Антацидные препараты в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни

Профессор А.А. Самсонов, А.Н. Одинцова
МГМСУ

В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) занимает лидирующее положение среди всех заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Это дало основание выдвинуть на 6-й Европейской гастроэнтерологической неделе тезис: «XX век — век язвенной болезни, XXI век — век гастроэзофагеальной рефлюксной болезни», что представляется весьма символичным. В экономически развитых странах ГЭРБ страдает от 20 до 40% населения. В России, по последним данным, этот показатель составляет около 11-14% [1].

ГЭРБ представляет собой хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся спонтанным и регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и/или дуоденального содержимого, с развитием характерных симптомов, вне зависимости от того, возникают или нет при этом морфологические изменения слизистой оболочки пищевода [2].

Предложено несколько классификаций ГЭРБ, однако наибольший интерес для практического применения имеют лишь некоторые из них.

Наиболее популярная клиническая классификация ГЭРБ предполагает выделение трех форм заболевания [3]:

• неэрозивная рефлюксная болезнь (НЭРБ) — эндоскопически негативный вариант при наличии клинических данных и отсутствии отчетливых повреждений слизистой оболочки пищевода;
• эрозивная рефлюксная болезнь, или рефлюкс-эзофагит (РЭ): эрозивно-язвенное поражение слизистой оболочки пищевода;
• пищевод Барретта (ПБ).

Для подробного описания повреждений слизистой оболочки пищевода при РЭ наиболее часто используют Лос-Анжелесскую классификацию [4].

Согласно Монреальскому консенсусу, проявления ГЭРБ делятся на пищеводные синдромы (с повреждением или без повреждения пищевода) и внепищеводные синдромы с установленной или предположительной связью с гастроэзофагеальным рефлюксом [5].

Особенностью данной классификации является то, что она представлена как комплекс синдромов, определенных совокупностью симптомов и клинических признаков, ассоциирующихся с тем или иным патологическим процессом.

Эзофагеальные синдромы.

• Типичные синдромы:

— типичный синдром рефлюкса;

— синдром рефлюксной боли в грудной клетке.

• Синдромы повреждения пищевода:

— рефлюкс-эзофагит;

— рефлюксная стриктура; -ПБ;

— аденокарцинома пищевода.

Экстраэзофагеальные синдромы

• Достоверно связанные с ГЭРБ:

— рефлюкс-кашель;

— рефлюкс-ларингит;

— рефлюкс-астма;

— рефлюкс-кариес.

• Вероятно связанные с ГЭРБ:

— фарингит;

— синусит;

— идиопатический легочный синдром;

— рецидивирующий средний отит.

Термины «неэрозивная рефлюксная болезнь» и «эндоскопически негативная рефлюксная болезнь» не вошли в классификацию, хотя используются в тексте консенсуса.

НЭРБ, согласно этой классификации, относится к типичным рефлюксным синдромам без повреждения пищевода. Исключение этих терминов из классификации объясняется тем, что не во всех случаях ГЭРБ (особенно в сфере первичного звена здравоохранения) возможно проведение эндоскопического обследования пациентов, а у тех, кто его проходит, не всегда обнаруживается какая-либо патология слизистой оболочки пищевода.

Несмотря на огромное количество работ, посвященных разработке стратегии и тактики лечения ГЭРБ, данные вопросы еще далеки от своего окончательного решения, а результаты терапии нередко остаются неудовлетворительными. Не вызывает сомнения необходимость дифференцированного подхода к терапии больных с различными формами ГЭРБ как при проведении курсового лечения, так и при выборе тактики противорецидивной терапии.

В настоящее время в арсенале врача имеется целый ряд современных средств патогенетической терапии ГЭРБ, позволяющих в большинстве случаев устранить клинические проявления болезни и добиться эпителизации эрозий и язв слизистой оболочки пищевода. Медикаментозная терапия также лежит в основе профилактики рецидивов и осложнений заболевания.

Базисными лекарственными средствами для лечения ГЭРБ, безусловно, являются ингибиторы протонной помпы (ИПП). Их применение дает возможность купировать основные симптомы ГЭРБ и добиться заживления дефектов слизистой оболочки при РЭ. Вместе с тем становится ясно, что монотерапия ИПП не способна решить всех проблем, связанных с лечением ГЭРБ. Это обусловлено формированием у ряда пациентов клинической резистентности к препаратам данной группы, а также постепенным накоплением информации о наличии возможных нежелательных реакций на фоне их приема [6-8].

У 10-40% пациентов с ГЭРБ, несмотря на применение ИПП в стандартной дозе 1 р./сут., симптомы заболевания частично или полностью сохраняются. При этом около половины из них принимают дополнительные лекарственные препараты, прежде всего антациды [6,7]. На сегодняшний день точное определение клинической резистентности к ИПП остается предметом дискуссии. Считается, что резистентность может быть констатирована у пациентов с отсутствием полного заживления слизистой оболочки пищевода и/или удовлетворительного контроля симптомов ГЭРБ после проведения полного курса лечения стандартной дозой ИПП 1 р./сут. [9].

В качестве причин клинической резистентности к ИПП рассматривается целый ряд факторов: недостаточная приверженность пациентов к лечению, наличие слабокислого или дуоденогастроэзофагеального (ДГЭР) желчного рефлюкса, гиперчувствительность пищевода, функциональная изжога, неспособность ИПП поддерживать рН в пищеводе на уровне меньше 4 в течение не менее 16 ч/сут, а также быстрый метаболизм и элиминация ИПП у лиц c мутациями в гене изофермента 2С19 цитохрома Р450 [10].

Применение ИПП может быть отчасти ограничено побочными действиями данной группы препаратов. В целом опыт их применения свидетельствует о том, что польза назначения ИПП превышает возможный риск. В то же время вопросы безопасности этих лекарственных средств все чаще становятся предметом активной полемики. Обсуждается возможность развития на фоне длительной кислотосупрессивной терапии мальабсорбции витамина В-12 и кальция. В свою очередь эти механизмы могут лежать в основе развития остеопороза. В эпидемиологических исследованиях продемонстрировано небольшое увеличение риска переломов, в том числе переломов шейки бедра, у пациентов, принимавших ИПП [8].

Окончательно не поставлена точка в дискуссии о наличии клинически значимого взаимодействия между омепразолом, эзомепразолом и клопидогрелом, снижающего антиагрегантную активность последнего [11], начато изучение взаимосвязи приема ИПП и эозинофильного эзофагита и микроскопического колита [12,13]. В недавно проведенном метаанализе было показано, что у пациентов, получающих ИПП, частота диареи, ассоциированной с инфекцией Clostridium difficile, увеличивается на 65% [14].

Монотерапия антисекреторными препаратами у пациентов с хроническим хеликобактерным гастритом без предварительного проведения эрадикации может вести к развитию гастрита с преимущественным поражением тела желудка, ускорению потери специализированных желез и атрофии слизистой оболочки [15].

Малопригодны ИПП в силу характерного для них латентного периода действия и для коррекции остро возникших симптомов изжоги и других симптомов, ассоциированных с гастроэзофагеальным рефлюксом, там, где необходима «скорая антикислотная помощь». Так, только 30% пациентов не испытывают изжоги в первый день приема этих препаратов [16]. ИПП не способны устранить и воздействие на эпителий пищевода чрезвычайно агрессивных компонентов желчного рефлюкса, реализующих свое действие при любом значении рН [17].

В последние годы были опубликованы результаты достаточно большого количества работ, показавших немаловажную роль ДГЭР при ГЭРБ. Повреждающий эффект желчного рефлюкса связан как с прямым разрушением надэпителиального слоя слизи, клеточных мембран и мембран митохондрий эпителиоцитов, так и с индукцией синтеза провоспалительных цитокинов и активных форм кислорода [18,19]. Рядом исследований было показано, что с ростом частоты и продолжительности желчных и смешанных кислотно-желчных рефлюксов нарастает тяжесть эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки пищевода [20,21]. Отмечается тесная ассоциация между ДГЭР и ПБ [22,23].

Общеизвестен факт, что больной всегда отдает предпочтение препарату, способному максимально быстро купировать тягостные для него симптомы. Поэтому вне конкуренции продолжают оставаться лекарственные средства из группы антацидов, которые позволяют успешно решать основные задачи симптоматической терапии любой кислотозависимой патологии. На сегодняшний день для большинства пациентов с ГЭРБ оптимальным является рациональное сочетание базисной терапии ИПП с назначением невсасывающихся антацидов в качестве адъювантных лекарственных средств.

Антацидные препараты непосредственно не влияют на функционирование париетальной клетки, уменьшая агрессивность желудочного содержимого за счет химической нейтрализации соляной кислоты и связывания других агрессивных факторов в полости желудка и пищевода. Интегральный механизм действия современных антацидных средств многогранен и складывается из целого ряда компонентов, таких как:

• нейтрализация свободной соляной кислоты в желудке;
• адсорбция желчных кислот, пепсина, трипсина, лизолецитина, что важно для пациентов с желчным рефлюксом;
• предотвращение обратной диффузии ионов водорода в слизистую оболочку желудка и пищевода;
• снижение внутриполостного давления в желудке и двенадцатиперстной кишке;
• нормализация гастродуоденальной эвакуации.

В последние годы было описано наличие в кардиальной части и области дна желудка так называемого постпрандиального кислотного кармана, который может играть достаточно важную роль в патогенезе ГЭРБ. Суть данного явления заключается в том, что в течение 2 ч после еды в полости желудка могут существовать 2 слоя с разным значением рН. Неоднородность желудочного содержимого с более низкими значениями рН в верхнем слое (кислотный карман) по сравнению с уровнем кислотности в теле желудка может быть причиной персистенции кислых гастроэзофагеальных рефлюксов в постпрандиальный период. Было также показано, что у пациентов с ГЭРБ кислотный карман регистрируется чаще, а длина его больше при сравнении со здоровыми добровольцами. Увеличение частоты кислотных гастроэзофагеальных рефлюксов у пациентов с диафрагмальной грыжей ассоциировано с локализацией кислотного кармана выше диафрагмы в грыжевой полости (рис. 1) [24-26].

В этом случае назначение пациентам с ГЭРБ после приема пищи антацидных препаратов может вести к нейтрализации кислоты и устранению кислотного кармана [26].

Все антацидные средства подразделяются на две основные группы: всасывающиеся и невсасывающиеся антациды.

К всасывающимся антацидам, легко растворимым в желудочном соке, относятся: натрия гидрокарбонат (сода), магния оксид (жженая магнезия), магния карбонат, кальция карбонат (мел осажденный). Их отличительным свойством является очень быстрое начало эффекта. Вместе с тем указанные ощелачивающие средства имеют короткое действие (от 5 до 30 мин.), а при их применении возможно развитие феномена «кислотного рикошета», проявляющегося компенсаторным повышением продукции соляной кислоты в желудке. Данный эффект особенно характерен для антацидов, содержащих ионы кальция и натрия. Помимо этого их длительное систематическое применение может вызвать алкалоз или молочнокислый синдром.

В настоящее время сфера применения всасывающихся антацидов ограничивается рамками симптоматических средств. Это, главным образом, разовые приемы препаратов с целью купирования эпизодически возникающих изжоги и дискомфорта в эпигастрии.

Эффективность невсасывающихся антацидов в первую очередь основывается на их способности нейтрализовывать соляную кислоту. К параметрам, характеризующим кислото-нейтрализующую активность препаратов, относят объем нейтрализации, скорость реакции и продолжительность действия. Оптимальным является нейтрализация соляной кислоты в желудке до уровня рН 3,0-3,5. Данный уровень кислотности не нарушает процессов пищеварения и обеззараживания пищи, сохраняет стимулирующее влияние желудочного сока на отделение бикарбонатов поджелудочной железой. У невсасывающихся антацидов отсутствует «кислотный рикошет», характерный для всасывающихся препаратов данной группы.

Быстрая эвакуация принятых антацидов из желудка значительно сокращает время их нейтрализующего действия. Удлинение действия антацидного эффекта отмечается при приеме препаратов после еды, их комбинации с холинолитиками, а также у пациентов с замедленной желудочной эвакуацией. Кроме того, более длительное действие антацидов может обеспечиваться их адгезией к слизистой оболочке и лекарственной формой в виде геля.

Невсасывающиеся антациды, особенно содержащие в своем составе алюминий, обладают способностью не только нейтрализовать соляную кислоту, образуя с ней буферные соединения, но и адсорбировать желчные кислоты. Известно, что в повреждающем действии на слизистую оболочку пищевода соляная кислота и компоненты желчи конкурируют за право считаться более агрессивным агентом. У пациентов с ГЭРБ, ассоциированной с ДГЭР, адсорбирующие свойства данных препаратов в отношении компонентов желчи представляются очень значимыми.

Немаловажной характеристикой невсасывающихся антацидов является их высокий профиль безопасности. В то же время при длительном приеме лекарственных средств на основе гидроокиси алюминия, нарушающей всасывание пищевых фосфатов в кишечнике, могут развиться гипофосфатемия, остеопороз и остеомаляция [27].

Рис. 1. Кислотный карман желудка [адаптировано из Tytgat G.N., 2008]
1 — кислотный карман; 2 — содержимое желудка, пищевой болюс; 3 — гастроэзофагеальный рефлюкс; 4 — нижний пищеводный сфинктер

С данным обстоятельством связано ограничение применения алюминийсодержащих антацидов у детей и беременных женщин. Исключение составляет фосфат алюминия (Фосфалюгель), не оказывающий влияние на фосфорно-кальциевый обмен. Поэтому он может быть назначен как беременным женщинам, так и кормящим матерям, и детям с рождения. Применение Фосфалюгеля может быть предпочтительным у пожилых пациентов, нередко имеющих сниженную плотность костной ткани [28].

Особенностью данного препарата является комбинация коллоидного фосфата алюминия с пектином и гелем агар-агара. Благодаря сочетанию этих компонентов Фосфалюгель обладает антацидным, обволакивающим и адсорбционным действием. Фосфат алюминия достаточно быстро повышает рН желудочного содержимого до 3 и в течение 2 ч сохраняет ее на этом уровне за счет своих выраженных адгезивных свойств. На это время на поверхности слизистой оболочки создается защитный слой, предохраняющий ее от кислотно-пептической агрессии. Длительное действие препарата позволяет назначать его 2-3 р./сут. Благодаря адсорбционным свойствам Фосфалюгель удаляет желчные кислоты, токсины, микроорганизмы и газы [29].

Взрослым и детям старше 6 лет Фосфалюгель назначают по 1 -2 пакетика 2-3 р./сут., детям от 6 мес. до 6 лет -по 1/2 пакетика или по 2 чайные ложки после каждого кормления, детям до 6 мес. — по 1/4 пакетика (или по 1 чайной ложке) после каждого из 6 кормлений. Препарат можно применять в чистом виде или развести перед приемом в 1/2 стакана воды.

Фосфалюгель, как и другие невсасывающиеся антациды, нельзя принимать одновременно с большинством лекарственных средств, так как это может уменьшать их всасывание. Поэтому его целесообразно назначать через 1-2 ч после приема других препаратов.

Необходимость широкого включения антацидных препаратов в схемы терапии любых клинических форм ГЭРБ особо подчеркивается в Гштадском руководстве по лечению данного заболевания, на основе которого был создан новый многоуровневый европейский алгоритм (рис. 2) [26]. В данном алгоритме, в отличие от предыдущих рекомендаций, выделено 3 этапа оказания помощи пациентам с ГЭРБ: самолечение, первичная медицинская помощь (терапевт) и специализированная медицинская помощь (гастроэнтеролог).

В случае если изжога или регургитация возникают эпизодически (1 раз/нед. и реже), предполагается возможность самостоятельного их купирования лекарственными препаратами, обычно рекомендуемыми фармацевтом в аптеке. На этом этапе наиболее приемлемыми средствами являются антациды, но при необходимости могут использоваться ИПП и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов.

В то же время следует учитывать, что самолечение может в ряде случаев вести к неполному контролю симптомов заболевания, развитию осложнений или временной маскировке других заболеваний пищевода, в том числе и злокачественных новообразований.

Наличие причиняющих беспокойство симптомов (появление изжоги и регургитации 2 и более раз в неделю) требует обращения к терапевту. Терапевт проводит общеклиническое обследование с оценкой жалоб, анамнеза, провоцирующих факторов и, по возможности, исключает другую патологию. На данном этапе алгоритм предусматривает постановку диагноза ГЭРБ без дополнительных исследований (ЭГДС, суточная рН-метрия), только на основе типичных клинических проявлений заболевания.

Рис. 2. Алгоритм медикаментозного лечения ГЭРБ [адаптировано из Tytgat G.N., 2008] (в случае неудачи проводимой терапии необходимо оценить возможность наличия у пациента альтернативного заболевания)
БЛС — безрецептурные лекарственные средства; H2RA — блокаторы Н2-рецепторов гистамина; ИПП — ингибиторы протонной помпы

Наличие симптомов «тревоги», или атипичных внепищеводных проявлений ГЭРБ, является показанием для консультации гастроэнтеролога. Следует, однако, оговориться, что в условиях российского здравоохранения при достаточно небольшой стоимости и доступности эндоскопического исследования во многих случаях им не следует пренебрегать при обследовании в поликлинических условиях.

Стандартные схемы лечения пациентов с ГЭРБ должны включать ИПП, при этом их комбинация с антацидами является более предпочтительной в сравнении с монотерапией антисекреторными средствами. ИПП должны применяться в стандартной дозе 1 р./сут. 4-8 нед. При этом не следует забывать о мерах немедикаментозного лечения.

В случае недостаточной эффективности терапии можно назначить ИПП в стандартной дозе 2 р./сут. на 4 нед. в сочетании с антацидами. Если и эта мера не приносит желаемого результата, то необходимо направить больного к гастроэнтерологу. Если больной отвечает на терапию, то рекомендуется постепенно снижать дозу используемых препаратов вплоть до их полной отмены. При возникновении рецидива заболевания можно продолжить поддерживающее лечение ИПП в минимально эффективной дозе.

На третьем этапе при оказании специализированной помощи гастроэнтерологом алгоритм предусматривает проведение ЭГДС и других необходимых инструментальных исследований. При отсутствии видимых повреждений слизистой оболочки пищевода (НЭРБ) или в случае выявления РЭ степеней А, В по Лос-Анджелесской классификации ИПП назначаются на срок 4-8 нед., а при наличии эзофагита степеней С, D длительность терапии должна составлять не менее 8 нед. И во многих случаях целесообразно назначение адъювантной терапии антацидами и прокинетиками.

В случае положительного клинического ответа на проводимое лечение у больных с НЭРБ или при эпителизации эрозий пищевода у пациентов с РЭ степеней А, В рекомендуется продолжить терапию ИПП в поддерживающем режиме или в режиме «по требованию» в стандартной дозе на протяжении 3-6 мес. При наличии тяжелого РЭ (степени С, D) необходима еще более длительная поддерживающая терапия, сроки которой пока строго не установлены.

При негативном ответе на 8-недельный курс антисекреторной терапии вне зависимости от формы ГЭРБ необходимо увеличить суточную дозу ИПП в 2 раза и добавить антацидные средства, если они ранее не применялись, на срок от 8 до 12 нед. Если и эта мера оказалась недостаточной, то следует провести дополнительное обследование (суточная рН-метрия, рН/импедансометрия, рН/билиметрия, манометрия) и исключить другие заболевания с похожей симптоматикой.

В случае подтверждения ГЭРБ, рефрактерной к высоким дозам антисекреторных препаратов, необходимо рассмотреть возможность проведения антирефлюксного хирургического вмешательства и дополнительного назначения прокинетиков, которые, однако, могут применяться и на более ранних ступенях лечения.

В целом в приведенном алгоритме представлена достаточно четкая последовательность медикаментозного лечения пациентов с ГЭРБ. Отдельно следует подчеркнуть признание авторами этих рекомендаций важности антацидов как неотъемлемого компонента терапии на всех уровнях лечения: самолечения, общетерапевтической и специализированной гастроэнтерологической помощи.

Таким образом, представленный выше современный алгоритм закрепляет место антацидных препаратов в стандартных схемах терапии ГЭРБ, еще раз подчеркивая тем самым их важную роль в лечении этого распространенного заболевания.

Литература

1. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. с соавт. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ): первые итоги // Эксперимент. и клин. гастроэнтерол. 2009. № 14 (6). С. 4-12.

2. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Руководство для практикующих врачей / В. Т. Ивашкин, Т.Д. Лапина и др. / Под общ. ред. В. Т. Ивашкина. М.: Литтера, 2003. 1046 с.

3. Dent J., Brun J., Fendrick A.M. et al. An evidence-based appraisal of reflux disease management — the Genval Workshop Report//Gut. 1999. Vol. 44 (Suppl. 2). P. 1-16.

4. Lundell L.R., Dent J., Bennett J.R., et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification//Gut. 1999. Vol. 45(2). P. 172-180.

5. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus//Am J Gastroenterol. 2006. Vol. 101 (8). P. 1900-1920.

6. Кайбышева В.О., Трухманов А.С., Ивашкин В. Т. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, резистентная к терапии ингибиторами протонной помпы // Русс. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. 2011. № 21 (4). С. 4-13.

7. Пасечников В.Д., Пасечников Д.В., Гогуев Р.К. Рефрактерность к проводимой терапии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: определение, распространенность, причины, алгоритм диагностики и ведение больных// Клин, перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2011. №2. С. 1-10.

8. Yang Y.X., Metz D.C. Safety of proton pump inhibitor exposure // Gastroenterol. 2010. Vol. 139 (4). P. 1115-1127.

9. Pass R., Shapiro M., Dekel R., Sewall J. Systematic review: proton pump inhibitor failure in gastroesophageal reflux disease -where next?//Aliment Pharmacol Ther. 2005. Vol. 22 (2). P. 79-94.

10. Hershcovici Т., Pass R. Management ol gastroesophageal reflux disease that does not respond well to proton pump inhibitors // Curr Opin Gastroenterol. 2010. Vol. 26 (4). P. 367-378.

11. Chen J., Yuan Y.C., Leontiadis G.I., Howden C.W. Recent safety concerns with proton pump inhibitors // J Clin Gastroenterol. 2012. Vol. 46 (2). P. 93-114.

12. Merwat S.N., Spechler S.J. Might the use of acid-suppressive medications predispose to the development of eoslnophilic esophagitis?//Am J Gastroenterol. 2009. Vol. 104(8). P. 1897-1902.

13. Norman A, Hawkey C.J. What You Need to Know When You Prescribe a Proton Pump Inhibitor //Frontline Gastroenterol. 2011. Vol. 2(4). P. 199-205.

14. Janarthanan S., Ditah I., Phil M. et al. Clostridium difficile-Associated Diarrhea and Proton Pump Inhibitor Therapy: A Meta-Analysis // Am J Gastroenterol 2012; Vol. 107(7):1001-1010.

15. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A., et al. Management of Helicobacter pylori infectiondthe Maastricht IV/ Florence Consensus Report// Gut 2012; Vol. 61 (5):646-664.

16. McQuaid K.R., Laine L. Купирование изжоги с помощью ингибиторов протонной помпы: систематический обзор и метаанализ клинических испытаний // Clin Gastroenterol Hepatol. Русское издание. 2008. № 1 (3). С. 184-192.

17. Vaezi M.F., Singh S., Richter J.E. Role ofacid and duodenogastric reflux in oesophageal mucosal injury: a review of animal and human studies//Gastroenterobgy. 1995. Vol. 108(6). P. 1897-1907.

18. Bateson M.C., Hopwood D., Milne G., Bouchier I.A. Oesophageal epithelial ultrastructure after incubation with gastrointestinal fluids and their components // J Pathol. 1981. Vol. 133. P. 33-51.

19. McQuaid K.R., Laine L., Fennerty M.B. etal. Systematic review: the role of bile adds in the pathogenesis of gastrooesophageal reflux disease and related neoplasia //Aliment Pharmacol Ther. 2011. Vol. 34. P.146-165.

20. Xu X., Li Z., Zou D., etal. Role of duodenogastroesophageal reflux in the pathogenesis of esophageal mucosal injury and gastroesophageal reflux symptoms // Can J Gastroenterol. 2006. Vol. 20 (2). P. 91-94.

21. Tack J., Bisschops R., Koek G., etal. Dietary restrictions during ambulatory monitoring of duodeno-gastro-oesophageal reflux//Dig DisSci. 2003. Vol. 48. P. 1213-1230.

22. Wolfgarten £., Ptz В., Hlscher A.H., Bollschweller £ Duodeno-gastric-esophageal reflux — what is pathologic? Comparison of patients with Barrett’s esophagus and age-matched volunteers //J. Gastrointest. Surg. 2007. Vol. 11. P. 479-486.

23. Koek G.H., Sifrim D., Lerut T. et al. Multivariate analysis of the association of acid and duodeno-gastro-oesophageal reflux exposure with the presence of oesophagitis, the severity of oesophagitis and Barrett’s oesophagus// Gut. 2008. Vol. 57. P. 1056-1064.

24. Beaumont H., Bennink R.J., de Jong J., Boeckxstaens G.E. The position of the acid pocket as a major risk factor for acidic reflux in healthy subjects and patients with GORD//Gut. 2010. Vol. 59(4). P. 441-451.

25. Clarke A.T., Wirz A.A, Manning J.J., etal. Severe reflux disease is associated with an enlarged unbuffered proximal gastric acid pocket //Gut. 2008. Vol. 57(3). P. 292-297.

26. Tytgat G.N., Mccoll K., Tack J. etal. New algorithm for the treatment of gastro-esophageal reflux disease//Aliment Pharmacol Ther. 2008. Vol. 27(3). P. 249-256.

27. Boutsen Y, Devogelaer J.P., Malghem J. et al. Antacid-induced osteomalacia // Clin Rheuma-tol. 1996. Vol. 15(1). P. 75-80.

28. Matan P.N., Burton M.E. Antacids revisited. A review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use // Drugs. 1999. Vol. 57(6). P. 855-870.

29. Щербаков П.Л. Антацидные препараты в практике детского гастроэнтеролога // Эффективная фармакотерапия. 2011. № 1. С. 56-60.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru