Анализ ошибок при проведении сравнительных исследований клинической и экономической эффективности на примере дженериков урсодезоксихолевой кислоты | Плотникова Е.Ю., Грачева Т.Ю., Синьков М.А., Сухих А.С.

Введение

Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» вводит понятие воспроизведенного лекарственного средства, однако оно не совсем соответствует формулировкам, принятым в других странах. В соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ при проведении процедуры экспертизы воспроизведенных лекарственных средств должна быть представлена информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и (или) терапевтической эквивалентности [1].

Определение терапевтической эквивалентности

По версии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), «два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, и после их применения в одной молярной дозе их эффективность и безопасность являются по существу одинаковыми, когда они применяются одним путем при условиях, описанных в инструкции» [2]. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) практически дублирует утверждение ВОЗ: «Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чьи эффективность и безопасность уже установлены» [3].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) определяет, что «терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны, и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями на этикетке» [4]. То есть, в отличие от ВОЗ, FDA рассматривает в качестве терапевтических эквивалентов только фармацевтически эквивалентные препараты. Таким образом, с точки зрения FDA капсулы и таблетки даже в одной дозе не будут терапевтически эквивалентны. Более того, FDA после общего определения довольно конкретно описывает все условия терапевтической эквивалентности:

Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.

Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными.

Препараты должны являться биоэквивалентными, т. е. должны соблюдаться условия:

для них не известны существующие или отсутствуют потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, и они отвечают требованиям соответствующего стандарта при проведении испытаний in vitro или для них известны или возможны потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, но было показано, что они соответствуют требованиям подходящего стандарта биоэквивалентности.

Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.

Препараты должны производиться в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practic, GMP).

Доказательства терапевтической эквивалентности

Для доказательства терапевтической эффективности и безопасности оригинального и дженерического продуктов необходимо проведение специально спланированных рандомизированных клинических исследований с соблюдением всех основных условий Качественной/надлежащей клинической практики (GСP) [5]. В федеральном законе США о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах с 1962 г. введена поправка Kefauver — Harris, делающая обязательными статистическое обоснование характеристик протокола клинических исследований и оценку результатов с использованием методов биостатистики. Большинство российских специалистов признают необходимость проведения прямых сравнительных исследований по изучению терапевтической эквивалентности с теми дженериками, которые уже зарегистрированы и чаще всего назначаются в клинике. Отделом профилактической фармакологии ФГУ ГНИЦ профилактической медицины предпринята попытка создания реестра клинических контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с дженериками в России [6, 7].

При отсутствии российского аналога «Оранжевой книги» FDA косвенными признаками качественного дженерика являются следующие [8]:

производится в соответствии со стандартом GMP;

зарегистрирован в странах с развитой контрольно-разрешительной системой, к которым относятся члены Конвенции и схемы сотрудничества по фармацевтическим инспекциям: страны Евросоюза (ЕМЕА), США (FDA), Япония, Канада, Австралия, Сингапур;

компания-производитель предоставляет данные его фармацевтической и фармакокинетической эквивалентности оригинальному препарату;

с препаратом проведены ограниченные, но грамотно спланированные клинические испытания, подтверждающие его терапевтическую эквивалентность.

Анализ исследований

Каждый врач заинтересован в получении полной и достоверной информации о препаратах, применяемых в клинической практике, при этом мы иногда сталкиваемся с материалами, содержащими сомнительную, недоказанную информацию. Так, например, автор Х в своей статье о сравнении в «клиническом исследовании» на терапевтическую эквивалентность дженериков урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) пренебрег основными принципами проведения таких исследований и методами статистического анализа. Мы сознательно не указываем фамилии авторов и ссылки на статьи, чтобы не привлечь внимание читателей к «опусам» и не делать даже отрицательную рекламу авторам и препаратам.

Исследование 1

В данной статье автор затронул одну из актуальных и не до конца решенных проблем современной гастроэнтерологии. Но при анализе методологии проведения научного исследования возникает множество вопросов, которые ставят под сомнение правильность полученных результатов и обоснованность сделанных выводов. Основной целью работы было сравнить эффективность трех лекарственных препаратов, содержащих в качестве активного компонента УДХК, в отношении консервативной терапии билиарного сладжа (БС) и желчнокаменной болезни (ЖКБ). Для достижения поставленной цели проведено ретроспективное многоцентровое исследование, в которое были включены пациенты с БС и ЖКБ, получающие препараты УДХК. В соответствии с дизайном работы в зависимости от нозологической формы заболевания (билиарный сладж или ЖКБ) были сформированы две группы пациентов, которые были разделены на подгруппы в зависимости от получаемого лекарственного препарата. Общий дизайн исследования у читателя, знакомого с основами доказательной медицины и методологией проведения научных биомедицинских исследований, вопросов не вызывает [9],
чего нельзя сказать о полученных результатах.

Во-первых, проводя исследование, автор не заявляет о возможном конфликте интересов, а этот вопрос сразу возникает при анализе частоты назначения лекарственных препаратов [10]. Так, «известность» препаратов УДХК, которые приводит автор Х, в медицинских организациях, предоставлявших информацию о больных для исследования, выше, чем препарата Урдокса^® [11]. Иначе никак нельзя объяснить, учитывая ретроспективный характер исследования, разные размеры подгрупп пациентов, получавших тот или иной лекарственный препарат УДХК. Об этом говорит и сам автор: указанная выборка «отражает структуру амбулаторного приема в общетерапевтической практике» по данным одной из сетей частных медицинских клиник.

Во-вторых, анализируя результаты, автор пренебрегает всеми правилами статистической обработки экспериментальных биомедицинских данных [12]. Использование неподходящих статистических методов проверки гипотез или их неправильное применение может привести к искажению результатов и формулировке неверных выводов, что для клинической медицины является неприемлемым ни с научной, ни с этической точки зрения [13]. В разделе «Материалы и методы» автор не указывает, какими статистическими методами проведено сравнение, ограничиваясь только фразой о том, что «… статистическую обработку проводили с помощью компьютерных программ Excel и Statistica…», но даже не приводит уровень статистической значимости (р-value). Кроме того, не указаны методы описательной статистики, используемые в работе, что очень сильно затрудняет, а порой делает совершенно невозможным адекватное восприятие информации, представленной в статье. В приведенных в статье таблицах и графиках не указаны меры вариабельности полученных данных, непонятно, как представлены данные — в виде среднего значения или медианы. Кроме того, в тексте автор многократно указывает на то, что полученные данные были «статистически достоверны…». Что имеется в виду, непонятно: достоверность полученных данных или достигнутый уровень статистической значимости при проверке статистических гипотез с использованием выборок [14]? Тем более что в статье ни разу не указывается полученный уровень статистической значимости при сравнении исследуемых групп пациентов.

В-третьих, автор приводит фармакоэкономический анализ «стоимости болезни» и эффективности затрат [15]. Если расчет стоимости лечения разными препаратами УХДК понятен, то расчет эффективности затрат вызывает один, но очень принципиальный вопрос. Нужно очень внимательно отнестись к тому, что принимать за меру эффективности медицинской технологии [16]. В конкретном случае это было изменение характеристик пузырной желчи и размеров конкрементов в билиарном тракте. Автор Х в статье не приводит методологию измерения размеров конкрементов в желчном пузыре. Между тем форма конкремента очень часто бывает отличной от формы шара, их бывает несколько, и непонятно, что автор имел в виду под изменением размеров конкрементов. Это был диаметр одного конкретного конкремента, длинник конгломерата конкрементов или занимаемый ими объем? При этом следует помнить, что исследование было многоцентровым, а значит, методология определения размеров конкремента у всех специалистов УЗ-диагностики была разной. Таким образом, несмотря на высокую актуальность и востребованность работы для научных и практических целей, полученные результаты имеют сомнительную ценность, а сделанные выводы необоснованны. Возможно, после коррекции методологии проведения исследования, использования адекватных методов статистической обработки полученных результатов выводы исследования могут быть совершенно другими.

В статье автора Х отсутствуют данные о подписании информированного согласия, без которого сегодня не проводится ни одно медицинское вмешательство и/или исследование. Еще в 2012 г. вышел приказ Министерства здравоохранения РФ № 1177н «Об утверждении порядка дачи информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и отказа от медицинского вмешательства в отношении определенных видов медицинских вмешательств, форм информированного добровольного согласия на медицинское вмешательство и форм отказа от медицинского вмешательства» (с изменениями и дополнениями) [17]. Согласно данному приказу даже термометрия (измерение температуры тела) требует информированного согласия пациента.

Какой этический комитет утверждал проведение данного исследования? Работа локальных этических комитетов проводится в соответствии со статьей 21 Конституции Российской Федерации, статьей 43 Федерального закона «Основы законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» (1993 г.), статьями 37 и 40 Федерального закона о лекарственных средствах (1998 г.), «Правилами проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации» (1998 г.), «Правилами клинической практики в Российской Федерации» (2003 г.), «Правилами лабораторной практики в Российской Федерации» (2003 г.), Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Рекомендации для врачей, занимающихся биомедицинскими исследованиями с участием людей», с положениями соответствующих нормативных документов Минздрава России, «Положением о локальных этических комитетах» (2001 г.), рекомендациями ВАК РФ «О порядке проведения биомедицинских исследований человека» (2002 г.), на основании решения ученого совета того учреждения, где проводится исследование и работает исследователь. К сожалению, автор Х даже не упоминает об этических аспектах своего «исследования».

Исследование 2

Такая же проблема с информированным согласием и у другого автора (назовем его Y), который также сравнивает в своей статье разные дженерики УДХК и просчитывает экономическую «выгоду» применения одного из них. Исследование проводилось у пациентов со сладжем желчного пузыря. В критериях исключения из исследования мы не видим синдромы и заболевания, при которых эта проблема встречается достаточно часто, не оговаривается причина медикаментозного сладжа на фоне приема большого количества лекарственных препаратов. Во всех этих случаях БС исчезает спонтанно на фоне ремиссии заболевания или при отмене «виновного» лекарства, даже без УДХК.

В представленном автором Y исследовании, проведенном с участием 80 пациентов, оценивалась клинико-экономическая эффективность дженериков УДХК в терапии БС на протяжении 6 мес. наблюдения. Оба препарата показали сопоставимую клиническую эффективность, но с позиций фармакоэкономики были получены существенные различия. Однако методологию проведения исследования, оценку и интерпретацию полученных результатов невозможно считать корректной.

В работе отсутствует четкое описание дизайна исследования. Не приведены особенности амбулаторного ведения пациентов между контрольными точками исследования («день 0», «день 90», «день 180»). Не определены критерии эффективности терапии, не указано, что можно считать целевым значением терапии БС: показатели УЗ-картины пузырной желчи или данные опросника Gallstone Impact Checklist (GIC)? С позиции клинико-экономического анализа это имеет принципиальное значение. Так, отсутствие информации о течении амбулаторного периода ведения пациента не позволяет провести точную калькуляцию прямых затрат на лечение больных, а отсутствие четкого критерия эффективности ставит под сомнение правильность расчета коэффициента ICER («затраты/эффективность»). Кроме того, автор использует такой критерий клинико-экономического анализа, как «минимизация затрат» (по сути — сравнение затрат на лечение), но данный критерий может быть использован для оценки экономической эффективности только в случаях, когда сравнивается затратность (стоимость) подходов, имеющих идентичные результаты [18].

При описании исследуемых групп автор ссылается на «…компьютерное моделирование рандомизированного списка пациентов…», но не сообщает, каким именно образом происходил набор пациентов. Кроме того, нет сопоставления исследуемых групп пациентов, не указано, насколько они были однородны по полу, возрасту и сопутствующей патологии, длительности основного заболевания. Непонятно, были ли сопоставимы группы на момент включения в исследование и не повлияла ли их изначальная неоднородность на полученные результаты. Кроме того, в работе не указано, подбиралась ли доза препарата из расчета 10–15 мг/кг/сут массы тела или всем пациентам назначали препарат в дозировке 750 мг/сут. Без сопоставления пациентов обеих групп по массе тела нельзя делать вывод о разной клинической эффективности препаратов в одинаковой дозировке и необходимости увеличения дозы одного дженерика УДХК до 1000 мг/cут для достижения сопоставимой клинической эффективности другого дженерика УДХК в дозировке 750 мг/сут. Стандартная дозировка УДХК при означенной патологии — 10 мг на кг массы тела. У всех пациентов была избыточная масса тела или ожирение?

При описании ультразвуковой оценки характеристик пузырной желчи не указано, проводилась ли она у всех пациентов на одном ультразвуковом аппарате одним специалистом или на разных аппаратах и разными специалистами. Ультразвуковая оценка связана с определенным субъективизмом, и в условиях малой выборки пациентов (по 40 человек) в каждой группе это тоже может влиять на оценку конечного результата.

В представленной работе автор Y пренебрегает правилами и принципами статистической обработки биомедицинских данных. Так, в разделе «Материалы исследования» автор не сообщает, какие методы статистической обработки данных были использованы в работе, имеется лишь указание на использованные программные пакеты. После прочтения статьи можно сделать вывод, что сравнение двух выборок проводилось с использованием критерия Стьюдента. Но использование данного критерия возможно только при условии нормального распределения количественного признака в обеих сравниваемых выборках [19].

В разделе «Результаты» при описании выборок данные представлены в виде M±SEM. Что именно автор понимал под этим, непонятно. Скорее всего, «М» — среднее арифметическое, а «SEM» — стандартная ошибка (Standard Error) «М». При таком варианте возникает ряд проблем. Во-первых, среднее арифметическое можно использовать только в том случае, если распределение близко к нормальному, однако оценка распределения в работе не проводилась. Во-вторых, ошибочно использование для описания выборки стандартной ошибки средней, поскольку эта ошибка характеризует само среднее арифметическое, но не разброс показателей выборки. В случае нормального распределения однородность выборки характеризует стандартное отклонение «SD».

Не приводятся точные значения уровня значимости p-value (имеются только указания на р<0,05, p<0,01, p<0,001), вместо понятия «статистическая значимость» использован термин «достоверность». С позиции доказательной медицины термин «достоверность» означает отсутствие в исследовании систематических ошибок, а не статистическую значимость. Статистическая значимость отличий не может свидетельствовать о неких достоверных клинических отличиях и вообще не несет никакой смысловой нагрузки (в данном случае клинической). То есть наличие статистически значимых отличий или статистически значимой корреляции не свидетельствует о прямой причинно-следственной (а особенно патогенетической) связи явлений [20].

Некорректно использовать среднее арифметическое при оценке качества жизни больных с применением порядковой шкалы GIC, поскольку среднюю величину мы находим для совокупности (множества), а не для последовательности. Множество не меняется в зависимости от того, в какой последовательности мы перечисляем его элементы. В качестве среднего для данных, измеренных в порядковой шкале, можно использовать, в частности, медиану (при нечетном объеме выборки). При четном же объеме следует применять один из двух центральных членов вариационного ряда — левую медиану или правую медиану, как их иногда называют [21].

Таким образом, автор Y допустил ряд ошибок при составлении плана и проведении клинического исследования по сравнению клинической и экономической эффективности двух лекарственных препаратов в лечении ЖКБ. Это повлияло на конечные результаты исследования, и вывод о том, что исследуемые препараты имеют разную клиническую и клинико-экономическую эффективность, не является обоснованным. На основании результатов, представленных автором, можно сделать вывод, что оба препарата сопоставимы, а побочные эффекты связаны с увеличением дозировки препарата.

Правовые аспекты

По мнению одного из авторов нашей статьи, медицинского юриста, в статьях авторов Х и Y имеются признаки ангажированности. В связи с фактами финансирования подавляющего большинства исследований по эффективности лекарственных средств со стороны фармацевтических производителей особого внимания заслуживает объективность статей при сравнении аналогов препаратов. Такие статьи должны отвечать основным требованиям независимости научных исследований. В большинстве стран принято указывать источник финансирования, в части стран публично указывают списки врачей-исследователей, финансируемых производителями лекарств, и доходы, полученные от конкретных компаний С 2010 г. в США действует Physician Payments Sunshine Act — так называемый закон «солнечного дня», обязывающий производителей лекарств указывать финансируемые ими исследования. С 2013 г. подобные законы приняты и в других странах (Великобритания, Франция, Германия и пр.).

В анализируемых публикациях некорректно представлены данные об эффективности лекарственных средств, что может негативно отразиться на потребительском спросе и, в конечном счете, нанести вред чести, достоинству и деловой репутации производителя конкретного лекарственного препарата. Данные действия могут служить в ряде случаев основанием для исковых требований со стороны опороченной компании — производителя лекарственных средств.

Ныне действующая статья 152 ГК РФ исключает применение нормы о компенсации морального вреда при распространении сведений, затрагивающих деловую репутацию юридического лица (пункт 11). С учетом этого юридические лица и индивидуальные предприниматели как субъекты предпринимательской деятельности вправе защищать свою деловую репутацию путем опровержения порочащих их сведений или опубликования своего ответа в печати, а также заявлять требования о возмещении убытков, причиненных распространением таких сведений.

Надлежащими ответчиками по делам анализируемой категории являются авторы статей, в которых представлены не соответствующие действительности сведения, а также лица, распространившие эти сведения, например средства массовой информации, которые, как показывает обзор судебной практики, привлекаются в качестве ответчиков по делам указанной категории в четыре раза реже, чем граждане или юридические лица.

Решение об удовлетворении иска о защите чести, достоинства и деловой репутации выносится судом в случае установления совокупности трех условий: сведения должны носить порочащий характер, быть распространены и не соответствовать действительности. При этом заявитель обязан доказывать факт распространения сведений лицом, к которому предъявлен иск, и порочащий характер этих сведений. На ответчика же возложена обязанность доказать, что распространенные им сведения соответствуют действительности.

Таким образом, при проведении научных исследований, по нашему мнению, необходима объективность применяемых методов и методик, сравнение по непатентованным наименованиям, при сравнениях торговых наименований — обязательное (и честное!) указание на спонсора исследования. В противном случае применение антимонопольных и антикоррупционных норм законодательства, защита деловой репутации в судах могут оказаться для исследователей, нарушающих требования, весьма затратными.

Одним из препаратов УДХК, скомпрометированным в описанных «исследованиях», был препарат Урдокса^®, обладающий фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью референтному препарату из Германии [22–24]. Этот препарат отечественного производства по эффективности и безопасности не уступает зарубежным аналогам. Урдокса^® производится из европейской субстанции (Industria Chimica Emiliana) по стандартам GMP российской компанией АО «ФП «Оболенское», это позволяет предложить потребителям привлекательную цену, что особенно важно при курсовом приеме. Урдокса^® входит в перечень жизненно важных лекарственных средств. Высокий профиль безопасности позволяет применять препарат у детей старше 3 лет. Каждая капсула препарата содержит 250 мг УДХК (№ 50 и № 100), также появилась дозировка 500 мг в форме таблеток, фасуется в упаковки №50.