Антифосфолипидный синдром: этиология, патогенез, методы диагностики, лечение | Балданова Д.А.

Введение

Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой спе­ци­фическое приобретенное аутоиммунное состояние с гиперкоагуляционным компонентом, для которого характерно формирование тромботических осложнений в венозном и/или артериальном русле, патологическое течение беременности в сочетании с циркуляцией антифосфолипидных антител в крови. Данные антитела образуют гетерогенную группу аутоиммунных иммуноглобулинов, мишенью которых становятся эндогенные белковые структуры, ассоциированные с фосфолипидными компонентами клеточных мембран [1].

Современная систематизация АФС предусматривает разделение на первичную форму (возникающую изолированно, без сопутствующей патологии) и вторичную, развивающуюся на фоне аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваний, злокачественных неоплазий, инфекционных процессов или как следствие фармакотерапии определенными лекарственными средствами. Особого внимания заслуживает катастрофический АФС (КАФС) – наиболее тяжелый вариант течения синдрома. КАФС характеризуется мультиорганным тромбообразованием с последующим развитием полиорганной недостаточности при значительном повышении титра антител к фосфолипидам (аФЛ). Несмотря на относительную редкость (менее 1% от общего числа пациентов с АФС), КАФС относится к жизнеугрожающим состояниям с летальностью до 50%, требующим экстренных терапевтических мероприятий [2].

Установлено, что КАФС имеет ряд дифференциальных особенностей по сравнению с классическим АФС: выраженное снижение количества тромбоцитов; лабораторные и клинические признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания; генерализованная тромботическая микроангиопатия с прогрессирующей дисфункцией множества органов вследствие окклюзии сосудистого русла головного мозга, миокарда, легочной ткани, почек, печени, кишечника и надпочечников, формирующаяся в интервале от нескольких суток до 2 нед.; субклиническая надпочечниковая недостаточность; клиническая картина, имитирующая синдром «острого живота» [3].

Эпидемиология и этиология заболевания

Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор неизвестна. Частота обнаружения различных аФЛ (антител к кардиолипину (аКЛ) и волчаночного антикоагулянта) в крови здоровых людей варьирует от 0 до 14% (в среднем 1–5%; в высокой концентрации — менее чем у 0,2%) и увеличивается у лиц пожилого возраста, особенно с хроническими заболеваниями. Причины АФС не установлены [4]. Эпидемиологические исследования показывают, что первичный АФС встречается с частотой около 5 случаев на 100 000 населения в год, при этом соотношение женщин и мужчин составляет приблизительно 5:1. Вторичный АФС наблюдается у 30–40% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), что делает его одним из наиболее распространенных вторичных иммунологических синдромов [4].

Генетические факторы играют существенную роль в патогенезе АФС. Обнаружена ассоциация с определенными HLA-аллелями, в частности HLA-DR4, HLA-DR7, HLA-DRw53. Семейные случаи АФС описаны у 10–15% пациентов, что подтверждает роль наследственной предрасположенности.

Триггерные механизмы развития АФС включают не только инфекционные агенты, но и лекарственные препараты (хлорпромазин, хинидин, гидралазин, прокаинамид, фенитоин, интерферон α), вакцинацию, хирургические вмешательства и травмы. Молекулярная мимикрия между микробными и человеческими белками рассматривается как один из ключевых механизмов индукции аутоиммунного ответа с образованием аФЛ [5].

Особое внимание уделяется роли окислительного стресса в патогенезе АФС. Окисленные липопротеины низкой плотности могут индуцировать образование аФЛ, что объясняет повышенный риск атеросклероза у пациентов с АФС. Эндотелиальная дисфункция, вызванная взаимодействием аФЛ с эндотелиоцитами, приводит к нарушению баланса между про- и антикоагулянтными факторами.

Известно, что КАФС развивается примерно у 1% пациентов с АФС. Факторами риска КАФС являются инфекции (около 50% случаев), хирургические вмешательства (около 20%), отмена антикоагулянтной терапии, неопластические процессы и акушерские осложнения [6].

Географические различия в распространенности АФС недостаточно изучены, однако имеются данные о более высокой частоте синдрома в странах Средиземноморья и Латинской Америки, что может быть связано как с генетическими особенностями популяций, так и с влиянием факторов окружающей среды.

Патогенез заболевания

В настоящее время считается, что аФЛ — не просто диа­гностический серологический маркер, они выступают в качестве ключевого патогенетического медиатора, непосредственно участвующего в развитии характерных клинических проявлений АФС [4]. Эти проявления включают тромботические осложнения, различные формы акушерской патологии, цитопенические состояния и другие клинические феномены. Исследования показывают, что аФЛ обладают уникальной способностью вмешиваться в большинство регуляторных процессов системы гемостаза, что в конечном итоге приводит к формированию гиперкоагуляционного статуса.

Молекулярные механизмы взаимодействия аФЛ с фосфолипидными структурами клеточных мембран характеризуются многоэтапностью и высокой степенью сложности, при этом ключевая роль в данном процессе принадлежит специализированным белковым кофакторам. Особого внимания заслуживает тот факт, что для обеспечения эффективного взаимодействия аКЛ, изолированных из сывороточного материала больных АФС, с кардиолипиновыми молекулами требуется участие спе­ци­фического аКЛ-кофактора. В преобладающем числе клинических наблюдений данный кофактор представлен β2-гликопротеином 1 (β2-ГП1) — эндогенным антикоагулянтным фактором циркулирующей плазмы.

Наряду с β2-ГП1 кофакторную активность (или функцию аутоантигенов) способны проявлять разнообразные протеиновые структуры, при этом существенная доля указанных молекул принимает непосредственное участие в модуляции гемостатических процессов. В состав данной функциональной группы входят: протромбиновый комплекс (коагуляционный фактор II), регуляторные протеины С и S системы гемостаза, аннексин V, тромбомодулиновый комплекс, коагуляционные факторы V, VII/VIIa и XII, высоко- и низкомолекулярные фракции кининогена, гепариновые соединения, а также множество других биологически активных макромолекул, участвующих в регуляции свертывающей системы крови. Несмотря на значительный прогресс в изучении АФС, до настоящего времени остаются недостаточно изученными этиологические факторы (генетические детерминанты и/или воздействия окружающей среды), инициирующие продукцию аФЛ. Также остается открытым вопрос, почему клинические проявления АФС развиваются только у определенной категории лиц с циркулирующими аФЛ, в то время как у других носителей этих антител заболевание не манифестирует. По новой концепции, предложенной исследовательской группой под руководством J. Rauch [7], врожденный иммунитет играет определяющую роль в патогенезе АФС, реализуя свое влияние через две последовательные, но принципиально различные фазы развития заболевания.

Первая фаза — инициирующая (иммунологическая) характеризуется потенцированием адаптивного иммунного ответа компонентами врожденного иммунитета. Ключевым моментом данного этапа является формирование иммунного ответа против комплексов, образованных фосфолипидами апоптотических клеток и спе­ци­фическими белками-кофакторами (преимущественно β2-ГП1). Результатом этого процесса становится продукция персистирующих аФЛ и других аутоантител, ассоциированных с СКВ.

Вторая фаза — эффекторная (патологическая) реализуется через модуляцию функционального состояния сосудистого эндотелия факторами врожденного иммунитета. Это проявляется в активации эндотелиоцитов или их деструкции непосредственно в зоне формирования тромботического очага. Примечательно, что активация врожденного иммунитета на данном этапе может происходить под влиянием как локальных, так и системных триггеров, включая тканевое повреждение, инфекционные агенты и воспалительные стимулы [4].

Экспериментальное подтверждение патогенетической значимости аФЛ было получено в исследованиях на лабораторных моделях, где введение этих аутоантител приводило к развитию характерных для АФС осложнений. Однако исследователи обращают внимание на парадоксальный феномен: у пациентов с СКВ с высоким титром аФЛ и других волчаночно-ассоциированных аутоантител наблюдалось развитие волчаночноподобного гломерулонефрита, но отсутствовали тромботические осложнения, несмотря на значительную концентрацию аФЛ в циркуляции [8].

Данное наблюдение подчеркивает комплексность патогенетических механизмов АФС и указывает на необходимость дополнительных факторов, помимо циркулирующих аФЛ, для реализации тромботического потенциала при данном синдроме.

Классификации АФС

Для диа­гностики АФС разработано несколько классификационных систем, среди которых наиболее современной считается Сиднейская классификация, предложенная S. Miyakis et al. [9]. Несмотря на формальное разграничение между диа­гностическими и классификационными критериями, в клинической практике последние часто используются для верификации диагноза АФС.

Сиднейские критерии структурированы по двум основным категориям: клиническим и лабораторным проявлениям. Клинический компонент включает тромботические осложнения различной локализации: венозные (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии), артериальные (чаще инсульты и инфаркты миокарда) и микрососудистые (включая КАФС). Акушерская патология как второй клинический критерий подразделяется на позднюю внутриутробную гибель плода (наиболее патогномоничный признак), рецидивирующие ранние выкидыши и тяжелую преэклампсию / HELLP-синдром.

Существенным ограничением действующих критериев является отсутствие в них нетромботических («внекритериальных») проявлений АФС. К таковым относятся неврологические нарушения (хорея, продольный миелит), кардиальная патология (вальвулит с воспалительным и тромботическим компонентами), гематологические проявления (тромбоцитопения), нефропатия (проявляющаяся артериальной гипертензией и протеинурией), а также кожные изменения (ливедо ретикулярис, трофические язвы) [10].

Лабораторный компонент Сиднейских критериев включает ВА, аКЛ (IgG/IgM) и антитела к β2-ГП1 (IgG/IgM). Согласно критериям лабораторные тесты должны оставаться положительными при повторном исследовании через 12 нед. Примечательно, что только 59% пациентов, соответствовавших ранним критериям Саппоро (1999), удовлетворяют Сиднейским критериям (2006). Дополнительные требования включают исключение альтернативных причин тромбозов у пожилых пациентов и временную связь между клиническими проявлениями и выявлением аФЛ (не более 5 лет) [11].

Диагностика АФС

Диагностика АФС представляет собой многогранный процесс, требующий интегрированного подхода. Ключевым диа­гностическим инструментом при АФС выступает оценка параметров системы гемостаза, выполняющей три фундаментальные функции: поддержание жидкого состояния крови внутри сосудистого русла, обеспечение гемостатического ответа при повреждении сосудов и последующий фибринолиз сформировавшихся тромбов [1].

В учреждениях первичного звена здравоохранения стандартная коагулограмма обычно ограничивается минимальным набором показателей — временем свертывания и протромбиновым индексом. Именно на этом этапе нередко выявляются первичные маркеры, указывающие на возможное наличие АФС. Специализированные гематологические центры предлагают расширенную панель исследований, включающую более 10 параметров. Следует отметить, что прогресс в области лабораторного оборудования и методологии диа­гностики привел к пересмотру значимости некоторых традиционных тестов. Так, ранее широко применявшиеся методики (тест рекальцификации плазмы, толерантность плазмы к гепарину, фибриноген В, тромботест) утратили свою диа­гностическую ценность из-за низкой спе­ци­фичности и способности отражать лишь генерализованные изменения [12].

Установлено, что АФС, подобно большинству аутоиммунных патологий, демонстрирует выраженное гендерное распределение с преобладанием женщин (соотношение 5:1), преимущественно манифестируя в возрасте 20–40 лет. При этом гендерный дисбаланс более выражен при вторичном АФС (7,5:1) по сравнению с первичным (3,5:1). Веноз-ные тромбоэмболические осложнения могут развиваться в любом возрасте, однако чаще регистрируются у лиц старше 45 лет. Особую настороженность вызывает послеродовой период, когда частота венозных тромбоэмболий может достигать 15 случаев на 1000 рожениц. Клиническая картина тромбоза во время беременности или в послеродовом периоде включает унилатеральный отек конечности, болевой синдром в нижних конечностях или нижних отделах живота, диспноэ, торакалгию и гемоптизис [13].

Скрининг на АФС показан следующим категориям пациентов: лицам моложе 50 лет с неспровоцированными венозными тромбоэмболиями и/или артериальными тромбозами, пациентам с тромбозами атипичной локализации, женщинам с поздними гестационными потерями, а также всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями при наличии тромботических осложнений или акушерской патологии.

Верификация диагноза АФС требует сочетания клинических и лабораторных критериев. К клиническим относятся документированные венозные или артериальные тромбозы различной локализации, а также акушерская патология, включая привычное невынашивание до 10-й недели гестации. Лабораторное подтверждение предполагает двукратное (с интервалом не менее 12 нед.) выявление ВА, аКЛ или антител к β2-ГП1, что указывает на повышенный тромбогенный потенциал [14].

Подходы к лечению АФС

Основной целью терапии является профилактика тромботических событий и осложнений беременности. Лечебная стратегия зависит от клинической картины и наличия факторов риска. Для пациентов без тромбозов в анамнезе рекомендуется дифференцированный подход с оценкой индивидуальных рисков. При первичной профилактике тромбозов врачи могут назначать низкие дозы аспирина, особенно пациентам с высоким риском. Важную роль играет также коррекция модифицируемых факторов риска: контроль массы тела, отказ от курения, здоровое питание и регулярные физические нагрузки [15].

Для пациентов с уже случившимися тромбозами стандартом лечения остаются антагонисты витамина К, такие как варфарин. Международные рекомендации подчеркивают необходимость длительной антикоагулянтной терапии с тщательным мониторингом показателей свертываемости крови.

Особое внимание уделяется ведению беременных с AФC. Основной терапевтической стратегией является комбинация низких доз аспирина и профилактических доз гепарина. Такой подход позволяет существенно снизить риски невынашивания и других акушерских осложнений [16].

При тяжелых формах синдрома, таких как КАСФ, применяют комплексную терапию, включающую антикоагулянты, глюкокортикостероиды и плазмаферез. Лечение проводится в условиях стационара с интенсивным наблюдением.

Перспективными направлениями терапии считаются новые иммуномодулирующие препараты. Исследователи изучают возможности таргетной терапии, направленной на спе­ци­фические иммунные механизмы развития синдрома. Многообещающими выглядят методы воздействия на В-клетки, комплемент и процессы нейтрофильных внеклеточных ловушек [16].

Несмотря на значительный прогресс в понимании патогенеза АФС, многие вопросы его лечения остаются дискуссионными. Требуются дальнейшие исследования для разработки более персонализированных и эффективных терапевтических подходов [17].

Прогноз заболевания

Прогностическая оценка пациентов с АФС существенно определяется вероятностью повторных тромботических эпизодов и наличием проявлений, выходящих за рамки классических диа­гностических критериев. АФС характеризуется уникальной особенностью вызывать тромбообразование в сосудах любого калибра и анатомической локализации, что обусловливает многообразие клинической картины [18].

Тромботические осложнения при АФС демонстрируют выраженную полиморфность клинических проявлений в зависимости от локализации патологического процесса в сосудистом русле.

Венозные тромбоэмболические события охватывают широкий спектр анатомических областей: начиная от поверхностной и глубокой венозной системы нижних конечностей и распространяясь на церебральные венозные синусы, офтальмологические венозные коллекторы сетчатки, а также гепатические сосудистые структуры с последующим формированием синдрома Бадда — Киари. Критическое значение имеет развитие тромбоэмболических осложнений в системе легочной артерии, прогрессирование которых в долгосрочной перспективе ассоциировано с формированием хронической легочной гипертензии.

Артериальные тромбозы характеризуются не менее выраженной гетерогенностью симптоматики: мигренозные цефалгические синдромы с аурой, цереброваскулярные катастрофы (острые нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу, транзиторные ишемические эпизоды), кардиальные поражения (миокардитические процессы, острый инфаркт миокарда, эндокардит Либмана — Сакса), периферические ишемические поражения конечностей с возможным прогрессированием до гангренозных изменений, аваскулярные остеонекрозы. Тромботическое поражение фетоплацентарного циркуляторного комплекса инициирует синдром репродуктивных потерь вследствие плацентарной ишемии [19].

Дополнительно фиксируются случаи окклюзивных поражений ретинальных артериальных сосудов с развитием слепоты, стенотические изменения почечных артерий, инфарктные поражения паренхиматозных органов (селезеночной ткани, панкреатических структур, надпочечниковых желез).

Существенная часть пациентов с АФС испытывает аФЛ-индуцированную нефропатию с прогрессирующим снижением почечной функции и когнитивными расстрой-ствами, этиологически связанными с поражением цереб-ральных структур. Мультиорганное вовлечение вследствие тромботических механизмов обосновывает рассмотрение АФС в качестве системного патологического процесса, сопоставимого по масштабности с СКВ.

Заболевание характеризуется высокими показателями заболеваемости и смертности. Исследования показывают, что с течением времени клинические проявления имеют тенденцию к прогрессированию даже на фоне проводимой терапии. Например, частота эпилептических приступов может возрастать с 1,5 до 14% в течение 7,5 года наблюдения. Пациентки с изначально только акушерскими проявлениями АФС демонстрируют высокий риск не только повторных гестационных потерь, но и развития венозных или артериальных тромбозов [19].

Наличие аутоиммунной гемолитической анемии рассматривается как крайне неблагоприятный прогностический маркер, независимо от временного периода ее манифестации — будь то инициальная стадия патологического процесса или последующие этапы клинического мониторинга. Тромбоэмболические события при АФС идентифицированы в качестве ключевых факторов необратимых структурно-функциональных нарушений органов-мишеней и смертельных исходов среди пациентов с коморбидной СКВ.

С учетом полиморфной природы клинической симптоматики АФС есть необходимость создания высокоспециализированных диа­гностических алгоритмов для динамического контроля патологической активности и количественной оценки прогрессирующего повреждения органов в перспективе. Подобные инструменты должны интегрально охватывать полный спектр органных дисфункций, развивающихся как непосредственно с основным заболеванием, так и связанных с коморбидными состояниями или ятрогенными осложнениями терапии [19].

Заключение

Антифосфолипидный синдром представляет собой сложное аутоиммунное заболевание с многогранной клинической картиной, характеризующееся наличием аФЛ и высоким риском тромботических осложнений. Ключевыми особенностями синдрома являются поражение сосудистой системы, нарушения репродуктивной функции и потенциальная угроза жизни пациента. Патогенез АФС связан с комплексным взаимодействием иммунной системы, где врожденный иммунитет играет определяющую роль в инициации и развитии заболевания. Синдром характеризуется высокой вариативностью клинических проявлений — от легких форм до катастрофического течения с полиорганной недостаточностью. Диагностика требует комплексного подхода и сочетания клинических и лабораторных критериев. Лечение направлено на профилактику тромбозов, коррекцию акушерских осложнений и включает антикоагулянтную терапию, иммуномодулирующие препараты. Несмотря на значительный прогресс в изучении АФС, многие аспекты его патогенеза и лечения остаются дискуссионными, что определяет необходимость дальнейших исследований для разработки персонализированных терапевтических стратегий.