Алгоритм отмены ингаляционных кортикостероидов у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Региональное совещание экспертов | Лещенко И.В., Антонов В.Н., Близнякова Е.В., Блинова Е.В., Демко И.В., Игнатова Г.Л., Криночкина И.Р., Косолапова В.И., Куделя Л.М., Ливерко Е.В., Масалкина О.В., Медведский Е.А., Трифанова Н.М., Трофименко И.Н., Хасанова Р.Б., Черняк Б.А., Эсаулова Н.А.

АКТУАЛЬНОСТЬ АЛГОРИТМА ОТМЕНЫ ИНГАЛЯЦИОННЫХ КОРТИКОСТЕРОИДОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

Алгоритм лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) подразумевает назначение всем пациентам длитель-нодействующих бронходилататоров (ДДБД) в качестве базисной терапии [1, 2]. В свою очередь, терапия, содержащая ингаля-ционные глюкокортикостероиды (ИГКС), показана определенной группе пациентов с ХОБЛ [1, 2]. Согласно современным ме-ждународным и отечественным рекомендациям по ХОБЛ вопрос о включении ИГКС в терапию ХОБЛ рассматривается при повторных обострениях в течение года, в т. ч. требующих хотя бы одной госпитализации и назначения системных стероидов и/или антибиотиков [1, 2]. В этом случае предпочтение в реальной клинической практике отдается тройной комбинации: ИГКС/длительнодействующие β_2-агонисты (ДДБА) + длительнодействующие антихолинергетики (ДДАХ). Анализ структуры лекарственных средств, применяемых для базисной терапии ХОБЛ, проведенный в Екатеринбурге, показал, что при среднетя-желом течении заболевания ИГКС назначались в 19,6% случаев, а при тяжелом и крайне тяжелом течении ХОБЛ С в 57,9% случаев, причем у больных с постбронходилататорным значением объема форсированного выдоха (ОФВ₁)
Необходимость ограничения ИГКС при ХОБЛ связана прежде всего с тем, что при их длительном применении развива-ются нежелательные явления (НЯ), в т. ч. серьезные: местные (охриплость голоса, дисфония, орофарингеальный кандидоз) и системные (пневмония, инфекционные обострения ХОБЛ, туберкулез легких, микобактериоз легких нетуберкулезной при-роды, рецидивирующие язвенные кровотечения, гипергликемия и потеря контроля сахарного диабета).

ВЛИЯНИЕ ДДБД НА АКТИВНОСТЬ  НЕЙТРОФИЛОВ ПРИ ХОБЛ

Из определения ХОБЛ следует, что характерной особенностью заболевания является прогрессирующее ограничение воз-душного потока вследствие хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани, отражением которого служит повышение количества нейтрофилов, макрофагов и Т-лимфоцитов, в частности CD8⁺-клеток [1]. В этом контексте представляет интерес исследование M.КРrofita et al., в котором показано влияние ДДБД на активность нейтрофилов у больных ХОБЛ [4]. В этом исследовании представлены доказательства снижения активности нейтрофилов, а именно подавление адге-зии, в результате синергического действия фиксированной комбинации тиотропия бромида/олодатерола  (ТИО/ОЛО) (рис. 1) [4].

Создание алгоритма отмены ИГКС у пациентов, получающих медикаментозную терапию, включающую данную груп-пу препаратов, небезосновательно. В этой связи рассмотрим результаты некоторых исследований, посвященных сравни-тельной оценке фиксированной комбинации ИГКС/ДДБА и ИГКС в составе тройных комбинаций по сравнению с ДДБД у больных ХОБЛ.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА  ФИКСИРОВАННЫХ КОМБИНАЦИЙ  ИГКС/ДДБА И ДДБА/ДДАХ

Эффективность ИГКС/ДДБА и ДДБА/ДДАХ по влиянию на развитие обострений ХОБЛ изучена в исследовании FLAME [5]. Показано, что ДДАХ/ДДБА превосходили ИГКС/ДДБА по снижению среднегодовой частоты всех обост-рений (на 11%) вне зависимости от уровня эозинофилов крови (при использовании 2% границы по уровню эозинофи-лов), а также значимо увеличивали время до первого обострения (снижение риска на 16%) [5]. Следует подчеркнуть, что подавляющее большинство больных в исследовании FLAME составляли пациенты группы D (74,8% по классифи-кации GOLD 2011) с числом обострений не более одного в год (80,6% больных) [5]. Последующий анализ показал, что эффект ИГКС/ДДБА по влиянию на число обострений не отличался от эффекта ДДБА/ДДАХ у пациентов с высокой эозинофилией (і3% или і150 кл./мкл), что заслуживает внимания при решении вопроса о назначении ИГКС [6].
Немаловажно ответить на вопрос, каково влияние легких двойных бронходилататоров и ИГКС/ДДБА на функцио-нальные показатели. В этом отношении приводим положительные результаты исследования ENERGITO, которые показа-ли, что фиксированная комбинация ТИО/ОЛО превзошла по эффективности комбинацию флутиказон/сальметерол (ФЛ/САЛ), независимо от суточной дозы ФЛ (500 мкг/сут или 1000 мкг/сут), вызвав достоверный прирост ОФВ1 как в первые 12 ч, так и в течение 24 ч, а разница в увеличении изучаемого показателя между ТИО/ОЛО и ФЛ/САЛ превышала минимальную клинически значимую величину [7].
Итак, можно констатировать, что сегодня при выборе терапии пациента с ХОБЛ без бронхиальной астмы (БА) пред-почтение отдается комбинации ДДБА/ДДАХ.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИГКС/ДДБА+ДДАХ  И ДДБА/ДДАХ

В клинических многоцентровых исследованиях IMPACT, TRIBUTE, KRONOS установлено, что частота обострений при применении фиксированных тройных комбинаций ИГКС/ДДБА/ДДАХ у больных ХОБЛ наступала реже, чем при применении ДДБА/ДДАХ (табл. 1) [8Р10]. Стоит отдельно отметить, что в исследованиях TRIBUTE и IMPACT в качестве критериев включения допускалось наличие БА в анамнезе. Использование ИГКС в терапии БА на сегодняшний день не оспаривается, пациенты с ХОБЛ должны получать препараты данного класса. Возможно, именно этим можно объяснить разницу в результатах исследований IMPACT, TRIBUTE и FLAME.

Детальный анализ исследования TRIBUTE показал отсутствие достоверных различий в частоте обострений ХОБЛ, под-считанных отдельно в группах пациентов со среднетяжелыми и тяжелыми обострениями, получающих лечение фиксирован-ными комбинациями ИГКС/ДДБА/ДДАХ и ДДБА/ДДАХ (рис. 2) [11]. Однако при оценке суммарной частоты обострений на фоне лечения данными препаратами выявлено достоверное снижение частоты обострений у пациентов, получающих комби-нацию ИГКС/ДДБА/ДДАХ в сравнении с ББДА/ДДАХ на 15% (p=0,043).

Имеются доказательства не только равнозначной эффективности двойных бронходилататоров по сравнению с фиксиро-ванной комбинацией ИГКС/ДДБА/ДДАХ в отношении предотвращения обострений у больных ХОБЛ, но и, при определен-ном фенотипе, большей эффективности ДДБД.
В этой связи рассмотрим результаты исследования DACCORD (Die ambulante Versorgung mit langwirksamen Bronchodilatatoren: COPD-Register in Deutschland). В этом исследовании, продолжавшемся 2 года в реальной клинической практике в Германии, больные, получающие различную терапию по поводу ХОБЛ, были разделены на 2 группы, каждой из которой рекомендовано лечение ДДБА/ДДАХ и ИГКС/ДДБА+ДДАХ  [12]. Терапия, которую получали пациенты до назначения ДДАХ/ДДБА или ИГКС/ДДБА+ ДДАХ, показана на рисунке 3.

К концу исследования было установлено, что ежегодные умеренные и тяжелые обострения ХОБЛ регистрировались чаще в группе пациентов, которые изначально находились на тройной терапии ИГКС/ДДБА+ДДАХ и продолжали ее по-лучать без изменений (рис. 4) [12].

В результате ряда исследований сделаны выводы об отсутствии преимуществ у комбинации ИГКС/ДДБА или тройных комбинаций с включением ИГКС по сравнению с ДДБД у больных ХОБЛ, за исключением случаев сочетания ХОБЛ и БА, и больных с ХОБЛ и эозинофилией крови >300 кл./мкл, а также с фенотипом частых обострений.
Говоря о выборе стартовой терапии при ХОБЛ, мы подчеркиваем, что согласно программе GOLD 2019 в качестве стартовой терапии больным с ХОБЛ тройная терапия ИГКС/ДДБА + ДДАХ не назначается [2]. Применение ИГКС/ДДБА в качестве стар-товой терапии, в соответствии с GOLD 2019, у больных ХОБЛ группы D допускается при эозинофильном типе воспаления (чис-ло эозинофилов і300 кл./мкл при стабильном течении), если больные перенесли і2 умеренных или і1 неинфекционного обостре-ния и потребовали госпитализации [2].
Согласно современным международным и национальным рекомендациям по лечению пациентов с ХОБЛ основными препаратами для стартовой терапии являются ДДАХ, ДДБА или их комбинация [1, 2].
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям тройные комбинации ИГКС/ДДБА + ДДАХ в качестве стартовой терапии не назначаются и показаны больным ХОБЛ в следующих случаях [1]:
Повторные неинфекционные обострения, а именно і2 среднетяжелых обострений или 1 тяжелое обострение в течение года, потребовавшие госпитализации, на фоне лечения ДДБА/ДДАХ и при наличии указаний на БА и/или количе-стве эозинофилов крови вне обострения >300 кл./мкл.
Недостаточная эффективность при лечении комбинацией ИГКС/ДДБА и при наличии указаний на БА и/или количест-ве эозинофилов крови вне обострения >300 кл./мкл.
Вопрос о необоснованном применении ИГКС в качестве базисной терапии больных ХОБЛ неоднократно обсуждался в рамках научных дискуссий с участием экспертов Российского респираторного общества (РРО) и на страницах печати.

ОТМЕНА ИГКС У БОЛЬНЫХ ХОБЛ:  ПОРТРЕТ БОЛЬНОГО

Обсуждая более детально вопрос о возможной отмене ИГКС при лечении больных ХОБЛ, приводим результаты мно-гоцентрового проспективного 6-месячного исследования OPTIMO (Real-Life study On the aPpropriaTeness of treatment In MOderate COPD patients), в котором показано, что отмена ИГКС, независимо от химической формулы препарата, возмож-на и не приводит к увеличению риска обострений у больных ХОБЛ с ОФВ1 >50% от должной величины и низким риском обострений [13]. Следовательно, одним из аргументов в пользу отмены ИГКС у пациентов с ХОБЛ являются среднетяже-лое течение болезни без значимых обострений в анамнезе в течение года и применение ДДБА/ДДАХ.
Аналогичные результаты наблюдались после замены 
тройных комбинаций ИКС/ДДБА + ДДАХ на ДДАХ/ДДБА в известном исследовании WISDOM (Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Managemen), в котором под наблюдением в течение 12 мес. находились пациенты в возрасте і40 лет, с тяжелой ХОБЛ (ОФВ1 І50% от должной величины) и обострениями в анамнезе [14]. Установлено, что отмена ИГКС у больных с тяжелым течением ХОБЛ также не приводит к увеличению частоты обострений при условии продолжения лечения комбинацией ДДБА/ДДАХ.КЯвляются ли данные рекомендации универсальными для всех больных ХОБЛ? В опубликованном post-hoc анализе WISDOM было доказано, что риски обострений, связанные с отменой ИГКС, увеличиваются у больных при количестве эозинофилов і4% или і300 кл./мкл (ОШ 1,63; 95%ДИ: 1,19Р2,24; р=0,0025) [15].
Каков же портрет пациента с ХОБЛ, из терапии которого необходимо исключить ИГКС? Какие лабораторные показа-тели и особенности течения заболевания следует учитывать, отвечая на поставленный вопрос?
Рандомизированное многоцентровое 26-недельное исследование SUNSET (21 страна, 1053 больных ХОБЛ) показало, что у больных ХОБЛ с ОФВ1 40Р80% и низким риском обострений (0Р1 обострение в течение предыдущего года) замена длительного приема тройной комбинации (ИГКС/ДДБА + ДДАХ) на ДДБА/ДДАХ не привело к увеличению числа обост-рений независимо от их тяжести (ОР 1,07; p=0,37), в т. ч. при умеренных и тяжелых обострениях ХОБЛ (ОР 1,08; p=0,58) [16]. Установлено, что обострения в группе больных со стабильно высоким содержанием эозинофилов крови (і300 кл./мкл), получающих тройную комбинацию, наступали позднее по сравнению с пациентами, продолжающими лечение ДДБА/ДДАХ [17]. В этой связи отметим, что эозинофилы крови С признанный предиктор эффективности ИГКС в предот-вращении обострений ХОБЛ в дополнение к терапии ДДБД.КПорог эозинофилов крови і300 кл./мкл определяет более вы-сокую вероятность пользы ИГКС-терапии с точки зрения наличия эозинофильного воспаления [18]. Оценка пациента с ХОБЛ должна быть комплексной и всегда включать клиническую оценку риска обострений на фоне назначения комбини-рованных ДДБД. До настоящего времени нет достаточных данных, чтобы руководствоваться только содержанием эозино-филов крови для принятия решения о назначении ИГКС.КВажно повторное определение количества эозинофилов крови, т. к. при более высоком числе эозинофилов наблюдается большая изменчивость их количества в анализе крови, а низкие пороговые значения более стабильны [2].
Итак, возможно ли уменьшение объема тройной терапии у пациентов с ХОБЛ за счет отмены ИГКС? Ответ положи-тельный. Принимая решение об отмене ИГКС, необходимо убедиться в отсутствии сочетания ХОБЛ и БА.КОпределяя портрет больного ХОБЛ, у которого возможна отмена ИГКС, подчеркнем, что ИГКС могут быть исключены из постоян-ной терапии независимо от уровня ОФВ1, т. е. независимо от тяжести заболевания, при низком риске обострений (0Р1 в предыдущие 12 мес.) и содержании эозинофилов крови І300 кл/мкл. Отмена ИГКС осуществляется одномоментно с пере-ключением на комбинацию ДДБА/ДДАХ.
Международной экспертной группой, в которую входили эксперты РРО, разработан алгоритм отмены ИГКС при лечении больных ХОБЛ. Прежде всего следует определить, есть ли у пациента БА, и при наличии астмы ИГКС не отменять. После этого определяют наличие обострений в течение предшествующих 3 мес. и уровень эозинофилов крови. Если у пациента не было обострений в предыдущие 3 мес. и уровень эозинофилов І300 кл./мкл, то ИГКС могут быть отменены одномоментно, и пациент переводится на терапию комбинацией ДДАХП/ДДБА.КАлгоритм принятия клинического решения об ИГКС-содержащей тера-пии представлен на рисунке 5 [2].

ВЫВОДЫ

Основным классом препаратов в качестве базисной терапии ХОБЛ являются ДДБД или их комбинации.
В настоящее время ИГКС-содержащая терапия применяется достаточно широко для лечения больных ХОБЛ. При дли-тельном применении ИГКС возможно развитие системных и местных НЯ, особенно пневмонии и инфекционных обо-стрений заболевания.
В качестве стартовой терапии больным ХОБЛ тройная терапия, содержащая ИГКС, не назначается. Показаниями к на-значению ИГКС/ДДБА + ДДАХ являются продолжающиеся обострения (і2 среднетяжелых неинфекционных обо-стрений в течение года или 1 тяжелое обострение, потребовавшие госпитализации) на фоне применения ДДБА/ДДАХ или ИГКС/ДДБА при наличии БА и/или количестве эозинофилов крови вне обострения >300 кл./мкл.
При отсутствии показаний к ИГКС-содержащей терапии данный класс препаратов возможно отменить одномоментно, но не ранее, чем через 3 мес. после последнего обострения заболевания. Базисная терапия продолжается в соответ-ствии с учетом фенотипа пациента с ХОБЛ [1, 2].
В случаях повторяющихся в течение 3 мес. обострений, анамнестических сведений о пневмонии и/или риске пневмонии и бактериальных обострений у больных с эозинофилией крови >300 кл./мкл необходимо рассмотреть вопрос либо о снижении суточной дозы ИГКС, либо заменить молекулу ИГКС на молекулу с меньшим риском развития НЯ (напри-мер, на беклометазона дипропионат или будесонид) [19].