [43]. В эксперименте показано, что внутримышечное введение буспирона блокирует DRD₂ и DRD₃. При пероральном применении препарат селективно блокирует более 80% DRD₃, что предполагает применение для терапии аддикции более высоких доз, чем для лечения тревоги (в 2–3 раза выше, до 60 мг) [44]. Как показывают предшествующие исследования, эти дозы безопасны и хорошо переносятся [40].

В рамках разработки нового подхода к детоксикации после приема опиатов исследовали эффективность буспирона при лечении острого синдрома отмены героина. Выбор буспирона как препарата, взаимодействующего с серотонинергической системой, был обусловлен предположением, что снижение серотонинергической нейротрансмиссии связано с симптомами отмены опиатов. В двойном слепом исследовании 29 госпитализированных героиновых наркоманов были рандомизированы на 4 группы: плацебо (1); метадон (2); буспирон 30 мг/сут (3); буспирон 45 мг/сут (4). Для всех пациентов исследование началось с 5-дневного периода стабилизации метадоном, закончившегося на дозе 30 мг. Затем с 6-го по 12-й день в группе 1 принимали плацебо, а в группе 2 постепенно снижали дозу метадона. Прием буспирона ввиду отсроченности эффекта начинали в 1-й день в группах 3 и 4 и продолжали после прекращения приема метадона до 12-го дня. На 13-й день прием препаратов и плацебо был прекращен, и пациенты наблюдались в течение 14-го дня. Симптомы отмены оценивали с помощью Шкалы субъективной отмены опиатов (SOWS) и Объективной шкалы отмены опиатов (OOWS). Показатели SOWS и OOWS были значительно выше в группе плацебо, чем в группах 2, 3 и 4. Не выявлено существенных различий в показателях SOWS и OOWS при сравнении группы метадона с каждой из двух групп буспирона или при сравнении двух групп буспирона между собой. Авторы подчеркивают, что использование буспирона может быть особенно полезным в амбулаторных условиях, когда рекомендуемая для дезинтоксикации продолжительность снижения дозы метадона может быть длительной. Таким образом, небольшое исследование показало, что буспирон, неопиоидный препарат, не вызывающий привыкания, с благоприятным профилем побочных эффектов и отсутствием симптомов отмены в дозах 30 и 45 мг, был так же эффективен, как и метадоновая терапия, в облегчении симптомов отмены у героиновых наркоманов [45]. Данное направление применения буспирона особенно важно, поскольку, в отличие от метадона, буспирон имеет благоприятный профиль безопасности, низкий аддиктивный потенциал, не является опиоидом и не вызывает симптомов отмены [45].

Коррекция абстинентной тревоги под действием буспирона может оказаться полезной в терапии не только алкогольной, но и никотиновой зависимости. Курильщики (n=101) были разделены на группы с высоким и низким уровнем тревожности на основе шкальной оценки и случайным образом распределены для получения буспирона или плацебо двойным слепым методом. После недельного базового курса курильщики в течение 8 нед. получали медикаментозную (буспирон до 60 мг/сут или плацебо) и групповую когнитивно-поведенческую терапию. Предполагалось, что ремиссии никотиновой зависимости удастся достичь в течение 4 нед. после начала лечения. Прием препаратов продолжался еще в течение 4 нед. после окончания группового лечения. Результаты показали, что буспирон способствовал воздержанию от курения, но только среди курильщиков, которые исходно характеризовались относительно высоким уровнем тревожности. Воздерживались от курения в течение 1 мес. 88 и 61% курильщиков в группах буспирона и плацебо с высокой тревожностью, и 60 и 89% курильщиков в группах буспирона и плацебо с низкой тревожностью соответственно. По прошествии 12 мес. число воздерживающихся от курения в группах с высокой и низкой тревожностью, получавших буспирон и плацебо, снизилось до 12, 23, 41 и 36% соответственно. Не выявлено различий в симптомах отмены, побочных эффектах приема лекарств или соблюдении требований [46].

В исследовании [47] показатель достижения ремиссии каннабиноидной зависимости был низким, существенно не различаясь в группах буспирона и плацебо. Однако результаты этого исследования показали, что пол может быть фактором, влияющим на ответ на буспирон, поскольку у женщин результаты терапии каннабиноидной зависимости при использовании буспирона были хуже, чем у женщин, принимавших плацебо. Было показано, что буспирон не имеет преимуществ перед плацебо в отношении симптомов отмены каннабиса или подавления влечения.

Буспирон: новый взгляд на хорошо известный препарат

Буспирон — частичный агонист 5-НТ — был получен в 1968 г., запатентован для медицинского применения в 1975 г. и получил одобрение FDA для лечения ГТР в 1986 г. [48]. Препарат появился в России в конце 2014 г. (Спитомин^®). Он используется преимущественно для монотерапии и в качестве препарата второй линии после СИОЗС для лечения ГТР, для аугментации антидепрессивной терапии, а также для терапии тревоги в структуре алкогольного абстинентного синдрома. Исследования буспирона при лечении зависимости возродили интерес к этому хорошо известному препарату.

Буспирон — представитель инновационного класса анксиолитиков небензодиазепинового ряда — серотонинергических анксиолитиков, или азапиронов. Анксиолитическое действие буспирона основано на модуляции серотониновой, дофаминовой и норадреналиновой систем нейромедиации, связано со стимуляцией пресинаптических серотониновых ауторецепторов и, в отличие от СИОЗС, не зависит от характера базального выброса серотонина [49]. Важно, что буспирон сопоставим по своей противотревожной активности с бензодиазепинами, в частности диазепамом, но в отличие от них не вызывает седативного, снотворного и миорелаксирующего эффекта. Буспирон не нарушает когнитивные функции, скорость психомоторных реакций и не вызывает зависимости и синдрома отмены [44]. Анксиолитическое действие буспирона позволяет достичь терапевтического эффекта уже в течение первых 7–14 дней лечения тревожных расстройств. Благоприятные фармакокинетические параметры дают возможность принимать препарат с другими лекарственными средствами, в том числе и пожилым пациентам, и пациентам с сопутствующей соматической патологией.

В нескольких исследованиях показано, что потенциал буспирона вызывать зависимость низок. Отмечается, что буспирон в дозе 40 мг с низкой вероятностью оказывает подкрепляющее действие на лиц, употребляющих запрещенные наркотики; доза препарата в 10 мг не отличалась от плацебо или 10 мг диазепама, т. е. буспирон не вызывает чувства эйфории в отличие от некоторых других седативных препаратов. По-видимому, он не воздействует на опиатные рецепторы, что делает физическую зависимость еще менее вероятной. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что азапироны буспирон и гепирон обладают незначительным потенциалом злоупотребления².

Заключение

Таким образом, буспирон — небензодиазепиновый анксиолитик класса азапиронов с доказанным эффектом в лечении тревоги — имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости, не вызывает зависимости, особенно полезен для пациентов с коморбидными тревожными и аддиктивными расстройствами. Перспективно применение буспирона для коррекции тревоги в структуре абстинентного синдрома как при алкогольной, так и при никотиновой зависимости; для уменьшения симптомов отмены опиатов; уменьшения тяги к алкоголю в рамках комбинированного лечения алкоголизма. Возможности применения буспирона для терапии аддикций связаны с серотонинергическим и дофаминергическим действием. Важным обоснованием перспективности использования буспирона для лечения зависимостей служат экспериментальные исследования, свидетельствующие о выраженном антагонизме препарата в отношении DRD₃ и DRD₄.

¹ NIDA. 2021, August 3. Introduction. (Electronic resource.) URL: https://nida.nih.gov/publications/research-reports/common-comorbidities-substance-use-disorders/intr… (access date: 12.06.2023).

² Rehabcenter. Buspar (Buspirone) Abuse And Addiction Treatment. (Electronic resource.) URL: https://www.rehabcenter.net/buspirone/ (access date: 12.06.2023).

Сведения об авторе:

Петрова Наталия Николаевна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой психиатрии и наркологии СПбГУ; 199034, Россия, г. Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7-9; ORCID iD 0000-0003-4096-6208.

Контактная информация: Петрова Наталия Николаевна, e-mail: petrova_nn@mail.ru.

Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.

Конфликт интересов отсутствует.

Статья поступила 17.07.2023.

Поступила после рецензирования 07.08.2023.

Принята в печать 28.08.2023.

About the author:

Natalia N. Petrova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Psychiatry and Narcology, St. Petersburg State University; 7–9, Universitetskaya emb., St. Petersburg, 199034, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4096-6208.

Contact information: Nataliia N. Petrova, e-mail: petrova_nn@mail.ru.

Financial Disclosure: the author has no financial or property interest in any material or method mentioned.

There is no conflict of interest.

Received 17.07.2023.

Revised 07.08.2023.

Accepted 28.08.2023.