Аллергия на местные анестетики. Роль аллерголога

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук, профессор
ФГБОУ ВПО РУДН, Москва

Необходимо признать, что лекарственная аллергия/реакции гиперчувствительности
к лекарственным средствам — одна из сложных проблем не только для клиницистов,
но и аллергологов-иммунологов всей России. Это связано прежде всего с
отсутствием утвержденных клинических рекомендаций по диагностике неблагоприятных
реакций на лекарства, которые бы включали такие наиболее важные механизмы, как:

• своевременную подачу сведений в специализированные центры регистрации
  нежелательных лекарственных реакций на лекарственные средства (к примеру, в
  Евросоюзе давно существует организация ENDA (European Network on Drug Allergy),
  а американское Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и
  лекарственных средств (Food and DrugAdministration, FDA) не только постоянно
  оповещает медицинских работников о возможной связи между использованием
  данного препарата и каких-либо реакций, но и прилагает огромные усилия в
  осведомленности самих пациентов о всех новых потенциально неблагоприятных
  реакциях на лекарства);
• системный подход к оценке и ведению пациентов, имевших нежелательные
  лекарственные реакции (НЛР) на лекарства и, прежде всего, перенесших
  анафилаксию (консультация аллерголога-иммунолога, правильно проведенные
  кожные/внутрикожные и провокационные (например, согласно стандартам ENDA) и
  in vitro тесты для выявления этиологического фактора;
• критическую интерпретацию клинических проявлений (может стать даже более
  важным подходом, чем сами тесты!) и дифференциальную диагностику с учетом
  точных записей в медицинской карте данного пациента относительно его
  симптомов, введенных препаратов, всех сопутствующих заболеваний и т. п. [1,
  2].

Все это в комплексе способствует более лучшему выявлению причинно-значимого
лекарства (лекарств) и тем самым предотвращению серьезных последствий
диагностических ошибок.

По данным зарубежных ученых, неблагоприятные реакции на лекарства являются
причиной 40–60% всех случаев госпитализаций в отделения неотложной помощи [1].
Из-за отсутствия национальных реестров по анафилаксии, связанной с приемом
лекарственных препаратов, во многих странах мира отсутствуют достоверные данные
о частоте таких тяжелых реакций. За период 1999–2010 гг. в США зарегистрировано
более 2500 летальных исходов из-за анафилаксии вследствие приема прежде всего
антибиотиков (40% случаев), рентгеноконтрастных средств и химиопрепаратов [3]. В
Испании и Бразилии при изучении этиологии лекарственно-индуцированной
анафилаксии (исследование включало 806 пациентов в возрасте 2–70 лет) из таких
117 пациентов (14,5%) в 76% случаев анафилаксия была вызвана нестероидными
противовоспалительными препаратами, затем следовали латекс (10%) и местные
анестетики (МА) — 4,3% (5 случаев) [4]. Любые препараты (будь то внутривенно
введенные или топические антисептики, ирригационные растворы, средства
диагностики, препараты крови, латекс и т. п.) могут стать причиной
интра­операционной анафилаксии, которая, по сути, является ятрогенной [5].

Как предотвратить такие сложные и опасные для жизни каждого пациента
ситуации? Прежде всего, врач должен по степени клинических симптомов правильно
определить тип реакции гиперчувствительности на предполагаемый препарат.

Как известно, в зависимости от времени возникновения реакции
гиперчувствительности на введение лекарственных средств подразделяются на:
немедленные (реакции возникают в течение 1 ч после введения препарата) и
замедленные (реакции развиваются не ранее чем через 24 ч) [1, 2, 6]. Немедленные
реакции сопровождаются крапивницей, ангионевротическим отеком,
риноконъюнктивитом, бронхоспазмом и aнафилаксией [1, 2, 6]. Анафилаксия —
тяжелая, жизнеугрожающая реакция гиперчувствительности, которая развивается
быстро и может закончиться летально [6]. Ее диагностика основывается главным
образом на детальном анализе истории болезни и наличии определенных критериев.
Так, в соответствии с классификацией Всемирной организации по аллергии (World
Allergy Organisation, WAO) анафилактическая реакция — это как минимум II степень
(слабая реакция, которая протекает с вовлечением двух органов и систем), тогда
как IV степень — сильная реакция (тяжелые респираторные и сердечно-сосудистые
проявления в виде гипотензии с/без потери сознания) с риском развития
летальности [6]. При анализе любых неблагоприятных реакций на лекарства врач
учитывает также случаи госпитализации таких больных в отделения реанимации,
интубации трахеи или трахеостомии [6].

Различают два вида анафилаксии: аллергическую (опосредованную специфическими
иммунологическими механизмами с участием IgE) и неаллергическую (включает
несколько механизмов развития, в том числе активацию системы комплемента;
образование метаболитов арахидоновой кислоты; прямую активацию тучных клеток и
т. п.) [7, 8].

Антибиотики пенициллинового ряда и нейромышечные блокаторы являются основными
причинами IgE-опосредованной анафилактической реакции на лекарства [2, 3, 9]. По
данным литературы, на протяжении многих лет основной причиной неаллергической
анафилаксии остаются нестероидные противовоспалительные препараты и
йодсодержащие контрастные средства [1, 2, 4, 10]. Третье место по частоте
лекарственно-индуцированной анафилаксии занимают главным образом МА [4].

Как протекают неблагоприятные реакции на МА? И что способствует их развитию?

Вначале рассмотрим основные свойства, присущие МА.

МА широко применяются в малой хирургии, стоматологии, офтальмологии,
эндоскопии и гинекологии. Они доступны в различных формах: в виде крема
(препарат Эмла), капель (тетракаин, анестезин), аэрозолей (лидокаин, бензокаин),
а также так называемой трансдермальной терапевтической системы (Версатис). В
последние годы огромную популярность для обеспечения послеоперационного
обез­боливания завоевал липосомальный бупивакаин. Для пролонгации эффективности
во время обезболивания к МА добавляют другие препараты (например, дексаметазон,
фенталин, морфин и др.). Добавление дополнительных агентов (адреналин, опиоиды
или клонидин) способствует снижению эффективной дозы МА и улучшает качество
аналгезии. Существуют также комбинированные препараты, содержащие в своем
составе МА (например, Генферон, Белластезин, а также свечи Анестезол и Меновазин
содержат бензокаин; гидрокортизоновую эмульсию выпускают с добавлением лидокаина
и т. п.), которых не следует назначать больным с неблагоприятными реакциями на
МА (табл. 1).

Основной механизм действия МА связывают с прямым влиянием на натриевые каналы
нервных волокон и кардиомиоцитов [11]. Блокирование периферических нервов с
целью обезболивания достигается при относительно высоких концентрациях МА
локально. Изменения физико-химических свойств биологических мембран влияют также
на различные мембранные белки (калиевые/кальциевые каналы, ацетилхолиновые и
адренергические рецепторы; аденилатциклазу и т. п.) [11]. Все это объясняет
широкий спектр не только основного фармакологического (обезболивающего) действия
МА, но и присущих им токсикологических свойств.

В зависимости от промежуточной цепи различают аминоэфирные и амино­амидные МА
(табл. 2). Артикаин является исключением: он содержит амидную промежуточную
цепь, а также эфир в ароматическом кольце. Гидролиз этой цепочки делает молекулу
неактивной, и потому период полувыведения артикаина составляет 20–40 мин по
сравнению с > 90 мин у лидокаина и других МА, которым требуется печеночный
клиренс. В связи с этим артикаин представляет меньший риск развития системных
реакций. МА амидной группы биотрансформируются в печени, а инактивация эфирных
анестетиков происходит с помощью эстераз плазмы непосредственно в кровяном русле
посредством фермента псевдохолин­эстеразы. Около 10% анестетиков обеих групп в
неизмененном виде выводятся почками. Учитывая пути метаболизма, амидные МА
следует с осторожностью применять у больных с заболеваниями печени; эфирные
анестетики — при дефиците псевдохолинэстеразы плазмы, а при почечной патологии —
все МА. Считается, что МА эфирной группы более аллергенны, чем амидной. Это
связывают с парааминобензойной кислотой (ПАБК) или метилпарабеном. Кроме того,
ПАБК является метаболитом новокаина. Поскольку очень многие лекарственные
препараты (в том числе сульфаниламиды, пероральные антидиабетические, фуросемид
и др.) являются производными ПАБК, при лекарственной аллергии на них
нежелательно использование МА, содержащих парабены (указывается в инструкции
производителем). Артикаин не высвобождает метаболит типа ПАБК и не обладает
перекрестной реактивностью с сульфаниламидными антибиотиками. Напротив, прокаин
является производным ПАБК и может при гидролизе высвобождать иммуногенные
молекулы.

Заметим, что все МА эфирной группы пишутся с одной буквой «и», в то время как
в амидном семействе каждый МА содержит в своем названии две буквы «и».

В клинической практике МА подразделяют на:

• средства, применяемые только для поверхностной анестезии: тетракаин,
  бензокаин, бумекаин;
• средства, применяемые преимущественно для инфильтрационной и проводниковой
  анестезии: прокаин, тримекаин, бупивакаин, мепивакаин, артикаин;
• средства, применяемые для всех видов анестезии: лидокаин.

В стоматологии наиболее широкое применение получили следующие препараты:
лидокаин (Xylocaine®, Alphacaine®, Lignospan®, Octocaine®); мепивакаина
гидрохлорид (Carbocaine®, Arestocaine®, Isocaine®, Polocaine®, Scandonest®);
Артикаин (Ultracain D-S (Ultracain D-S forte, Septanest); прилокаин (Citanest);
бупивакаин (Marcaine®).

Назначая МА, каждый врач должен учитывать ряд факторов, которые способны
влиять на их фармакологические свойства. Основные из них:

• возраст: например, у новорожденных и людей престарелого возраста период
  полувыведения лидокаина вдвое выше. Кроме того, у новорожденных незрелая
  ферментативная система печени, тогда как у пожилых снижен печеночный кровоток.
  Также младенцы и маленькие дети подвергаются повышенному риску развития
  метгемоглобинемии даже при соответствующем правильном дозировании МА (в том
  числе при использовании препарата Эмла). Это связано с повышенной площадью
  поверхности тела к массе тела по сравнению с взрослыми, что приводит
  впоследствии к высокой абсорбции препарата в расчете на килограмм массы тела.
  Кроме того, причины метгемоглобинемии можно разделить на наследственные
  дефекты окислительных ферментов (низкий уровень НАДФ-редуктазы) и
  приобретенные формы (в результате воздействия промышленных красителей,
  нитратов, хлоратов, гербицидов, антибиотиков типа дапсона, сульфаниламидов).
  Также пациенты с легочными заболеваниями и анемией имеют высокий риск развития
  метгемоглобинемии после применения Эмла из-за увеличения абсорбции препарата;
• любой патологический процесс (например, болезни печени или
  сердечно-сосудистой системы), сопровождающийся уменьшением печеночного
  кровотока и снижением ее ферментативной способности, может привести к
  повышению уровня МА в крови и снижению их связывания с белками плазмы;
• у больных с хронической почечной недостаточностью элиминация МА снижается,
  что может привести к системной токсичности анестетиков со стороны центральной
  нервной системы;
• особого наблюдения требуют пациенты с заболеваниями щитовидной железы,
  сахарным диабетом, а также пациенты, принимающие антикоагулянты;
• необходимо уменьшить количество введения препарата при гипоксии,
  гиперкалиемии или метаболическом ацидозе;
• у пациентов с мастоцитозом (в том числе недиагностированным) имеется
  высокий риск развития анафилаксии, провоцируемый введением МА;
• стоматологам хорошо известен факт существенного снижения обезболивающего
  эффекта МА в условиях воспалительного процесса (пульпит, апикальный
  периодонтит);
• ишемия миокарда, а также ацидоз потенцируют кардиотоксический эффект МА;
• у 3% людей концентрация псевдохолинэстеразы крови понижена из-за
  наследственности [12]. Уровень холинэстеразы может снижаться также при
  хронических болезнях печени и недоедании, беременности, почечной
  недостаточности, шоковом состоянии и некоторых типах рака. В случае введения
  миорелаксанта сукцинилхолина такие пациенты будут испытывать его эффект более
  продолжительное время;
• наличие атопии: в частности, пациенты с бронхиальной астмой/аллергическим
  ринитом и поллинозом могут иметь перекрестную реактивность к латексу, что
  следует учитывать в дифференциальной диагностике предполагаемой аллергии к МА.
  Пищевая аллергия не является фактором риска, за исключением пациентов,
  страдающих аллергией на тропические фрукты (особенно авокадо, банан и киви),
  вследствие перекрестной реактивности с латексом;
• взаимодействие с другими препаратами (например, при одновременном приеме
  антиаритмического препарата флекаинида и лидокаина; ингибиторов
  ангиотензинпревращающего фермента, а также ингибиторов моноаминоксидазы (МАО)
  резко возрастает риск развития системной токсичности МА);
• другие факторы (количество и место введения МА, уровни его абсорбции и
  распределения в тканях, скорости биотрансформации и экскреции и т. п.);
• наконец, вспомогательные вещества (наполнители), которые входят в состав
  МА (адреналин, парабены, ЭДТА), также могут быть причиной неблагоприятных
  реакций на эти лекарства (табл. 3) [13–15].

Основные наполнители МА и связанные с ними реакции

Практически все МА обладают вазодилатирующим действием, по­этому для
пролонгации их действия добавляют адреналин (эпинефрин). Исключение составляет
ропивакаин — на длительность и интенсивность блокады, вызванной им, добавление
эпинефрина не влияет. Адреналин, как вазоконстриктор, уменьшает системную
абсорбцию МА из места инъекции (примерно на 33%), снижая в нем кровоток и сужая
кровеносные сосуды, а также увеличивает местную концентрацию препарата вблизи
нервных волокон. Кроме того, такое сочетание снижает риск развития общих
токсических эффектов вследствие понижения пиковой концентрации анестетика в
периферической крови практически в 3 раза. В результате уменьшения системной
абсорбции и повышения захвата препарата нервом продолжительность действия
анестезии увеличивается на 50% и более. Однако такой эффект вазопрессора выражен
в меньшей степени при применении жирорастворимых МА длительного действия (бупивакаин,
этидокаин), молекулы которых прочно связываются с тканями. Эффект адреналина
может усиливаться при одновременном применении трициклических антидепрессантов
или ингибиторов МАО. Токсичность адреналина проявляется следующими симптомами:
тахикардия, учащенное дыхание, артериальная гипертензия, аритмия (в том числе
фибрилляция желудочков), дрожь, потливость, головная боль, головокружение,
тревожность, суетливость, бледность, общая слабость [11, 14].

В свою очередь, для предотвращения окисления к адреналину добавляют
стабилизаторы — сульфиты (натрия/калия метабисульфат), концентрация которых в
самом МА очень мала (от 0,375 мг/мл до 0,5 мг/мл) [13]. Теоретически сульфиты
при приеме в пищу от 5 мг до 200 мг могут провоцировать приступы бронхиальной
астмы, однако по данным базы Cochrane убедительных доказательств такой связи нет
(тем более у неастматиков). Сульфиты содержатся также в стоматологических
картриджах с добавлением вазопрессоров эпинефрина и левонордерфина.

В качестве консервантов наиболее часто используют эфиры парагидроксибензойной
кислоты (парабены), которые обладают антибактериальным и противогрибковым
действием. Парабены входят в состав различных косметических и солнцезащитных
средств, кремов, зубных паст и т. п., что вызывает сенсибилизацию организма и
может провоцировать контактный дерматит. Метилпарабен метаболизируется до ПАБК,
производными которой являются МА эфирной группы. Вспомогательные вещества типа
бензоатов используют в многодозовых флаконах.

Помимо парабенов, некоторые МА содержат динатриевую соль ЭДТА. Недавно P.
Russo и соавт. удалось доказать, что причиной аллергической реакции в виде
выраженного зуда ладоней и подошв, крапивницы и отека лица, развившейся у
пациента через несколько минут после введения лидокаина, была ЭДТА [15]. В
анамнезе у пациента отмечались также тяжелые реакции на йодсодержащие препараты.
Результаты внутрикожных проб были положительными на неразбавленную ЭДТА,
отрицательными — на другие компоненты лидокаина (адреналина тартрат,
метабисульфит калия) и положительными на пять различных рентгеноконтрастных
средств, за исключением Иомерона 300 (единственный рентгеноконтрастный препарат,
который не содержит ЭДTA). Показательно, что кожная реактивность коррелировала с
наличием ЭДТА, а не осмолярностью, что исключало гиперосмолярность как причину
неспецифической реакции.

При развитии нежелатель­ных лекарственных
реакций во время лечения больных МА также следует иметь в виду аллергию на
латекс, содержащийся в резиновых пробках, резиновых изделиях медицинского
назначения и других стоматологических материалах [14].

Теоретически неблагоприятные реакции могут возникнуть на любой МА.

Системные побочные реакции на МА включают 4 категории: токсичность,
психогенные, аллергические и гематологические [11, 14]. В данной статье мы
вкратце остановимся на аллергических проявлениях при использовании МА.

Типы аллергических реакций на МА

Описаны два типа реакций гиперчувствительности на МА обеих групп (по
классификации Джелл и Кумбс): IgE-опосредованный (I тип) — крапивница и
анафилаксия и IV тип — аллергический контактный дерматит и замедленный отек на
месте введения препарата [8, 11, 14].

Хотя до сих пор нет диагностических тестов, которые позволили бы определить
уровень специфических IgE-антител к МА (имеющиеся реактивы компании ImmunoCap,
ThermoFisher Scientific Inc., США являются экспериментальными), у некоторых
пациентов действительно развиваются типичные признаки и симптомы немедленной
аллергии после введения МА. Как правило, в течение нескольких минут после
инъекции у них появляются отек губ/глаз (отек Квинке), крапивница и зуд кожи,
особенно рук и ног; боль в животе, тошнота и диарея: со стороны респираторной
системы — боль в груди, хрипы и затруднение дыхания; снижение артериального
давления и нитевидный учащенный пульс [14, 16–18].

По данным литературы, истинная IgE-опосредованная реакция на МА встречается
крайне редко. Действительно, как показал метаанализ 23 рандомизированных
исследований, из всех 2978 включенных пациентов лишь 29 имели IgE-опосредованную
аллергию к МА, что подтверждает низкую распространенность такой аллергии — < 1% (0,97%) [14]. В этом же исследовании авторы обращают внимание на важность поиска других причин реакций (в частности, хлоргексидина и латекса).

В норвежском исследовании из 135 пациентов с подозрением на реакции
гиперчувствительности к МА впоследствии только у двух была диагностирована
IgE-опосредованная аллергия (с учетом клинических данных и результатов
провокационных проб) [16]. Кроме того, у 10 пациентов диагностирована
IgE-опосредованная аллергия к иным препаратам и медицинским средствам (у 5 — к
хлоргексидину, 3 — на латекс, 1 — триамцинолону и 1 — на антисептик). Результаты
другого исследования, проведенного еще в 1996 г. в Германии, практически были
аналогичны: из 197 исследованных случаев только у трех пациентов была
подтверждена аллергия на МА [17]. В исследовании S. Wöhrl и соавт. таких
пациентов было двое из предположительных 36 случаев [18].

Обследование пациентов с подозрением на аллергию к МА

Обратимся к основным положениям, которые рекомендуют соблюдать зарубежные
эксперты.

При подозрении на аллергию к МА врач ориентируется, прежде всего, на
тщательный и подробный анамнез, включая сопутствующие заболевания у конкретного
пациента, и результаты исследований, проводимых сразу и спустя 4–6 недель после
развития реакции [1, 2, 6].

Если механизмы действия лекарственного препарата неизвестны, отрицательные
результаты тестов считаются ненадежными. Второе правило: по возможности,
подтверждение причинной значимости подозреваемого аллергена должно быть основано
на иммунологической оценке с использованием более чем одного теста [2, 6].

Аллергологическое обследование включает, согласно рекомендациям ENDA,
постановку кожных/внутрикожных проб; проведение провокационных тестов, а также
ряда лабораторных анализов [6].

Немедленно проведенные исследования

Пациенту с неблагоприятными реакциями на лекарственное средство желательно
взять кровь для определения сывороточного уровня триптазы (лучше — в течение 2 ч
после появления симптомов); концентрации гистамина; специфических IgE-антител и
других необходимых анализов. При повышении уровня основных маркеров вероятность
связи симптомов с реакцией гиперчувствительности немедленного типа
увеличивается, однако их нормальные показатели абсолютно не исключают диагноз.
Поиск специфических IgE в сыворотке крови проводят с учетом введенных пациенту
препаратов (желательно в том числе к латексу, хлоргексидину, а иногда и ß-лактамным
антибиотикам). Анализы можно назначить после проведения кожных проб [6].

Кожные и внутрикожные пробы

Кожные пробы назначают через 4–6 недель после развития неблагоприятной
реакции на лекарство [1, 19]. При необходимости они могут быть выполнены раньше,
однако, если результаты будут отрицательными, их ставят повторно. Кожные пробы
ставят со всеми препаратами и лекарственными средствами, используемыми при
обезболивании, а также с латексом. Перед постановкой кожных проб антигистаминные
препараты отменяют за несколько дней, прием кортикостероидов (ингаляционных или
пероральных) возможен.

Чтобы избежать ложноположительных результатов, для кожных проб эксперты
рекомендуют испытуемые препараты вводить по стандартизированной процедуре и в
определенном разведении, которые предложены для большинства тестируемых средств
(табл. 4) [19, 20]. Кожные пробы — сравнительно легкая и безопасная процедура.
Их ставят по общепринятой методике, используя МА обеих групп, включая
подозреваемый препарат. Результаты оценивают через 15–20 мин. Кожная проба
считается положительной, если диаметр волдыря не < 3 мм при отрицательном контроле и положительном — на гистамин.

McClimon и соавт. при проведении 227 кожных проб 178 больным сообщили о
высокой отрицательной прогностической значимости прик-тестов в диагностике
аллергии на МА (97%) [21].

Внутрикожные тесты

Внутрикожные пробы проводят лишь после отрицательных результатов прик-тестов.
В дополнение к тому, что это — болезненная процедура для пациентов, их
результаты часто бывают ложноположительными (8–15%) [19]. Внутрикожные пробы
обычно выполняют на предплечье или спине. Для этого вводят разбавленный раствор
препарата внутрикожно в объеме от 0,02 до 0,05 мл, а результаты оценивают через
20–30 мин по диаметру волдыря.

Еще в 1979 г. R. De Shazo, H. Nelson выявили высокий уровень
ложноположительных реакций (у 10 из 90 пациентов) при использовании чистого
раствора МА для внутрикожных проб в отличие от их использования в разведении
1:10 (0/90 пациентов) [22]. В исследовании K. Specjalski и соавт. в общей
сложности 154 пациента сообщили о нежелательных реакциях на МА, однако после
проведения 78 больным прик- и внутрикожных проб с лидокаином, бупивакаином,
мепивакаином и артикаином у 76 из них не было никаких реакций [23].

Отрицательные результаты прик- и внутрикожных проб позволяют клиническую
значимость предполагаемой аллергии считать менее вероятной, хотя
ложноотрицательные результаты (например, через не-IgE-опосредованные механизмы)
также могут иметь место.

По данным литературы, наиболее достоверным методом являются провокационные
тесты.

Подкожные провокационные тесты

Подкожные пробы считаются золотым стандартом для подтверждения истинной
IgE-опосредованной аллергии на МА. Показания этих тестов ограничены. Их проводят
только в случае отрицательных результатов кожных проб, в том числе на МА, ß-лактамные
антибиотики и латекс [19]. Провокационные пробы могут вызвать серьезные реакции,
поэтому их назначают стационарным больным, которым вовремя может быть оказана
помощь в чрезвычайных ситуациях, если она потребуется. Это приводит к
существенному увеличению общей стоимости обследования.

Для провокационных тестов назначают инъекции МА подкожно, начиная от 0,5 до 2
мл неразведенного раствора анестетика (без эпинефрина).

Как показал метаанализ, внутрикожные пробы чаще показывают ложноположительный
результат (37 случаев из 2648 пациентов — 1,4%), чем провокационные тесты (19
пациентов из 2560–0,74%) [14].

Реакции гиперчувствительности IV типа опосредуются сенсибилизированными
лимфоцитами и клинически проявляются отеком в месте инъекции или же в виде
контактного дерматита [24]. У таких пациентов, как правило, результаты
патч-тестов (стандартная панель включает в том числе серию анестетиков) чаще
всего положительные.

Перекрестная реактивность

Анализ литературных данных подтверждает, что при использовании любых МА
возможны все три варианта перекрестной реактивности [19, 25–27]. Иными словами,
если есть аллергия на МА эфирной группы, это не означает исключение
аллергической реакции на препараты амидной группы. Кроме того, реакции возможны
также между препаратами амидной группы, обладающими сходной структурой (лидокаин,
артикаин, мепивакаин) [25]. Наконец, описаны редкие случаи возможной
IgE-опосредованной реакции на МА амидной группы с перекрестной реактивностью с
анестетиком эфирной группы (причиной может быть аллергия к парабенам или иная
сенсибилизация) [27]. В ряде случаев положительную реакцию на неразбавленный
раствор лидокаина следует рассматривать также как ложноположительную [28].

Дифференциальная диагностика при аллергических реакциях

Ученые едины во мнении, что все же большинство реакций на МА являются
психогенными (вазовагальными) (табл. 5) [14, 18, 19, 22].

После тщательного опроса больных и данных истории болезни становится понятно,
что у них отмечалось или обморочное состояние (психогенная реакция, связанная с
самой процедурой, т. е. инъекцией препарата), или сердцебиение, вызванное
адреналином, который содержится в самом МА или продуцируется эндогенно в ответ
на стресс. С другой стороны, такие симптомы, как брадикардия, ощущение жара,
артериальная гипотония, могут указывать на вагусные механизмы развития реакции.

Реакцию гиперчувствительности следует отличать от токсичности МА, которая
развивается после случайного внутривенного введения анестетика или его
передозировки.

Токсичность МА может быть классифицирована как местное и системное
проявление. К местным НЛР анестетиков относят преходящие неврологические
симптомы (например, парестезии), некрозы тканей, неврит и т. п. Признаки
нейротоксичности могут быть субъективными (например, парестезии, особенно в
области рук, ног и головы, головная боль, головокружение, потеря
пространственной ориентации, тревожность, ощущение возбужденного состояния) или
объективными (тахикардия, дисфония, судороги и дрожь в дистальных участках тела
и лица) [11]. Такие симптомы, как тахипноэ, выраженная тревожность,
головокружение, мышечная слабость, боль в костях, а также метаболический ацидоз
и гиперкапния, могут указывать на развитие судорог и комы.

Еще одна жизнеугрожающая нежелательная лекарственная реакция МА —
метгемоглобинемия. Травмирование слизистой оболочки (например, трахеи при
интубации) сильно увеличивает абсорбцию бензокаина и, тем самым, развитие
метгемоглобинемии. В таких случаях примерно через 20–60 мин после введения
препарата (иногда до 2 ч) у больного появляется цианоз кожи, устойчивый к
лечению кислородом; при уровнях мет-Hb > 20–45% — психические изменения,
головная боль, вялость, тахикардия, слабость, головокружение и синкопе; при
уровнях мет-Hb > 50% — аритмия, судороги, кома и смерть. Следует знать: кровь
пациентов с метгемоглобинемией шоколадно-коричневого или темно-красного цвета
(цвет не изменяется под действием кислорода) [29].

Очень сложной задачей является установление причины появления реакций у
пациентов, получающих лечение несколькими препаратами. Кроме того,
потенциальными аллергенами могут быть, например, синие красители или оксид
этилена, используемые в стерилизации. По данным датских ученых идентифицировать
аллергены удается примерно в половине исследованных случаев [30].

Лица, сенсибилизированные к латексу, имеют риск развития аллергических
реакций — от анафилаксии до контактных дерматитов (локализованная красная
зудящая сыпь) в результате контакта с перчатками или другими хирургическими
материалами, содержащими латекс (крышка контейнера). У больных с дефицитом
бутирилхолинэстеразы введение МА может привести к тяжелым неврологическим
реакциям [12]. Так, за рубежом настоятельно рекомендуется не использовать
aртикаин, если пациент предварительно не обследован на дефицит
бутирилхолинэстеразы.

A. Subedi, B. Bhattarai описали больного с алкогольной зависимостью, у
которого в интраоперационном периоде через 20 мин после спинальной анестезии
0,5% раствором бупивакаина появились симптомы, очень похожие на системную
токсичность МА: возбуждение, дезориентация, тахикардия, гипертензия, тремор
конечностей [31].

В редких случаях у больного причиной развития отека гортани после
стоматологических или хирургических манипуляций может быть наследственный
ангионевротический отек (дефицит ингибитора С1 эстеразы), а не МА. Также
возникший во время стоматологических процедур отек лица следует дифференцировать
с лекарственно-индуцированным ангионевротическим отеком (в частности, вследствие
приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента) [32]. Как правило, у таких
больных антигистаминные и кортикостероидные препараты не эффективны. Описаны
случаи, когда ошибочно за замедленную реакцию (отек лица) после повторных
инъекций лидокаина принимали абсцесс мягких тканей. У некоторых
стоматологических пациентов реакция может быть связана с воздействием других
факторов (никель и консерванты, содержащиеся в используемых материалах).

В редких случаях при тяжелой реакции гиперчувствительности к МА у больного
обнаруживают ранее недиагностированный мастоцитоз (по данным уровня сывороточной
триптазы > 11,4 нг/мл) [33].

При подозрении аллергии на МА описаны курьезные случаи (ошибочное введение
формалина вместо анестетика или синдром Мюнхаузена, имитирующий аллергию на МА)
[34, 35].

Лечение

Лечение неблагоприятных реакций на МА зависит от клинических проявлений. Для
этого врач должен правильно оценить тип реакции (психогенная реакция, аллергия,
токсичность и т. п.), клинические проявления и степень их тяжести (сыпь, зуд,
крапивница или диспноэ). Если известно название препарата, следует выбрать
анестетик другой группы, без вазопрессора и сульфитов. В дальнейшем такой
пациент должен пройти консультацию аллерголога с целью уточнения причины НЛР.

Медицинские работники, участвующие в проведении эндоскопии, интубации,
бронхоскопии или аналогичных инвазивных процедур с использованием
бензокаинсодержащих спреев, должны знать, что их введение может вызвать
метгемоглобинемию с потенциально серьезными последствиями для жизни пациента.

Необходимо отменить ингибиторы МАО (в том числе фуразолидон, прокарбазин,
селегилин) за 10 дней до введения МА, поскольку их совместное применение
повышает риск развития гипотензии. При незначительных процедурах вместо МА врач
может использовать дифенгидрамин (Димедрол). Другая альтернатива — общий наркоз,
опиоиды, гипноз.

Антигистаминный препарат (например, Димедрол в дозе 25–50 мг в/в или
перорально — для взрослых; 1 мг/кг — для детей) назначают также при легких
аллергических реакциях на МА со стороны кожи. Лечение пациентов с более
серьезными реакциями проводится нижеперечисленными препаратами, которые
необходимо иметь в любом стоматологическом, хирургическом и других кабинетах.

• При аллергии на МА вводят адреналин (взрослым и детям весом > 30 кг в дозе
  0,3 мл п/к и далее — по потребности) и кортикостероиды (125 мг
  метилпреднизолона в/в или 60 мг преднизолона перорально); оценивают
  проходимость дыхательных путей пациента и дают кислород, проверяют пульс,
  проводят пульсоксиметрию. По показаниям используют интубирование.
• Лучший метод предотвращения судорог — использование минимальной дозы
  анестетика, необходимой для анестезии. При неизбежности применения больших доз
  для профилактики судорог целесообразна премедикация бензодиазепинами, например
  диазепамом в дозе 0,1–0,2 мг/кг парентерально. При возникновении судорог
  необходимо предотвратить гипоксемию и ацидоз.
• Кардиоваскулярная токсичность проявляется в виде аритмии. Варианты лечения
  кардиотоксичности — внутривенное введение эмульсии Липофундина (первоначально
  1,5 мл/кг 20% раствора с последующим вливанием 0,25 мл/кг/мин); повторить в/в
  инфузию два раза с интервалом 5 мин, если не удается достичь адекватной
  циркуляции; после 5 мин увеличить дозу вливания до 0,5 мл/кг/мин. Предельно
  допустимая доза для 20% эмульсии липидов составляет 10 мл/кг/мин в течение 30
  мин.
• Эмульсию липидов следует хранить в операционных залах.
• Каждый врач, который выполняет любую процедуру с использованием МА, должен
  знать о клинических проявлениях неблагоприятных реакций на МА и
  вышеприведенных рекомендациях.
• Если у больного наследственный ангионевротический отек I типа, до
  экстракции зуба ему увеличивают дозу даназола.

В заключение приводим описание (без изменений и собственных дополнений или
комментариев) наиболее ярких клинических случаев аллергии на МА, опубликованных
за последние годы в научной литературе [36–38].

Клинический пример № 1 [36]

У 65-летнего пациента без отягощенного аллергологического анамнеза перед
операцией анестезиолог проводил обработку кожи спиртовым хлоргексидином в
латексных перчатках и ввел 1% лидокаин. Почти сразу пациент покраснел, появилась
сыпь, боль в животе, потливость. Пациенту сразу ввели гидрокортизон 100 мг и 10
мг хлорфенамина.

Комментарии

1. Хлоргексидин — антисептик, сенсибилизация к которому может произойти через
   жидкости для полоскания рта, мази, использование инстиллагели, а в
   операционных — через покрытия на некоторых катетерах.
2. Повторный контакт может вызвать выраженную немедленную реакцию, а если
   хлоргексидин абсорбируется постепенно, реакция может быть замедленной.
3. Аллергия на хлоргексидин встречается с частотой ~27% в виде реакций от
   ирритантного дерматита до IgE-опосредованной анафилаксии.
4. Риск развития реакции на хлоргексидин снижается, если ему дать высохнуть
   перед началом процедуры.

Рекомендации: исключить использование хлоргексидина в качестве антисептика, а
также инстиллагеля (поскольку он содержит лидокаина гидрохлорид и хлоргексидина
глюконат, а также вспомогательные вещества, включая пропиленгликоль и парабены).

Отрицательный результат провокационных тестов на МА указывает на безопасность
их использования в будущем.

Клинический пример № 2 [37]

26-летняя женщина без атопии в анамнезе получила подкожно 4% aртикаин с 0,5%
адреналина при лечении зуба. Через 20 мин после инъекции у нее появилась
генерализованная крапивница и дисфагия. Симптомы были купированы введением
парентерально антигистаминного препарата и кортикостероида.

Клинический случай № 3 [38]

Пациент 14 лет, был направлен на консультацию в аллергологическую клинику по
поводу реакции после пломбирования зуба под местной анестезией, когда в течение
получаса у него появились генерализованная крапивница и ангионевротический отек
лица. Cимптомы быстро купировались после перорального приема хлорфенамина.
Возможные триггеры реакции: 3% мепивакаин (без консервантов), латексные
перчатки, хлоргексидин, другие средства. Ребенок не получал никаких антибиотиков
или анальгетиков, а также не страдал атопическими или сопутствующими
заболеваниями.

Результаты обследования: прик-тесты на 0,3% мепивакаин (без консерванта) —
волдырь диаметром 5 мм; отрицательные — на латекс, хлоргексидин 0,5%, бупивакаин
0,5% и лидокаин 1%. Затем пациенту были проведены подкожные провокационные пробы
неразбавленным раствором мепивакаина с интервалом 15 мин в дозах 0,01, 0,1 и 0,5
мл. Через пятнадцать минут после введения последней дозы у больного появился
волдырь размером 30 × 40 мм на месте инъекции, затем развились генерализованная
крапивница, ангионевротический отек лица, диспноэ и кашель (без бронхоспазма).
Были даны кислород, перорально лоратадин и дозированный ингалятор сальбутамол.
Диагноз: аллергия на мепивакаин. В качестве безопасной альтернативы рекомендован
лидокаин или бупивакаин.

Литература

1. Solensky R., Khan D. Drug allergy: an updated practice parameter.
   Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma
   and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint
   Council of Allergy, Asthma and Immunology // Ann Allergy Asthma Immunol. 2010;
   105: 259–273.
2. Brockow K. Dilemmas of allergy diagnosis in perioperative
   anaphylaxis // Allergy. 2014; 69: 1265–1266.
3. Jerschow E., Lin R., Scaperotti M., McGinn A. Fatal anaphylaxis
   in the United States, 1999–2010: Temporal patterns and demographic
   associations // J Allergy Clin Immunol. 2014; 134: 1318–1328.
4. Aun M., Blanca M., Garro L. et al. Nonsteroidal Anti-Inflammatory
   Drugs are Major Causes of Drug-Induced Anaphylaxis // J Allergy Clin Immunol
   Pract. 2014; 2: 414–420.
5. Greenberger P. Intraoperative and Procedure-Related Anaphylaxis
   // Ibid. 2015; 3: 106–107.
6. Cox L., Larenas-Linnemann D., Lockey R., Passalacqua G. Speaking
   the same language: The World Allergy Organization Subcutaneous Immunotherapy
   Systemic Reaction Grading System // J Allergy Clin Immunol. 2010; 125:
   569–574.
7. Johansson S., Bieber T., Dahl R. et al. Revised nomenclature for
   allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the
   World Allergy Organization // Ibid. 2004; 113: 832–836.
8. Farnam K., Chang C., Teuber S., Gershwin M. Nonallergic drug
   hypersensitivity reactions // Int Arch Allergy Immunol. 2012; 159: 327–345.
9. Torres M., Blanca M. The complex clinical picture of beta-lactam
   hypersensitivity: penicillins, cephalosporins, monobactams, carbapenems, and
   clavams // Med Clin North Am. 2010; 94: 805–820.
10. Kowalski M., Makowska J., Blanca M. et al. Hypersensitivity to
    nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): classification, diagnosis and
    management: review of the EAACI/ENDA# and GA2LEN/HANNA* // Allergy. 2011; 66:
    818–829.
11. Tsuchiya H., Mizogami M. Interaction of Local Anesthetics with
    Biomembranes Consisting of Phospholipids and Cholesterol: Mechanistic and
    Clinical Implications for Anesthetic and Cardiotoxic Effects // Anesth Res
    Pract. 2013; 1–18.
12. Rosenman K., Guss P. Prevalence of congenital deficiency in serum
    cholinesterase // Arch Environ Health. 1997; 2: 42–44.
13. Campbell J., Maestrello C., Campbell R. Allergic response to
    metabisulfite in lidocaine anesthetic solution // Anesth Prog. 2001; 48:
    21–26.
14. Bhole M., Manson A., Seneviratne S. et al. IgE-mediated allergy
    to local anaesthetics: separating fact from perception: a UK perspective //
    BJA. 2012; 108: 903–911.
15. Russo P., Banovic Т., Wiese M. et al. Systemic allergy to EDTA in
    local anesthetic and radiocontrast media // J Allergy Clin Immunol Pract.
    2014; 2: 225–229.
16. Harboe T., Guttormsen A., Aarebrot S. et al. Suspected allergy to
    local anaesthetics: follow-up in 135 cases // Acta Anaesth Scand. 2010; 54:
    536–542.
17. Gall H., Kaufmann R., Kalveram C. Adverse reactions to local
    anesthetics: analysis of 197 cases // J Allergy Clin Immunol. 1996; 97:
    933–937.
18. Wöhrl S., Vigl K., Stingl G. Patients with drug reactions — is it
    worth testing? // Allergy. 2006; 61: 928–934.
19. Allergy to Anaesthetic Agents — World Allergy Organization. Updated: May
    2013.
20. Mertes P., Malinovsky J., Jouffroy L. et al. Reducing the risk of
    anaphylaxis during anesthesia: 2011 updated guidelines for clinical practice
    // J Investig Allergol Clin Immunol. 2011; 21: 442–453.
21. McClimon B., Rank M., Li J. The predictive value of skin testing
    in the diagnosis of local anaesthetic allergy // Allergy Asthma Proc. 2011;
    32: 95–98.
22. De Shazo R., Nelson H. An approach to the patient with a history
    of local anesthetic hypersensitivity: experience with 90 patients // J Allergy
    Clin Immunol. 1979; 63: 387–394.
23. Specjalski K., Kita-Milczarska K., Jassem E. The negative
    predictive value of typing safe local anesthetics // Int Arch Allergy Immunol.
    2013; 162: 86–88.
24. Brinca A., Cabral R., Gonçalo M. Contact allergy to local
    anaesthetics — value of patch testing with a caine mix in the baseline series
    // Cont Dermatitis. 2013; 68: 156–162.
25. Prieto A., Herrero T., Rubio M. et al. Urticaria due to
    mepivacaine with tolerance to lidocaine and bupivacaine // Allergy. 2005; 60:
    261–262.
26. Calderon A., Diot N., Benatir F. et al. Immediate allergic
    cross-reactivity to levobupivacaine and ropivacaine // Anaesthesia. 2013; 68:
    203–205.
27. Fellinger Ch., Wantke F., Hemmer W. et al. The Rare Case of a
    Probably True IgE-Mediated Allergy to Local Anaesthetics. Hindawi Publishing
    Corporation // Case Reports in Medicine. 2013; 2013: 3 p.
28. Ring J., Franz R., Brockow К. Аnaphylactic reactions to local
    anesthetics // Chem Immunol Allergy. 2010; 95: 190–200.
29. Shamriz O., Cohen-Glickman I., Reif S., Shteyer E.
    Methemoglobinemia induced by lidocaine-prilocaine cream // Isr Med Assoc J.
    2014; 16: 250–254.
30. Antibiotics Common Cause of Perioperative Anaphylaxis // Medscape. Nov 22,
    2013.
31. Subedi A., Bhattarai B. Intraoperative alcohol withdrawal
    syndrome: a coincidence or precipitation? // Case
    Rep Anesthesiol. 2013; 2013: 761527.
32. McFarland K., Fung E. Enalapril-induced angioedema: a dental
    concern // Gen Dent. 2011; 59: 148–150.
33. Guyer A., Saff R., Conroy M. et al. Comprehensive allergy
    evaluation is useful in the subsequent care of patients with drug
    hypersensitivity reactions during anesthesia // J Allergy Clin Immunol Pract.
    2015; 3: 94–100.
34. Arakeri G., Brennan P. Inadvertent injection of formalin mistaken
    for local anesthetic agent: report of a case // Oral Surg Oral Med Oral Pathol
    Oral Radiol. 2012; 113 (5): 581–582.
35. Bahna S., Oldham J. Munchausen Stridor — A Strong False Alarm of
    Anaphylaxis // Allergy Asthma Immunol Res. 2014; 6: 577–579.
36. Mills A., Mgmt C., Sice P., Ford S. Anaesthesia-Related
    Anaphylaxis: Investigation and Follow-up // Cont Edu Anaesth Crit Care and
    Pain. 2014; 14: 57–62.
37. Davila-Fernández G., Sánchez-Morillas L., Rojas P., Laguna J.
    Urticaria Due to an Intradermal Test With Articaine Hydrochloride // J
    Investig Allergol Clin Immunol., 2012; 22: 372–392.
38. Sharma V., Harper N., Garcez P., Arkwright D. Reducing system
    errors in the preoperative assessment process // BJA. 2015; 19: 1060.

Статья опубликована в журнале

Лечащий Врач